Populacijska metoda za določanje časovno integrirane aktivnosti pri molekularni radioterapiji
Mar 20, 2022
Deni Hardiansyah1, Ade Riana1, Peter Kletting2,3,Nouran RR Zaid2,Matthias Eiber4,Supriyanto A. Pawiro1, Ambros J. Beer3, in Gerhard Glatting2,3*
Povzetek
Ozadje:Izračun časovno integriranih aktivnosti (TIA) za tumorje in organe je potreben za dozimetrijo v molekularni radioterapiji. Natančnost izračunanih TIA je močno odvisna od izbrane funkcije ft. Izbira ustrezne funkcije je zato zelo pomembna. Vendar pa izbira modela (tj. funkcije) deluje natančneje, če je na voljo več biokinetičnih podatkov, kot jih običajno pridobimo pri posameznem bolniku. V tej retrospektivni analizi smo zato razvili metodo za izbiro populacijskega modela, ki se lahko uporablja za določanje posameznih časovno integriranih aktivnosti (TIA). Metoda je prikazana na primeru [177Lu]Lu-PSMA-I&Tledvicebiokinetika. Temelji na prilagajanju populacije in je še posebej ugoden za primere z majhnim številom razpoložljivih biokinetičnih podatkov na bolnika.
Metode:Uporabljena je bila ledvična biokinetika [177Lu]Lu-PSMA-I&T pri trinajstih bolnikih z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate, pridobljena s planarnim slikanjem. Dvajset eksponentnih funkcij je bilo izpeljanih iz različnih parametrizacij mono in bieksponentnih funkcij. Parametri funkcij so bili prilagojeni (z različnimi kombinacijami skupnih in posameznih parametrov) biokinetičnim podatkom vseh bolnikov. Dobro prileganje je bilo sprejeto kot sprejemljivo na podlagi vizualnega pregleda vgrajenih krivulj in koeficientov variacije CV<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">
Rezultati:Funkcija A1 e−(- 1 plus -Phys)t plus A1(1 − )e−(Phys)t s parametrom v skupni rabi je bila izbrana kot funkcija, ki je najbolj podprta s podatki z utežjo Akaike 97 odstotkov. Parametra A1 in -1 sta bila prilagojena posamično za vsakega bolnika, medtem ko je bil parameter nameščen kot skupni parameter v populaciji, kar je dalo vrednost 0.9632±0.0037. Sklepi: Predstavljena populacijska izbira modela omogoča večje število parametrov preiskovanih funkcij ft, kar vodi do boljšega prileganja. Prav tako zmanjša negotovost dobljenih Akaike uteži in na njihovi podlagi izbrane najboljše funkcije ft. Uporaba skupnega parametra, določenega s populacijo, za bodoče bolnike omogoča prilagoditev ustreznejših funkcij tudi za bolnike, za katere je na voljo le majhno število posameznih podatkov.
Ključne besede:TIA, Absorbirana doza, Izbira modela
Kontakt: ali.ma@wecistanche.com
Ozadje
Za radionuklidno terapijo je zaželeno individualno načrtovanje zdravljenja, da se maksimizira odmerek, ki ga absorbira tumor, hkrati pa se prihranijo ogroženi organi [1–3]. Absorbirane doze so v veliki meri določene s časovno integriranimi aktivnostmi (TIA) [4, 5]. TIA so enake številu razpadov uporabljenega radionuklida v obravnavanem organu. Za izračun TIA se matematična funkcija najprej prilagodi izmerjenim biokinetičnim podatkom, pridobljenim z 2D ali 3D slikanjem v več časovnih točkah [6–9], ta funkcija pa se nato integrira od časa nič do neskončnosti. Izračunane vrednosti TIA na podlagi te metode prilagajanja so odvisne od izbrane funkcije ft [10]. Zato je uporaba "optimalne" funkcije ft [11] ključnega pomena za točno in natančno določanje TIA in posledično absorbiranih odmerkov. Ustrezna merila za optimalno funkcijo ft so ta.
(1) preiskovana funkcija ustreza podatkom, tj. prileganje je zadovoljivo, in
(2) funkcijo najbolj podpirajo opazovani podatki. "Večina" se tukaj nanaša na nabor razumnih funkcij, ki jih določi raziskovalec.
