Najsodobnejše antioksidativne lastnosti kurkuminoidov pri nevrodegenerativnih boleznih 2. del

Doslej zdravljenje PD vključuje zdravila, kot je 1,3,4-dihidroksifenilalanin (LDOPA) ali antiholinergike, ki pomagajo pri lajšanju simptomov, vendar niso učinkovita. Poleg tega ima veliko teh zdravil stranske učinke, ki omejujejo njihovo uporabo [72]. Zato so potrebni učinkoviti in varni terapevtski posegi.

Dihidroksifenilalanin, imenovan tudi DOPA, je naravna aminokislina v človeškem telesu, ki lahko sodeluje pri nevrotransmisiji kot nevrotransmiter. Ker ljudje več pozornosti posvečajo zdravju, ljudje več pozornosti namenjajo vlogi dihidroksifenilalanina v spominu.

Študije so pokazale, da lahko dihidroksifenilalanin okrepi povezave med nevroni v možganih in spodbuja sintezo in sproščanje nevrotransmiterjev v možganih, s čimer izboljša spomin. Poleg tega lahko dihidroksifenilalanin tudi poveča aktivnost tirozin hidroksilaze v telesu, dodatno spodbuja sintezo nevrotransmiterjev in je bolj ugoden za izboljšanje spomina ljudi.

Poleg izboljšanja spomina ima dihidroksifenilalanin še druge koristi za zdravje. Lahko izboljša delovanje imunskega sistema, se upre invaziji bakterij in bolezni ter ima velik zaščitni učinek na zdravje ljudi. Hkrati pa vpliva tudi na uravnavanje razpoloženja in zatiranje nihanja razpoloženja, zaradi česar so ljudje bolj mirni in stabilni.

Če povzamemo, ima dihidroksifenilalanin številne koristi za zdravje ljudi, vključno z izboljšanjem spomina. Če želite izboljšati svoj spomin, lahko povečate uživanje živil, ki vsebujejo dihidroksifenilalanin, kot so oreščki, fižol, meso, jajca itd. Hkrati bosta k izboljšanju spomina pripomogla tudi racionalna ureditev življenja in prehrane ter več gibanja. Ne pozabite jesti uravnotežene prehrane in se ne prenajedati hrane z visoko vsebnostjo dihidroksifenilalanina, da boste svojemu telesu omogočili zdravo in srečno rast. Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne in anti-aging učinke, ki lahko pomagajo zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščitijo zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic ter tako izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, učenje in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivnih motenj in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite Spoznajte načine za izboljšanje delovanja možganov

V tem kontekstu narašča zanimanje za uporabo kurkuminoidov, ki imajo antioksidativne in protivnetne lastnosti, kot alternativne terapije.

4.1. Antioksidativni učinki kurkuminoidov In vitro modeli PD

Več dokazov in vitro je pokazalo, da ima kurkumin antiparkinsonske učinke zaradi svojih antioksidativnih [73], protivnetnih [74] in anti-apoptotičnih lastnosti [75], pa tudi zaščitnih učinkov pred poškodbami mitohondrijev [76].

Yu et al. ocenil učinke kurkumina s poskusom in vitro v primarnih mezencefaličnih astrocitih, obdelanih z {{0}}metil-4-fenilpiridinijevim ionom (MPP+), da bi induciral model PD. Celice so bile predhodno obdelane z naraščajočimi koncentracijami kurkumina (0–16 µM) 48 ur.

S testom vitalnosti je bilo ugotovljeno, da koncentracije, večje od 8 µM, povzročajo zmanjšanje viabilnosti celic; zato je bila kot primerna koncentracija izbrana 8 µM. Imunofluorescenčna analiza je pokazala, da predhodno zdravljenje s kurkuminom ni povzročilo pomembnih morfoloških sprememb v astrocitih, vendar je zmanjšalo njihovo aktivacijo, ki jo povzroča MPP+-.

Poleg tega so bila stanja oksidativnega stresa ocenjena z merjenjem ravni ROS in GSH v astrocitih, ki so determinante pri Parkinsonovi bolezni. Kurkumin je znatno povzročil zmanjšanje ROS in povečanje GSH v primerjavi s primarnimi astrociti, zdravljenimi z MPP+. Protivnetna lastnost kurkumina je bil ocenjen tudi v tej študiji, pri čemer se je osredotočil zlasti na Toll-like receptor 4 (TLR4), za katerega se zdi, da igra ključno vlogo pri nevrofiziopatologiji PD.

Predhodno zdravljenje s kurkuminom je zmanjšalo MPP+-inducirano toksičnost z zmanjšanjem izražanja MyD88 in TRIF ter zaviranjem poti TLR4, ki je običajno od MyD88-odvisne signalne poti.

