6.4. Učinki endokanabinoidov in sorodnih spojin na nevrodegenerativne bolezni 4. del

Nevrovnetje spremljajo ali povzročajo ne le vnetne motnje ali poškodbe tkiva, ampak tudi nevrodegenerativne bolezni. Nevrodegeneracija se nanaša tudi na kronično in progresivno izgubo nevronskih funkcij možganov in hrbtenjače.

Vnetje je samozaščitni mehanizem telesa, ki nam pomaga pri boju proti patogenom, ko je naše telo poškodovano ali okuženo, hkrati pa spodbuja obnavljanje tkiva. Vendar ima prekomerno ali dolgotrajno vnetje negativne učinke na fizično zdravje, vključno z izgubo spomina.

Zgodnje študije so pokazale povezavo med vnetjem in Alzheimerjevo boleznijo, medtem ko so nekatere novejše študije pokazale, da ima vnetje lahko večji vpliv na spomin. To je zato, ker vnetje vpliva na signalizacijo med nevroni in preživetje nevronov, kar vodi v izgubo spomina.

Vse vrste vnetij pa ne poškodujejo spomina. Nekatere študije so pokazale, da lahko vnetje proti črevesni bakterijski flori vodi do izgube spomina, medtem ko vnetje zaradi infekcijskih ali avtoimunskih bolezni ne vpliva nujno na spomin. Poleg tega vnetje poškoduje spomin le, če je dolgotrajno ali kronično, zato se je treba izogibati dolgotrajnemu stresu in nezdravemu življenjskemu slogu.

Na srečo lahko s spremembo življenjskega sloga zmanjšamo tveganje za kronična vnetja. Na primer, ohranjanje zdrave prehrane, dovolj spanja, vadba in zmanjšanje stresa lahko pomagajo nadzorovati vnetje in ohraniti dober spomin. Poleg tega lahko zdravniki priporočijo nekatera zdravila za nadzor vnetja, kot so nesteroidna protivnetna zdravila in steroidni hormoni.

Skratka, čeprav lahko vnetje poškoduje spomin, lahko ohranimo dober spomin z nadzorom vnetja z zdravim načinom življenja in potrebnim medicinskim posegom. Z izzivi se moramo soočiti pozitivno in ohraniti pozitiven odnos, da ohranimo svoje telo in možgane zdrave. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche tradicionalno kitajsko zdravilo s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche izhaja iz njegovih različnih aktivnih sestavin, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko na več načinov spodbujajo zdravje možganov.

Kliknite Spoznaj kratkoročni spomin, kako izboljšati

Zlasti za AD so značilni amiloidni plaki in nevrofibrilarni pentlji, ki povzročajo upad spomina in kognitivnih sposobnosti. Poleg nevrovnetja so s povečanim tveganjem za razvoj AD povezane tudi sistemske okužbe in vnetja, za katera je značilna znatna količina vnetnih mediatorjev v obtoku [195].

Kronično vnetje je tudi značilnost PD, za katero je značilna izguba dopaminergičnih nevronov in prisotnost agregatov, ki vsebujejo sinuklin, v substantia nigra parscompacta [196].

Huntingtonova bolezen (HD) je uničujoča nevrodegenerativna genetska motnja, povezana s progresivno izgubo določene vrste nevronov, ki jih najdemo v striatumu in korteksu [197].

Na žalost je razmerje med označevalci nevrovnetja in patologijo bolezni še vedno slabo razumljeno [198]. Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) se kaže z degeneracijo motoričnih nevronov [199] in je značilna po pojavu nevroinflamatorne reakcije, ki jo sestavljajo aktivirane glialne celice, predvsem astrociti mikroglije, in celice T [200].

Med nevrodegenerativnimi boleznimi je multipla skleroza (MS) izjema, ker se nevronska smrt pri MS šteje za sekundarno glede na iniciacijsko aktivnost avtoreaktivnih celic T, ki ciljajo na mielin [201].