Medtem ko je postavko (1) mogoče preprosto preveriti z uporabo standardnih meril, kot je vizualni pregled vgrajenega grafa, kvantitativno oceno z uporabo koeficienta variacije vgrajenih parametrov (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">
Izbira modela ima dva vhoda: na eni strani nabor modelov in na drugi strani osnovne opazovane podatke. Prvo pa je odvisno od drugega, saj malo podatkov omogoča le uporabo modelov (ali ustreznih funkcij) z malo parametri.
V nuklearni medicini se meritve biokinetike pogosto izvajajo le v nekaj časovnih točkah. Zato je namesto uporabe podatkov samo enega bolnika, tj. individualnega izbora modela (IBMS), morda pomembno vključiti podatke o dodatnih bolnikih z isto boleznijo, zdravljenih z istim radiofarmakom, za določitev optimalne funkcije ft ( 2) zgoraj). Takšna populacijska izbira modela (PBMS) poveča razmerje med številom opazovanih podatkov, uporabljenih kot vnos, in številom ocenjenih parametrov in tako zmanjša negotovost pri izbiri modela. Poleg tega omogoča uporabo razširjenega nabora modelov, saj postanejo možne funkcije z večjim številom parametrov. Poleg tega se lahko informacije o funkcionalni obliki krivulje čas-aktivnost prejšnjih bolnikov uporabijo za prihodnje bolnike.
V tem delu zato predstavljamo splošno metodo za izboljšanje izračuna TIA z uporabo biokinetičnih podatkov populacije namesto samo enega bolnika. Metoda izvede zahtevano izbiro modela na podlagi pristopa PBMS in je predstavljena na primeruledvicebiokinetika pri zdravljenju z radioligandi [177Lu]Lu-PSMA-I&T. V ta namen je definiran nabor matematičnih modelov ali funkcij, izvedena je populacijska ft in funkcija, ki je najbolj podprta s podatki, je izbrana z uporabo metode uteži Akaike. Razvito metodo je mogoče uporabiti za določanje posameznih TIA bodočih bolnikov z uporabo najboljše funkcije, pridobljene iz predhodno izmerjene populacije.
Material in metode
Biokinetični podatki [ 177Lu]Lu‑PSMA‑I&T v ledvicah
V to retrospektivno analizo je bilo vključenih 13 bolnikov z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate [13, 14]. Vsi bolniki so bili podvrženi [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandni terapiji (RLT) in postterapevtski ravninski scintigrafiji celega telesa. Biokinetični podatki (podatki o času in aktivnosti) [ 177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT vledviceso bili izračunani izledvicezanimive regije z uporabo geometrične sredine anteriornega in posteriornega štetja s popravki ozadja. Od trinajstih bolnikov so 3 bolniki imeli 5-podatke o časovnih točkah, 1 bolnik je imel 4-podatke o časovnih točkah in 9 bolnikov je imelo 3-podatke o časovnih točkah. Biokinetični podatki so bili pridobljeni pri (1,1±0,7) h, (20,7±2,3) h, (51,0±10,1) h, (92,3±47,2) h, (163,8± 2.1) h pi
Raziskana množica eksponentnih funkcij
V preiskovanem nizu modelov so bile uporabljene vsote eksponentnih funkcij z naraščajočo kompleksnostjo, saj se take matematične funkcije pogosto uporabljajo za opis bioloških procesov [6–9]:
kjer je fia funkcija ft s parametri I, so Ai večji ali enak 0 predfaktorji, Phys je konstanta fizičnega razpada radionuklida, izračunana iz razpolovne dobe T1/2 177Lu {{5} }Phys=ln (2)/T1/2- ter -1 in -2 opisujeta stopnje biološkega očistka radiofarmaka. Poleg tega so bile uporabljene tudi naslednje funkcije, ki so bile definirane po analogiji s primerom degeneriranih lastnih vrednosti za dušen oscilator (upoštevajte dodatni faktor t):
Tri funkcije (10)–(12) so izpeljane iz enačbe. (9) z zmanjšanjem števila ft parametrov. Poleg funkcij v enačbah. (1)–(12) smo pregledali spodnje funkcije z uporabo vseh biokinetičnih podatkov o populaciji bolnikov in skupnega pristopa parametrov. Predpostavlja se, da so skupni parametri enaki za vse bolnike in so ocenjeni za vse podatke v populaciji bolnikov skupaj. Ostali parametri so bili individualno ocenjeni iz podatkov. Vse naslednje funkcije so izpeljane iz funkcije f3a (Enačba (6)) z različnimi skupnimi parametri (Enačbe (13)–(15)) in različnimi parametrizacijami (Enačbe (16)–(18)):
kjer so parametri delni prispevki ustreznih eksponent z vrednostmi, omejenimi med 0 in 1. Indeks S se nanaša na skupni parameter. Za popolnost so bile analizirane tudi naslednje eksponentne funkcije z enim in štirimi ocenjenimi parametri:
Prilagajanje podatkov Vse funkcije (Enačbe (1)–(20)) so bile prilagojene biokinetičnim podatkomledvicez uporabo pristopov IBMS in PBMS, pri čemer so vsi parametri omejeni na pozitivne vrednosti. Namestitev je bila izvedena s programsko opremo za simulacijsko analizo in modeliranje SAAMII v.2.3 (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, ZDA) [15]. Za prilagoditve so bile uporabljene naslednje računske nastavitve: Rosenbrockov algoritem, konvergenčni kriterij 10–4 in absolutni model variance z delnim standardnim odklonom 0,15 [15].