Kurkumin je znatno zaviral aktivacijo NF-κB in IRF3 ter zmanjšal ravni TLR4. Na ta način je kurkumin pokazal svoje protivnetne učinke z zaviranjem TLR4 in njegove spodnje signalne poti. Na koncu so ugotovitve tega poskusa poudarile tako antioksidante kot protivnetne lastnosti, ki jih ima kurkumin v mezencefalikastrocitih, zdravljenih z MPP+-. [77].

U ˘guz AC et al. preučevali molekularne učinke kurkumina na več znotrajceličnih signalnih poti v celičnem modelu oksidativnega stresa. Natančneje, tamkajšnji raziskovalci so ocenili učinek kurkumina na signalizacijo Ca2+, merjenje ROS, ravni mitohondrijske depolarizacije ter aktivnosti kaspaze-3 in -9 v nevronskih celicah SH-SY5Y, zdravljenih s H2O2.

Kurkumin je zaščitil celice pred apoptozo, ki jo povzroči H2O2-. Zmanjšal je peroksidacijo lipidov in znotrajcelične koncentracije Ca2+ v primerjavi s skupino celic, zdravljenih s H2O2-. Nasprotno pa je zdravljenje s kurkuminom povečalo ravni GSH in GSH-Px.

Poleg tega je kurkumin zmanjšal povečano ekspresijo kaspaze-3 in kaspaze-9, ki jo povzroča H2O2-, in tako ščitil nevronske celice pred oksidativnimi poškodbami [78]. Dehghani Z. in drugi so pokazali, da kurkumin (25 in 50 µM) na način, ki je odvisen od odmerka, zmanjša rast -syn fibril v mitohondrijih podganjih možganov.

Ugotovljeno je bilo, da je kurkumin zmanjšal citotoksičnost -syn agregatov z zmanjšanjem sproščanja mitohondrijske heksokinaze tipa 1 in tvorbe ROS, ki jo povzročajo produkti -syn fibrilacije [79]. Namesto tega so Ramkumar et al. ovrednotili demetoksikurkumin (DMC), derivat kurkumina v in vitro modelu PD, ki ga povzroča rotenon (ROT), fitoaktivna spojina, ki povzroča toksičnost v nevronskih celicah.

Dve uri pred zdravljenjem z ROT (100 nM) so bile celice nevroblastoma SH-SY5Y predhodno obdelane z DMC (5 nM, 10 nM, 20 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 500 nM in 1 µM). Zdravljenje je pokazalo, da so bili odmerki DMC, višji od 50 nM, toksični za celice SH-SY5Y; zato je bil za nadaljnjo preiskavo izbran odmerek 50 nM DMC.

Rezultati so pokazali, da je DMC povečal viabilnost celic in povzročil zmanjšanje MMP in apoptotičnih procesov. V zvezi s tem je bila izvedena analiza imunskega blotinga, da bi ocenili izražanje apoptotičnih proteinov v mitohondrijih in citosolu, pri čemer so odkrili, da je DMC povečal ravni Bcl-2 in Bcl-xL v mitohondrijih.

Poleg tega je analiza pokazala, da je predhodno zdravljenje z DMC obnovilo izražanje povečanih proapoptotičnih proteinov po izpostavljenosti ROT. DMC je izboljšal oksidativni stres, ki ga povzroči ROT, z znatno znižano stopnjo ROS v celicah SH-SY5Y.

Za zaključek so ti podatki poudarili, da je predhodno zdravljenje z DMC zaviralo proces apoptoze z zmanjšanjem pro-apoptotičnih proteinov, povečanjem anti-apoptotičnih proteinov in izboljšanjem oksidativnega stresa [80]. Študija in vitro, ki so jo izvedli Buratta et al. dokazuje terapevtske in antioksidativne lastnosti kurkumina. Celice PC12 so bile 24 ur hkrati obdelane z ROT (0,1–1 µM) in kurkuminom (10 µM).

Kurkumin, obdelan s PC12-, je povečal sposobnost preživetja celic in zmanjšal oksidativni stres, ki ga povzroča zdravljenje z ROT. Poleg tega so avtorji raziskovali učinek kurkumina na karbonilacijo in nitrozacijo proteinov ter aktivnost proteasoma.

Imunoblot preiskave so pokazale, da je kurkumin bistveno zmanjšal karbonilacijo in nitracijo proteinskega tirozina. PC12, obdelan z ROT, je zmanjšal aktivnost proteasoma, kar se odraža v sočasnem povečanju oksidiranih beljakovin.

Nasprotno pa je zdravljenje s kurkuminom v PC12 preprečilo zaviranje proteasomske aktivnosti, ki jo povzroča ROT, in obnovilo ravni oksidiranih beljakovin. Preprečevanje aktivnosti proteasomov bi lahko bil še en koristen učinek kurkumina za izvajanje njegovih antioksidativnih lastnosti [81].