Medtem ko nevrovnetje pri MS vključuje infiltracijo perifernih imunskih celic, razgradnjo BBB in aktivacijo glialnih celic, ki prebivajo v CNS, je nevrovnetje pri drugih nevrodegenerativnih boleznih bolj omejeno na aktivacijo glialnih celic in vnetne reakcije v parenhimu [201].

Več živalskih modelov in študij na ljudeh je pokazalo, da ECS pomembno vpliva na razvoj nevrovnetja ter napredovanje možganske poškodbe in nevrodegenerativnih bolezni [1–3].

Z uporabo modela cerebralne žariščne ishemije je bilo dokazano, da sta eksogeno aplicirana AEA in 2-AG v kombinaciji zmanjšala velikost infarkta pri podganah, vendar brez olajševalnih učinkov razen AEA ali 2-AG samega [202].

Druge študije so poročale o nevroprotektivnih učinkih eksogene AEA [203] in 2-AG [56] podtravmatske možganske poškodbe (TBI). Več študij je dokumentiralo pozitivne učinke PEA v eksperimentalnih in kliničnih študijah TBI, poškodb hrbtenjače, bolečine, cerebralne ishemije, PD in AD [179–181,183–185,204–208]. Poleg tega je stimulacija CB1 in CB2 koristna pri nevrodegenerativnih motnjah, kot sta AD in PD (pregledano v [209,210]).

Nasprotno pa je inverzni agonist CB1 SR141716A (rimonabant) pokazal obetavne rezultate v predkliničnih študijah PD [211,212]; vendar klinične študije s SR141716A niso izboljšale motoričnih motenj pri bolnikih s PD [213].

Pomembno je, da SR141716A, ki je bilo tudi odobreno kot učinkovito zdravilo proti debelosti, kaže resne psihiatrične stranske učinke in je bilo zato umaknjeno s farmacevtskega trga po vsem svetu.

Ti protislovni podatki kažejo na interferenco inverznih agonistov/antagonistov CB1 z bazalnim tonusom ECS, ki prevladuje v zdravih pogojih in je v bistvu vključen v homeostatsko regulacijo delovanja možganov. Opazili so, da so receptorji CB2 in FAAH selektivno prekomerno izražena innevrična glija, povezana s plaki v AD [214], zlasti v reaktivnih astrocitih in aktiviranih mikroglialnih celicah [215].

V zvezi s tem je bila uporaba inhibitorjev hidrolaze omenjena kot obetavna terapevtska možnost za nevrovnetne in nevrodegenerativne bolezni.

Zdravljenje z zaviralci MAGL in FAAH, ki lahko posredno povečajo raven eCB, povzroči anksiolitične, antidepresivne in protivnetne učinke ter zmanjša odlaganje amiloida in zaviranje smrti dopaminergičnih nevronov, ki so povezani s patogenezo AD oziroma PD. (pregledano v [216,217]).

Pregled študij in vivo, ki pregledujejo učinke zaviralcev MAGL in FAAH na nevrovnetje in nevrodegenerativne bolezni, je podan v tabeli 3. Več zaviralcev FAAH in MAGL je vstopilo v klinične študije faze I in II za nevrološke motnje, kot so bolečina, anksioznost, Tourettov sindrom in odtegnitev od konoplje .

Poleg tega se trenutno razvijajo dvojni zaviralci FAAH/holinesteraze, ki bi lahko bili koristni za nevrodegenerativne bolezni [218]. Poleg tega vse več študij opisuje koristne učinke zaviralcev NA, ki preprečujejo razgradnjo NAE, v predkliničnih študijah bolečine in (nevro) vnetja [219–221] (tabela 3).

Vendar pa je v študiji I. faze zaviralec FAAH BIA 10-2474 povzročil hude neželene učinke, kot je smrtonosni toksični cerebralni sindrom [222], kar je povzročilo prekinitev več kliničnih študij, v katerih so uporabljali zaviralce FAAH. Zato obstaja nujna potreba po nadaljnjih raziskavah za razvoj zelo specifičnih, kratkodelujočih, posrednih kanabinoidnih terapij z boljšimi varnostnimi profili.