Dobrota tatvin je bila preverjena z vizualnim pregledom vgrajenih grafov, koeficienta variacije CV vgrajenih parametrov (<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">
Izbira modela
Za izbiro funkcije, ki je najbolj podprta s podatki, popravljeni informacijski kriterij Akaike AICc, ki je popravljen za nizko razmerje med številom podatkov N in številom parametrov K, tj. N/K<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">
kjer je P ocenjena ciljna funkcija, minimizirana za prileganje, AICcmin najnižja vrednost AICc vseh prirejenih funkcij, i razlika med AICci funkcije I in AICcmin, F skupno število raziskanih funkcij in način CCI je Akaike teža funkcije i. Uteži Akaike kažejo verjetnost, da je model najboljši med celotnim naborom obravnavanih modelov [11].
From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>0.05 so bile izbrane kot funkcije, ki jih podatki najbolj podpirajo. Ti so bili uporabljeni za določitev površine pod krivuljo časovne aktivnosti [ 177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT vledvice.
Potek dela
V predlagani metodi PBMS so parametri enačb. (1)–(12) so bili nameščeni naledvicebiokinetični podatki populacije (13 bolnikov). Da bi raziskali, ali je podatke bolnikov mogoče opisati s skupnimi parametri, je bilo izvedeno prilagajanje populacije za oceno parametrov funkcij v enačbah. (13) do (18) z oceno skupnega parametra. Izbor modelov je bil izveden z uporabo uteži Akaike (razdelek "Prilagoditev podatkov").
Poleg metode PBMS smo izvedli tudi metodo IBMS [8, 9] z uporabo funkcij v enačbah. (1)–(12) za bolnike P1, P3 in P4, za katere je na voljo pet podatkovnih točk biokinetičnih meritev. Najmanjše število podatkovnih točk za izbiro modela na podlagi AICc je enako številu nastavljivih parametrov Kmax plus 2, kot je razvidno iz enačbe. (21). Zato je bilo mogoče samo za te 3 bolnike uporabiti vse funkcije z največ 3 parametri. Najboljši model, pridobljen z IBM-ovo metodo teh bolnikov, je bil nato uporabljen za izračun TIA [ 177Lu]Lu-PSMA-I&T pri vseh trinajstih bolnikih. Delovanje funkcij, ki so bile izbrane kot najbolj podprte s podatki z uporabo pristopa PBMS oziroma IBMS, je bilo ovrednoteno na podlagi vizualnega pregleda vgrajenih grafov. Poleg tega je bilo primerjano in analizirano tudi relativno odstopanje RD med TIA iz obeh pristopov. Metoda Jackknife je bila uporabljena za analizo stabilnosti najboljšega modela, izbranega z izbiro modela [11, 16]: V ta namen je bila za izračun uteži Akaike 13-krat uporabljena metoda izpusta enega ven s samo 12 bolniki. Te Jackknife je bil uporabljen za preverjanje, ali bi se rezultat izbire modela tako iz PBMS kot iz IBMS spremenil za drugačen nabor podatkov (tj. en bolnik je bil izpuščen 13-krat), uporabljen v analizi.