4.2. Antioksidativni učinki kurkuminoidov v in vivo modelih PD

V študiji in vivo, izvedeni na odraslih samcih podgan Sprague-Dawley, ki so bili enostransko poškodovani s 6-hidroksidopaminom (6-OHDA) v levem striatumu, da bi inducirali model PD, je kurkumin povečal ravni prenašalca dopamina (DAT). ) in tirozin hidroksilaze (TH).

Nasprotno pa je znižal ravni glialne fibrilarne kisline (GFAP). Na ta način lahko kurkumin zmanjša lokalno poškodbo tkiva, ki jo povzroči 6-OHDA. Poleg tega so podgane, zdravljene s kurkuminom, pokazale znatno povečanje ekspresije mRNA Wnt3a in -katenina. Signalizacija Wnt/-katenin je vključena v nevronsko preživetje, diferenciacijo in aksonalekstenzijo, spodbuja nevrogenezo, tvorbo sinaps in plastičnost ter inducira nevroprotekcijo. Zato bi lahko kurkumin z aktiviranjem signalne poti Wnt/-catenin izboljšal vitalnost in preživetje nevronskih celic.

Poleg tega se je pokazalo, da je aktivacija poti Wnt/-catenin povečala tudi ravni endogenih antioksidantnih molekul, kot so GSH-Px, SOD, in zmanjšala ravni koncentracije malondialdehida (MDA).

Zato je kurkumin pokazal antioksidativne učinke proti 6-OHDA poškodbi pri PD podganah z aktivacijo signalne poti Wnt/-catenin [82]. Kljub svojim koristnim učinkom je kurkumin prehranski polifenol s slabo biološko uporabnostjo.

V zvezi s tem Hirata et al. ovrednotili potencialni antioksidativni učinek GIF-2165X-G1, hibridne molekule, ki vsebuje oksindolno ogrodje GIF-0726-r in polifenol ogrodje kurkumina. Rezultati študije in vitro so pokazali, da je GIF2165X-G1 (10 µM) povečal sposobnost preživetja celic v primerjavi s samim derivatom oksindola GIF-0726-r ali kurkuminom.

Nasprotno pa je GIF-2165X-G1 pokazal nižje antioksidativne učinke v primerjavi s kurkuminom. Vendar je bilo ugotovljeno, da GIF2165X-G1 poveča transkripcijsko aktivnost ARE, posledično se poveča proizvodnja antioksidativnih encimov, kot je hem oksigenaza-1 (HO-1).

Za potrditev nevroprotektivnih učinkov, dokazanih v študiji in vitro, so bile izvedene nadaljnje preiskave na podganah, ki so bile enostransko poškodovane z 6-OHDA v striatumu. GIF-2165X-G1 (1,5 µg) so dajali mišim PD. Rezultati so pokazali, da so te spojine poleg svoje antioksidativne aktivnosti povečale ravni TH in DAT.

Zato je spojina GIF-2165XG1 obetavna pri ohranjanju funkcionalnosti dopaminergičnih nevronov in zniževanju ravni ROS [83]. Namesto tega so MD Pandareesh et al. ocenili nevroprotektivne učinke kurkumin monoglukozida (CMG), biokonjugiranega kurkumina, proti toksičnosti, ki jo povzroči ROT, v N27dopaminergičnih nevronskih celicah in modelih Drosophila.

Predhodna obdelava celic s CMG je pokazala antioksidativne učinke s povečanjem celičnih ravni GSH in zmanjšanjem ROS. Poleg tega je kvantitativna analiza PCR pokazala, da GMC zmanjša regulacijo genov dušikove oksidesintaze 2 (NOS2) in inducira regulacijo NAD(P)H: kinon oksidoreduktaze 1 (NQO1).

Poleg tega je predhodna obdelava s sintetičnim konjugatom kurkumina povečala aktivnost mitohondrijskega kompleksa I in IV, ki ga zavira ROT. CMG je pokazal tudi anti-apoptotične učinke, posredovane z zmanjšanjem fosforilacije JNK3 in c-jun, kar je povzročilo zmanjšanje pro-kaspaze 3.

Tudi in vivo je v modelu Drosophila ROT CMG povečal znotrajcelično antioksidativno aktivnost, znižal ravni ROS in preprečil izčrpavanje dopamina [84]. V skladu s temi rezultati so antioksidativne učinke kurkumina dokazali tudi Dharmendra K. Khatri et al.

V tej študiji je pri miših, zdravljenih z ROT po 21 dneh zdravljenja, kurkumin znižal ravni MDA in nitritov. Vsi trije uporabljeni odmerki kurkumina (50, 100 in 200 mg/kg) so prav tako povzročili znatno zmanjšanje aktivnosti acetilholinesteraze (AChE) v primerjavi z mišmi, zdravljenimi z ROT.