7. Vloga celovitosti krvno-možganske pregrade pri omejevanju sistemskega vnetja

Disfunkcija CŽS, povezana s sistemsko okužbo, je pogosta in vključuje simptome, kot sta slabo vedenje in delirij. V kontekstu sepse je disfunkcija CNS znana kot septična encefalopatija. Ključni korak v patogenezi je sistemska proizvodnja protivnetnih citokinov, kot sta TNF- in IL-1, ki nato delujejo na možgane. Transportni sistemi citokinov BBB bodo verjetno igrali vlogo pri omogočanju prehoda teh signali [241].

Poleg tega so AD, MS in disfunkcija CNS pri sistemski okužbi primeri stanj, ki so predvsem nevrodegenerativna, nevrovnetna ali sistemska.

V mnogih primerih ni jasno, ali so spremembe BBB vzrok ali posledica nevropatologije, spremembe BBB in nevropatologija pa lahko vodijo druga drugo na samoohranjujoč način, kar prispeva k napredovanju bolezni.

7.1. Struktura krvno-možganske pregrade

Histološko je BBB specializirana večplastna enota, sestavljena iz debelega neprekinjenega glikokaliksa, nefenestiranih endotelijskih celic z zmanjšano vezikularno aktivnostjo in povezanih s tesnimi stiki, dveh bazalnih membran (vaskularna bazalna membrana in glia limitans) in astrocitnih končnih nog. Vsi elementi te 'nevrovaskularne enote' prispevajo k funkcionalnemu BBB.

Na molekularni ravni obstajajo ektoencimi, receptorji in prenašalci, ki uravnavajo ali obračajo promet čez BBB. Te komponente skupaj omogočajo stabilno okolje osrednjega živčevja za zmanjšanje prometa vnetnih celic in molekul, lokalno vnetje in preprečevanje morebitne poškodbe nevronov.

7.2. BBB pri sistemskem vnetju

Sistemsko vnetje, kot ga povzroča LPS, lahko vodi do motečih in nemotečih sprememb BBB. Motečo spremembo BBB spremlja poškodba endotelijskih celic ali modifikacija tesnih stikov, medtem ko se nemoteča sprememba pojavi na molekularni ravni.

Identificirani mehanizmi moteče spremembe BBB, ki jo povzroči LPS, vključujejo modifikacijo tesnih stikov, endotelno poškodbo in apoptozo, razgradnjo glikokaliksa, razpad glia limitans in spremembo astrocitov (pregledano v [242]).

Poleg tega več poročil dokazuje, da sistemsko vnetje uravnava več receptorjev in transporterjev endotelijskih celic, inducira proizvodnjo citokinov v endotelijskih celicah, modulira funkcijo astrocitov in poveča nevroinvazijo patogenov brez vidnih sprememb v arhitekturi BBB [242].

7.3. Vloga ECS pri vzdrževanju krvno-možganske pregrade

2-AG je najpogostejši endokanabinoid v osrednjem živčevju in je povišan po možganski poškodbi in med nevrovnetjem. Vendar pa je zaradi hitre hidrolize kompenzatorni in nevroprotektivni učinek 2-AG kratkotrajen. Prej je bilo dokazano, da 2-AG zmanjša prepustnost BBB in zavira akutno izražanje glavnih vnetnih citokinov TNF-, IL-1 in IL-6 [243].

Poleg tega je več poročil pokazalo, da zaviranje razgradnje 2-AG in AEA podpira celovitost BBB pri eksperimentalni travmatski možganski poškodbi [244,245] in ishemičnih inzultih [175].

V skladu s tem agonisti CB2 preprečujejo poškodbe BBB v več eksperimentalnih modelih možganske poškodbe in nevrodegenerativne bolezni [188,246–257]. Prej so Hind in njegovi sodelavci predlagali, da lahko AEA, OEA in PEA igrajo pomembno modulacijsko vlogo v normalni fiziologiji BBB in nudijo zaščito BBB med ishemično možgansko kapjo [258].