Rezultati
Z uporabo pristopa PBMS so parametri eksponentnih funkcij v enačbah. (1)– (20) so bili prilagojeni biokinetičnim podatkomledvicepri vseh bolnikih. Priključki niso prestali merila dobrote ft za 14 preiskovanih funkcij, tj. priklop ni uspel na podlagi vizualnega pregleda vgrajenega grafa ali neustrezne dobrote ft (tabela 1). Funkcije f4 s 4 parametri ni bilo mogoče namestiti za bolnike, ki imajo podatke za
samo {{0}}časovnih točk. Od preostalih 5 funkcij je bila f3aS4 izbrana kot funkcija, ki je najbolj podprta s podatki v pristopu PBMS na podlagi teže Akaike 97 odstotkov (tabela 1). Ocenjena vrednost , ki je bila vgrajena kot skupni parameter pri vseh bolnikih, je (0,9632±0,0037). Na podlagi metode Jackknife je bil rezultat metode PBMS za funkcijo f3aS4 zelo stabilen (mediana teže Akaike 97 odstotkov z razponom 33 odstotkov -100 odstotkov, tabela 1).
Z uporabo IBM-ovega pristopa so parametri eksponentnih funkcij v enačbah. (1)– (12) so bili individualno prilagojeni biokinetičnim podatkomledvicepri bolnikih P1, P3 in P4. Merila primernosti niso bila opravljena za 8 funkcij (tabela 2). Funkcija f2b je bila izbrana kot najboljši model v IBM-ovem pristopu na podlagi vrednosti uteži Akaike 100 odstotkov, 60 odstotkov in 100 odstotkov za P1, P3 in P4 (tabela 2). Metoda Jackknife ni bila izvedena za tehniko IBMS, ker je zmanjšanje števila podatkov na 4 za paciente P1, P3 in P4 omogočilo izračun uteži AICc samo za funkcije z 2 parametroma (enačba (21)).
Slika 1 prikazuje primerjavo funkcije f3aS4, pridobljene s pristopom PBMS, in funkcije f2b iz IBM-ovega pristopa pri razlagi raziskanih biokinetičnih podatkovledvice. Vizualni pregled grafov na sliki 1 pokaže, da ima funkcija f3aS4 razmeroma boljšo ali vsaj enakovredno zmogljivost kot funkcija f2b. Slika 2 predstavlja ustrezne časovno integrirane dejavnosti (TIA).
Diskusija
V tem delu smo uporabili populacijsko izbiro modela za izračun posameznih TIA, katerih natančna določitev je pomembna za individualno dozimetrijo in načrtovanje zdravljenja. Uporaba postopka izbire modela je ugodna, ker poveča ponovljivost rezultatov z objektivnim izborom ft funkcije iz nabora funkcij (modelov), v nasprotju z uporabo pravila palca [7] ali preprosto ugibanjem uporabnika. Izbira dobrega matematičnega modela (tj. funkcije) za izračun TIA je pomembna, saj bo uporaba neustrezne funkcije razveljavila ali vsaj poslabšala rezultat. Zato je izbira modela pomemben in kritičen vidik analize znanstvenih podatkov [12].
Razpoložljivi populacijski podatki v nuklearni medicini so običajno heterogeni in redki. Predstavljeno metodo je mogoče uporabiti za to običajno situacijo. Farmakokinetične informacije o heterogenih podatkih je mogoče pridobiti iz populacije in uvesti za individualno ustreznost. Prednosti naše metode dosežemo z izboljšavo obeh vhodov, torej (1) podatkov in (2) nabora modelov, iz katerega izberemo najboljšega. To posledično tudi izboljša rezultat.
(1) Za postopek izbire modela se uporabljajo podatki o populaciji in ne le o enem pacientu. V [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandni terapiji kot našem primeru je uporaba funkcije f2b primer, pri katerem sta pristopa PBMS in IBMS enaka. Kot je razvidno iz tabele 1, je utež Akaike, tj. verjetnost, da je f2b najboljša funkcija, nižja za faktor, večji od 3247, v primerjavi s funkcijo f3aS4, kar kaže na znatno boljše prileganje. Poleg tega je f2b funkcija z najmanjšo verjetnostjo od vseh funkcij s sprejemljivo dobroto ft. Ocenjevanje stabilnosti postopka izbire modela zahteva uporabo metode Jackknife [11, 16]: za najboljšo funkcijo PBMS f3aS4, odstranitev enega bolnika s 5, 4 ali 3 podatkovnimi točkami so razmerja N/K 41/25≈1,64, 42/25≈1,68 oziroma 43/25≈1,72. Ta razmerja se le malo razlikujejo od razmerij celotne populacije bolnikov: N/K=46/27≈1,70. Za najboljšo funkcijo IBMS f2a je treba za oceno stabilnosti odstraniti eno podatkovno točko obravnavanega bolnika. Tako odstranitev ene podatkovne točke za bolnike, ki imajo 5, 4 ali 3 podatkovne točke, povzroči razmerje N/K 4/2=2, 3/2=1.5, 2/2=1, oz. Vendar pa iz enačbe (21) za izračun AICc sledi Kmax=N−2. Tako postane ocenjevanje stabilnosti metode IBMS nemogoče za bolnike, ki imajo le 4 ali 3 podatkovne točke, in najverjetneje nestabilno za bolnike s 5 razpoložljivimi podatkovnimi točkami.
Ta večja stabilnost rezultatov PBMS v primerjavi z IBMS je vidna tudi pri primerjavi rezultatov v tabelah 1 in 2: medtem ko je pri metodi PBMS utež Akaike za najboljšo funkcijo 97,4 odstotka (tabela 1) z mediano 97 odstotkov in razpon od 33 do 100 odstotkov, za metodo IBMS je najboljša funkcija ft enega pacienta (P3, tabela 2) precej negotova z utežjo samo 60 odstotkov in – kar je najpomembnejše – metoda Jackknife za izračun negotovosti za uteži Akaike nemogoče za vse tri bolnike. (2) Nabor modelov, iz katerega se izbere najboljši, je prav tako omejen s Kmax=(N−2) [8, 9, 11, 12]. Zato bi v našem primeru metoda PBMS načeloma omogočila vključitev funkcij nabora modelov z do 44 parametri. Jasno je, da vedno bolj zapletene funkcije v funkciji omogočajo boljši rezultat izbire modela in tako tudi bolje odražajo pravo biokinetiko. Nasprotno pa je individualna izbira modela (npr. za paciente s tremi podatkovnimi točkami) mogoča samo za funkcije, ki so odvisne le od enega parametra. Takšne funkcije pa ne bodo mogle ustrezno odražati biokinetike.
Druga prednost metode PMBS je možnost uporabe funkcij s skupnimi parametri v populaciji. Za našo populacijo bolnikov smo dali funkcijo za ocenoledvicaTIA z =0.9632. Ta rezultat je mogoče uporabiti za prihodnje bolnike z uporabo skupnega parametra kot fiksnega parametra in ocenjevanjem A1 in -1 samo za naslednje bolnike. Ko je torej najboljši model identificiran, se ta model lahko uporablja za naslednje bolnike z ustreznimi fiksnimi parametri. Celo paciente, ki imajo manj podatkov, je mogoče namestiti z uporabo takih skupnih parametrov kot fiksnih parametrov.
Splošna težava klinične dozimetrije je, da ni jasno, katera funkcija ustreza podatkom. To velja celo za primere z veliko podatki na organ, vendar je še bolj pomembno za primere z le nekaj podatki. To je tudi vprašanje ponovljivosti, saj bo vsak uporabnik morda uporabil drugo funkcijo, ki bo prinesla zelo različne rezultate. Vendar pa bo naša predlagana metoda veliko bolj ponovljiva zaradi dveh razlogov: prvič, uporabljamo veliko funkcij in izberemo najboljše (izbira modela): to že zmanjšuje variabilnost rezultatov, ki jih dobijo različni uporabniki. Drugič, tudi izbira modela ima negotovost, ki je morda celo nemogoče izračunati, kot prikazujemo za IBMS v našem primeru, če se uporablja za podatke samo enega bolnika. Ta negotovost je v pristopu PBMS močno zmanjšana z dodajanjem informacij, ki jih vsebuje populacija podobnih bolnikov (tabeli 1, 2).
Za naš primer lahko iz grafov na sliki 1 jasno vidimo, da ima funkcija f3aS4, pridobljena s pristopom PBMS, boljšo ali podobno zmogljivost v primerjavi s funkcijo f2b, ki jo IBM-ov pristop daje prednost. Slika 2 prikazuje velik učinek, ki ga lahko ima izbrana funkcija ft na TIA nekaterih bolnikov (npr. P6).