Poleg tega je bilo dokazano, da je PPAR- vključen v zaščitne učinke OEA in analogov OEA proti ishemični možganski poškodbi, zlasti v smislu motenj BBB [259,260].

Študija Mestra in sodelavcev je nakazala, da je od receptorja CB1 odvisna inhibicija molekule vaskularne celične adhezije (VCAM) 1 nov mehanizem za transmigracijo levkocitov, ki jo povzroči AEA, skozi BBB [261].

Poleg tega je blokada receptorja CB1 zmanjšala adhezijo levkocitov na črevesno mikrovaskulaturo v mišjem modelu sistemske sepse [213], kar lahko vpliva tudi na transmigracijo imunskih celic pri BBB. Glavna endogeno proizvedena NAE in ena najstabilnejših med temi spojinami, SEA preprečuje infiltracijo levkocitov, zlasti nevtrofilcev, v možgane v mišjem modelu sistemskega vnetja, ki ga povzroči LPS [47].

7.4. Rekrutacija levkocitov

Levkociti, ki vstopajo v možgane iz perifernega krvnega obtoka, morajo skozi BBB, horoidni pleksus, ki tvori krvno-cerebrospinalno tekočinsko pregrado, in skozi postkapilarne venule na površini piale v subarahnoidalne in Virchow-Robinove perivaskularne prostore [262,263].
Te poti običajno delujejo skupaj in tako paracelularni (junkcijski) kot transcelularni (nejunkcijski) mehanizmi so lahko vključeni v trgovino z levkociti po nevrovaskularni enoti [264].

Čeprav je celični pritok v CNS fiziološko nemoteč, lahko povzroči motečo spremembo BBB. Za limfocite [265], nevtrofilce [266] in monocite [267] so dokazali rekrutacijo levkocitov preko BBB kot odgovor na sistemsko vnetje. Mehansko gledano lahko sistemsko vnetje spodbuja transmigracijo levkocitov na različnih točkah med dvostopenjskim prehodom skozi endotelij in glialni limitans. Na cirkulatornih imunskih celicah so receptorji CB1 in CB2 izraženi na nizkih ravneh pri zdravih človeških darovalcih.

Najvišje ravni izražanja CB2 so opazili v celicah NK, B-celicah in monocitih, medtem ko so nizke ravni lahko našli v celicah T in nevtrofilcih, izoliranih iz periferne krvi zdravih darovalcev [268]. Stimulacija s provnetnimi citokini, kot sta IL-6 in TNF-, je povečala transkripcijo obeh receptorjev CB, medtem ko je bil učinek bolj izrazit pri CB2 [269].

V skladu s tem je provnetna citokinska stimulacija makrofagov, pridobljenih iz mišjega kostnega mozga, povečala izražanje CB2 [270], zaradi česar so vnetni makrofagi bolj dovzetni za signalizacijo CB. Podroben pregled poročanih učinkov aktivacije receptorjev CB1 in CB2 v levkocitih je podan v tabeli 4.

8. Sklepi

Nevrovnetje povzroči in/ali spremlja infiltracija imunskih celic skozi BBB in izločanje vrste vnetnih citokinov in drugih molekul z nevrotoksičnim potencialom.

Te spremembe skupaj z nevrotoksičnostjo, ki jo posreduje glutamatni receptor, in nevrodegenerativnimi procesi so osnova patogeneze več nevropatologij, med njimi so Alzheimerjeva bolezen, amiotrofična lateralna skleroza, možganska kap, multipla skleroza in Parkinsonova bolezen. Bakterijske in virusne okužbe, travmatske poškodbe in avtoimunske bolezni ogrožajo celovitost BBB in spodbujajo prehod sistemskega vnetja v nevrovnetje.

Vzdrževanje ali ponovna vzpostavitev selektivne prepustnosti krvno-možganske pregrade je ena od terapevtskih strategij pri sistemskem vnetju za preprečevanje širjenja sistemskega vnetja v osrednje živčevje.