Velike prednosti uporabe PBMS pred IBMS predpostavljajo, da ima kinetika v populaciji ustrezne skupne lastnosti, ki jih PBMS pravilno zazna. Za to je potrebno v nabor pregledanih funkcij vključiti predvsem »pravilne« funkcije. Na primer, če v naš nabor funkcij ne bi vključili funkcije f3aS4, bi bila funkcija f3aS3 izbrana kot najboljša funkcija z utežjo Akaike 98,1 odstotka (kar je celo višje kot za funkcijo f3aS4). Zato samo na podlagi teže Akaike ne moremo sklepati, da je funkcija zelo dobra. Zato je treba velik poudarek dati vključitvi vseh ustreznih funkcij v nabor modelov.
Biokinetični podatki oledvicev [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandni terapiji so bili uporabljeni za prikaz postopka. Metodo pa lahko uporabljamo in izvajamo za različne organe in tudi za tumorje. Edini del postopka, ki ga je morda treba prilagoditi različnim organom, se nanaša na nabor funkcij, saj naj bi ta nabor vseboval ustrezne funkcije, ki lahko dobro opišejo biokinetiko obravnavanega organa. Na primer, če imajo tumorji dolgo fazo akumulacije, bi morali v nabor funkcij vključiti ustrezne funkcije, tako da potem funkcija, ki jo najbolje podpirajo podatki, dejansko dobro opisuje ustrezno biokinetiko.
Vhod, obdelava in izhod predlagane metode PBMS v tej študiji imajo naslednje omejitve.
Za vnos PBMS:
1. Negotovost kvantitativnih podatkov lahko vpliva na izbiro modela. Izkazalo se je, da so točni in natančni kvantitativni podatki bistveni kot vhodni podatki za izračun TIA [17] in da veljajo načela "smeti v smeti ven". Ker je glavni namen te študije predstaviti metodo PBMS, je implementacija metode za določene primere, npr. implementacija v različne organe ali analiza učinka kvantifikacije slike, izven obsega te študije.
2. Število podatkov, uporabljenih v naši študiji, je relativno majhno. V prispevku predstavljamo metodo, ki je potrebna predvsem v primerih, ko ni na voljo veliko podatkov. Zato je posledično pomembno, da je metoda predstavljena bolnikom z le omejenimi podatki. Seveda bi več podatkov vodilo do bolj točnih in natančnih rezultatov. Čeprav majhno število podatkov seveda omejuje pomen naših rezultatov, po drugi strani rezultati kažejo, da naš pristop deluje.
3. Izbor modela, uporabljen v naši raziskavi, temelji na specifični metodi, tj. AICc. Obstajajo tudi druge metode za izbiro modelov, kot sta F-test [11, 18] in Bayesov informacijski kriterij (BIC, [11, 19]). Vendar se je izkazalo, da je metoda AICc učinkovit in uspešen pristop, ki se uporablja za ugnezdene in neugnezdene modele [11].
4. V preiskovanem nizu modelov so bile uporabljene vsote eksponentnih funkcij z naraščajočo kompleksnostjo, saj se takšne matematične funkcije pogosto uporabljajo za opis bioloških procesov [6–9]. Pri vseh funkcijah je fizični razpad implementiran kot faktor, saj se je izkazalo, da takšen pristop daje boljše rezultate, če se dodatno predpostavi I Večji ali enak 0 [20, 21]. Vendar pa ni splošnih pravil, ki delujejo za vključitev v nabor funkcij modela, razen tega, da je treba uporabiti vse razpoložljive teoretične in empirične informacije za definiranje ustreznega nabora kandidatnih modelov a priori [11]. To je posledica tega, da lahko AICc med kandidatnimi modeli izbere le najboljši model Kullback–Leibler. "Če so vsi kandidatni modeli slabi, bo AICc izbral najboljši približek, a kljub temu slab model." [11].
Naboru testiranih funkcij v naši analizi bi lahko dodali dodatne (neeksponentne) funkcije. Vendar to ni podprto s predhodnim empiričnim znanjem, saj eksponentne funkcije zadostujejo za opis večine biokinetike. Na podlagi biokinetičnih podatkov, predstavljenih na sliki 1, tudi seštevanje vsot eksponent z več parametri ne bo učinkovito. Čeprav bi lahko s preizkušanjem večjega števila funkcij pridobili večje zaupanje v rezultate izbire našega modela, bo to povečalo delovno obremenitev in verjetno dalo enak rezultat za funkcijo, ki je najbolje podprta s podatki.
5. V tej študiji predlagamo metodo, ki temelji le na razpoložljivih podatkih. Jasno je, da bi bila zanimiva tudi raziskava učinka različnih časovnih razporedov na izboljšanje pri uporabi te metode, vendar presega obseg te študije.
Za obdelavo PMBS: Za analizo prileganja je bila uporabljena določena programska oprema, tj. SAAMII. Da pa je ft ponovljiv, zadoščajo isti vhodni podatki, ista ciljna funkcija in poljuben algoritem, ki bo našel minimum ciljne funkcije. Zato bo vsaka programska oprema, ki je sposobna takega algoritma, dala enake rezultate. Programska oprema, ki uporablja enak algoritem, je na primer programska oprema NUKFIT [8], ki je brezplačna za akademsko uporabo. Za izhod PBMS: V najslabšem primeru podatki o populaciji, ki jih vsebuje najboljša funkcija, pridobljena z metodo PBMS, morda ne bodo primerni za natančno določitev TIA naslednjega bolnika. Vendar je malo verjetno, da bi se to zgodilo, saj je bilo v številnih študijah dokazano, da bi lahko implementacije populacijskih informacij izboljšale natančnost izračuna TIA [3, 22].
Sklepi
V tej retrospektivni analizi predlagamo metodo za izvedbo izbire modela za populacijo bolnikov za oceno posameznih TIA za naslednje bolnike. Z uporabo predlagane metode lahko pridobimo bolj utemeljeno funkcijo za določanje TIA, saj izbira modela temelji na populaciji bolnikov, torej na več podatkih, namesto le na enem bolniku. Več podatkov na eni strani omogoča večje število parametrov preiskovanih ft funkcij in s tem poveča prostor fit funkcij, ki jih lahko vključimo v nabor funkcij za izbiro modela. Po drugi strani pa zmanjša negotovost dobljenih uteži Akaike in s tem negotovost v izbrani najbolj podprti funkciji ft. Ta pristop je še posebej pomemben, če je – kot se pogosto zgodi v klinični nuklearni medicini – v obravnavani populaciji bolnikov na voljo le majhno število biokinetičnih podatkov na bolnika.
cistanche prednosti in neželeni učinki, kliknite tukaj za več informacij
Abbreviatinas
AICc: popravljen informacijski kriterij Akaike; IBMS: izbira modela na podlagi posameznika; PBMS: izbor modela na podlagi populacije; RD: Relativno odstopanje; RLT: Radioligandna terapija; TIA: Časovno integrirana dejavnost.
Authors' cnatributinas
DH je zasnoval retrospektivno analizo, opravil raziskavo in napisal rokopis. AR je opravil raziskavo in napisal rokopis. Sodeloval sem pri zbiranju podatkov o bolnikih in napisal rokopis. NZ, SAP in AJB so preverili in napisali rokopis. PK in GG sta oblikovala retrospektivno analizo in napisala rokopis. Vsi avtorji so prebrali in odobrili končni rokopis.
Funding
Financiranje odprtega dostopa omogoča in organizira Projekt DEAL. To delo je bilo podprto s skupnimi raziskovalnimi štipendijami Universitas Indonesia s številko pogodbe NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019 in Univerze Ulm v Nemčiji kot partnerja za to raziskavo . NRRZ se zahvaljuje za financiranje iz DAAD (Nemška služba za akademsko izmenjavo, raziskovalne štipendije, doktorski programi v Nemčiji 2018/19-57381412).
Availabality of data in materials
Uporabljeni podatki so na razumno zahtevo na voljo pri ustreznem avtorju.
Deklaratinas
Ethics aplikacijarjajčne celicel in consent to participate
Odbor za etiko Tehniške univerze v Münchnu je odobril retrospektivno analizo (dovoljenje 115/18 S), zahteva po informiranem soglasju pa je bila opuščena.
Consent for publicatina
Vsi avtorji so prebrali rokopis in soglašali z njegovo objavo.
Competing interest
Avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.
Author Podrobnosti
1 Oddelek za medicinsko fiziko in biofiziko, Oddelek za fiziko, Fakulteta za matematiko in naravoslovje, Universitas Indonesia, 16424 Depok, Indonezija. 2 Medicinska radiacijska fizika, Oddelek za jedrsko medicino, Univerza Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, Nemčija. 3 Oddelek za nuklearno medicino, Univerza Ulm, 89081 Ulm, Nemčija. 4 Oddelek za nuklearno medicino, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 81675 München, Nemčija.
Reference
1. Lassmann M, Chiesa C, Flux G, Bardiès M, odbor ED. Smernice odbora EANM za dozimetrijo: dobra praksa poročanja o klinični dozimetriji. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38(1):192–200.