Medsebojno delovanje pravega eCB in ligandov, ki zdaj pripadajo razširjenemu ECS, omogoča upoštevanje vseh relevantnih molekularnih tarč za terapijo nevropatologij, povezanih z nevrovnetjem. Interferenca kongenerjev eCB z encimsko razgradnjo ali endokanabinoidno signalizacijo kaže na njihovo vlogo pri uravnavanju aktivnosti primarnih eCB.

„Učinek spremstva“ proizvedenih nekanabinoidnih 2-acilglicerolov, NAE in N-acilnih nevrotransmiterjev lahko služi kot dodaten fini regulator kanabinoidne aktivnosti. Rezidenčna mikroglija in astrociti so tesno povezani s funkcijami aktivnih sinaptičnih stikov in so močno vpleten v napredovanje vnetja, spremembe za preživetje in razrešitev nevrovnetja.

Te celice spodbujajo preživetje nevronov, sinaptogenezo, indukcijo hrbtenice in osvetlitev ter ščitijo nevrone pred strupenimi metaboliti. Prispevek signalizacije eCB k funkcionalnemu povezovanju nevronov, astrocitov in mikroglije nakazuje, da so v skladu s pojmovanjem tripartitnih sinaps celice mikroglije enakovredni udeleženci v takšni komunikaciji.

Ker se mikroglialne celice aktivirajo med imunskim odzivom, prispevajo k razrešitvi nevrovnetja; kronična aktivacija mikroglije pa je škodljiva za nevrone in prispeva k razvoju sinaptopatije pri različnih nevrodegenerativnih boleznih. Komponente ECS igrajo aktivno vlogo pri aktivnosti teh celic med vnetjem, oslabijo proizvodnjo pro-vnetnih citokinov in posredujejo nevroprotekcijo pred ekscitotoksičnostjo, ki jo posreduje glutamatni receptor, ishemijo in oksidativnim stresom.

Normalna sinaptična aktivnost kot tudi patološka prekomerna stimulacija postsinaptičnih nevrotransmiterskih receptorjev je močan sprožilec za proizvodnjo eCB in nekanabinoidnih NAE. Endokanabinoidi, ki jih povzroča glutamat [78] in izhajajo iz aktivnih sinaps in poškodovanih mest, lahko pritegnejo rezidenčne mikroglialne celice [76,79].

Tesno strukturno in funkcionalno sodelovanje sinaptičnih stikov, astrocitov in mikroglije omogoča zelo dinamične odzive na sinaptične dogodke. Retrogradno endokanabinoidno signaliziranje je vpleteno v več oblik kratkoročne in dolgoročne sinaptične plastičnosti. Ti lipidni mediatorji dosežejo presinaptična mesta istih ali drugih sinaptičnih stikov in z vezavo na CB1/2 zavirajo fuzijo sinaptičnih veziklov in sproščanje nevrotransmiterjev.

Tako sinaptični stiki dinamično uravnavajo svojo moč in lahko okrepijo/zmanjšajo odziv, odvisno od trenutnih vnosov. Sproščeni eCB imajo omejeno območje delovanja zaradi kratkega razpolovnega časa in razlik v izražanju receptorjev CB na celicah v neposredni bližini. Tako je koncentracijski gradient eCBsis nastal na mestu njihove sinteze.

Zaradi tega je farmakološka inhibicija razgradnje eCB predvsem učinkovita na poškodovanih mestih, kjer se aktivno proizvajajo. Novi, visoko selektivni zaviralci FAAH in MAGL z dobrim varnostnim profilom lahko postanejo perspektivna sredstva z antinociceptivnim, anksiolitičnim in protivnetnim delovanjem ter ciljnim delovanjem.

Celotno medsebojno delovanje in metabolizem endogenih ligandov CB1/2, TRPV1, GPR55 in GPR18 sta zdaj integrirana v "endokanabinoidom", ki je aktivno vključen v intrinzični odziv na vnetje in nevrovnetje.

Polimodalnost tega sistema zagotavlja široko polje za razvoj visoko učinkovitih nevroprotektivnih sredstev za zdravljenje sinaptopatije, povezane z vnetjem.