2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. Načrtovanje zdravljenja pri molekularni radioterapiji. Z Med Phys. 2013; 23 (4): 262–9.
3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Müller B, Kletting P, Mottaghy FM, et al. Vloga načrtovanja zdravljenja na podlagi bolnikov pri zdravljenju z radionuklidi peptidnih receptorjev. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016; 43 (5): 871–80.
4. Hardiansyah D, Kletting P, Begum NJ, Eiber M, Beer AJ, Pawiro SA, et al. Pomembni farmakokinetični parametri za individualizacijo terapije s 177 Lu-PSMA: globalna analiza občutljivosti za fiziološko temelječ farmakokinetični model. Med Phys. 2021; 48 (2): 556–68.
5. Zvereva A, Kamp F, Schlattl H, Zankl M, Parodi K. Vpliv variabilnosti med bolniki na ocene odmerka organov v skladu s shemo MIRD: negotovost in analiza občutljivosti na podlagi variance. Med Phys. 2018; 45 (7): 3391–403.
6. Strand SE, Zanzonico P, Johnson TK. Farmakokinetično modeliranje. Med Phys. 1993; 20 (2 Pt 2): 515–27.
7. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF, et al. Brošura MIRD št. 16: tehnike za kvantitativno zbiranje podatkov o radiofarmacevtski biodistribuciji in analizo za uporabo pri ocenah doz sevanja pri ljudeh. J Nucl Med. 1999;40(2):37S-61S.
8. Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, et al. Molekularna radioterapija: programska oprema NUKFIT za izračun časovno integriranega koeficienta aktivnosti. Med Phys. 2013;40(10):102504.
9. Kletting P, Schimmel S, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, Nosske D, et al. Programska oprema NUKDOS za načrtovanje zdravljenja v molekularni radioterapiji. Z Med Phys. 2015; 25: 264–74.
10. Konijnenberg M. Od slikanja do dozimetrije in bioloških učinkov. QJ Nucl Med Mol Imaging. 2011;55(1):44–56.
11. Glatting G, Kletting P, Reske SN, Hohl K, Ring C. Izbira optimalne funkcije ft: primerjava informacijskega kriterija Akaike in F-testa. Med Phys. 2007;34(11):4285–92.
12. Burnham KP, Anderson DR. Izbira modela in večmodelno sklepanje. New York: Springer; 2002.
13. Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D'Alessandria C, Beer AJ, et al. Učinek skupnega volumna tumorja na biološko učinkovit odmerek za tumor inledviceza 177 Lu-označene PSMA peptide. J Nucl Med. 2018; 59 (6): 929–33.
14. Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D'Alessandria C, Allmann J, et al. Modeliranje in napovedovanje odziva tumorja pri radioligandnem zdravljenju. J Nucl Med. 2019;60(1):65–70.
15. Barrett PH, Bell BM, Cobelli C, Golde H, Schumitzky A, Vicini P, et al. SAAM II: programska oprema za simulacijo, analizo in modeliranje za sledilne in farmakokinetične študije. Presnova. 1998;47(4):484–92.
16. Shao J, Tu D. Nož in škorenj. New York: Springer; 1995.
17. Glatting G, Lassmann M. Dozimetrija jedrske medicine: kvantitativno slikanje in izračuni odmerka. Z Med Phys. 2011; 21 (4): 246–7.
18. Sachs L. Angewandte Statistik. Anwendung statistischer Methoden. 9. izd. Berlin: Springer; 1999. str. 887.
19. Schwarz G. Ocenjevanje dimenzije modela. Ann Stat. 1978; 6 (2): 461–4.
20. Glatting G, Reske SN. Zdravljenje radioaktivnega razpada pri farmakokinetičnem modeliranju: vpliv na oceno parametrov pri srčnem 13 N-PET. Med Phys. 1999; 26 (4): 616–21.
21. Williams LE, Odom-Maryon TL, Liu A, Chai A, Raubitschek AA, Wong JY, et al. O popravku za radioaktivni razpad pri farmakokinetičnem modeliranju. Med Phys. 1995; 22 (10): 1619–26.
22. Maass C, Sachs JP, Hardiansyah D, Mottaghy FM, Kletting P, Glatting G. Odvisnost natančnosti načrtovanja zdravljenja pri radionuklidni terapiji s peptidnimi receptorji od urnika vzorčenja. EJNMMI Res. 2016; 6 (1): 30