Avtorski prispevki: Konceptualizacija, EMS in LAK; pisanje-priprava izvirnega osnutka, EMS, LAK in SR; pisanje-recenziranje in urejanje, EMS, LAK in SR; nadzor, EMS in LAK Vsi avtorji so prebrali in se strinjajo z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: To delo je bilo podprto z donacijo Avstrijskega znanstvenega sklada (FWF) W1241, donacijo NIH R35 GM122567 in donacijo OeAD UA 09/2017.

Zahvala: financiranje odprtega dostopa s strani Avstrijskega znanstvenega sklada (FWF). Slike so bile ustvarjene z Biorender.com (dostop 7. aprila 2021).

Navzkrižje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joši, V.; Subbanna, S. Endokanabinoidni sistem pri nevrodegenerativnih motnjah. J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Šurman, LD; Lichtman, AH Endokanabinoidi: obetaven učinek pri travmatičnih možganskih poškodbah. Spredaj. Pharmacol. 2017, 8, 69.[CrossRef] [PubMed]

3. Ranieri, R.; Laezza, C.; Bifulco, M.; Marasko, D.; Malfitano, AM Endokanabinoidni sistem pri nevroloških motnjah. RecentPatents CNS Drug Discov. 2016, 10, 90–112. [CrossRef] [PubMed]

4. Tsuboi, K.; Uyama, T.; Okamoto, Y.; Ueda, N. Endokanabinoidi in sorodni N-acil etanolamini: biološke aktivnosti in metabolizem. vnetje. Regen. 2018, 38, 28. [CrossRef] [PubMed]

5. Bisogno, T.; Berrendero, F.; Ambrosino, G.; Cebeira, M.; Ramos, J.; Fernandez-Ruiz, J.; Di Marzo, V. Regionalna porazdelitev endokanabinoidov v možganih: posledice za njihovo biosintezo in biološko funkcijo. Biochem. Biophys. Res. Komun. 1999, 256,377–380. [CrossRef]

6. Felder, CC; Nielsen, A.; Briley, EM; Palkovits, M.; Priller, J.; Axelrod, J.; Nguyen, DN; Richardson, JM; Riggin, RM; Koppel, GA; et al. Izolacija in merjenje endogenega agonista kanabinoidnih receptorjev, anandamida, v možganih in perifernih tkivih ljudi in podgan. FEBS Lett. 1996, 393, 231–235. [CrossRef]

7. Schmid, HH; Schmid, PC; Berdyshev, EV Cellično signaliziranje z endokanabinoidi in njihovimi sorodniki: vprašanja selektivnosti in drugi izzivi. Chem. Phys. Lipidi 2002, 121, 111–134. [CrossRef]

9. Natarajan, V.; Reddy, P.; Schmid, P.; Schmid, H. O biosintezi in metabolizmu fosfolipidov N-aciletanolamina pri infarktnem srcu psa. Biochim. Biophys. Acta BBA Lipidi Lipid Metab. 1981, 664, 445–448. [CrossRef]

9. Gulaya, NM; Volkov, GL; Klimashevsky, VM; Govseeva, NN; Melnik, AA Spremembe lipidne sestave celice nevroblastoma C1300 N18 med diferenciacijo. Nevroznanost 1989, 30, 153–164. [CrossRef]

10. Kasatkina, LA; Tarasenko, AS; Krupko, OO; Kučmerovska, TM; Lisakovska, OO; Trikash, IO Pomanjkanje vitamina D povzroči možgansko neravnovesje vzbujanja/inhibicije in proinflamatorni premik. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2020, 119, 105665.[CrossRef]

11. Muratajeva, N.; Štrajker, A.; Mackie, K. Razčlenitev igralcev: 2-sinteza in razgradnja arahidonoilglicerola v CNS. Br. J. Pharmacol. 2014, 171, 1379–1391. [CrossRef]

12. Kozak, K.; Marnett, L. Oksidativni metabolizem endokanabinoidov. Prostaglandini Leukot. Essent. maščoba. Kisline 2002, 66, 211–220 [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com