Nasprotno pa je po 21 dneh zdravljenje s kurkuminom v vseh odmerkih povečalo aktivnost antioksidantnih encimov, kot sta SOD in GSH. Poleg tega je zmanjšal oksidativni stres tudi z obnovitvijo aktivnosti mitohondrijskega encimskega kompleksa, ki ga je ogrozila ROT.

Na ta način je kurkumin izboljšal kognitivno funkcijo in tako dokazal svojo nevroprotektivno vlogo proti PB [85]. Cui Q. et al. dokazali, da je predhodno zdravljenje s kurkuminom izboljšalo rotacijsko vedenje pri podganah, zdravljenih z ROT.

Kot je pokazala Western blot analiza, je predobdelava s kurkuminom zmanjšala z ROT povzročeno izgubo TH proteina in zmanjšala proizvodnjo ROS in MDA v substantia nigra pars compact.

Nasprotno pa je predhodno zdravljenje s kurkuminom povzročilo zvišanje ravni GSH, zmanjšane z ROT. Pokazalo se je, da ima kurkumin svoje antioksidativne učinke z aktiviranjem signalne poti Akt/Nrf2 v dopaminergičnih nevronih. Dejansko je kurkumin povzročil povečanje izražanja proteinov HO-1 in NQO1 ter spodbudil fosforilacijo Akt/Nrf2.

Za potrditev tega rezultata so podganam pred zdravljenjem z ROT ali kurkuminom dali infuzijo lentivirusa ashNrf2 ali zaviralca fosfoinozitid 3-kinaze LY294002. Zdravljenje s shNrf2 ali LY294002 je zaviralo učinke kurkumina, kar dokazuje, da je zaščitna vloga kurkumina povezana s signalno potjo Akt/Nrf2 [86].

Nguyen et al. izvedli poskus in vivo z uporabo Drosophile, ki predstavlja subikvitin karboksil-terminalno hidrolazo (dUCH), ki je homologna človeškemu encimu UCH-L1 in je uporabna za reprodukcijo PD.

Zato so bile izvedene ciljne študije na dUCH knockdown muhah, v katerih je bilo poudarjeno stanje oksidativnega stresa. Avtorji so ocenili antioksidativne lastnosti kurkumina (1 mM).

Študija je bila izvedena tako v fazi ličinke kot v odrasli dobi; muhe so pokazale zmanjšanje ROS v odraslih možganih in tudi v imaginalnih očesnih diskih. Zelo zanimivo je, da so rezultati ugotovili, da kurkumin izboljša motorične pomanjkljivosti, ki jih povzroči knockdown dUCH.

Kurkumin je pomemben pri ohranjanju strukture in delovanja dopaminergičnih nevronov s povečanjem ravni dopamina. Predvsem je bilo ugotovljeno 13-odstotno zmanjšanje dopamina pri dUCH knockdown muhah, zdravljenih s kurkuminom, v primerjavi s kontrolo. Namesto tega je bila ugotovljena 52-odstotna izguba dopamina pri dUCHnockdown muhah, ki niso bile zdravljene s kurkuminom, v primerjavi s kontrolo.

Zato kurkumin potrjuje svoje koristne učinke na dopaminergične nevrone [87]. Rezultati teh študij in vivo in in vitro so pokazali, da lahko kurkuminoidi izvajajo nevroprotektivne učinke tako v modelih PD, ki jih povzroča več okoljskih dejavnikov (kot so 6-OHDA, MPTP, in ROT), in v modelih PD, ki jih povzročajo genetski dejavniki, vključno z -syn in UCH-L1 (tabela 1).

Predklinične študije so pokazale, da predhodno zdravljenje s kurkuminoidi zmanjša raven oksidativnega stresa in mitohondrijske disfunkcije. Poleg tega kurkuminoidi preprečujejo agregacijo -syn in fibrilacijo ter posledično izboljšajo simptome oslabljene kognitivne in motorične funkcije.

Do danes ni razpoložljivih kliničnih študij, ki bi podprle predklinične podatke. Zato bi bile potrebne klinične študije za oceno učinkovitosti kurkuminoidov pri bolnikih s PD.

5. Alzheimerjeva bolezen

AD je nevrodegenerativna bolezen, ki se pojavi s staranjem, vzrok pa lahko določi več sočasnih dejavnikov tveganja [88]. Večina primerov AD se pojavi občasno. Samo v 10 % primerov je AD posledica genetskih mutacij v genih, kot so amiloidni prekurzorski protein (APP), presenilin 1 (PSEN1) in presenilin 2 (PSEN2) [89].

Za AD je značilno odlaganje zunajceličnih depozitov amiloidnih (A) peptidov in nevrofibrilarnih pentlj (NFT) v možganskem tkivu. V fizioloških pogojih APP sledi neamiloidogeni poti in ga cepijo - in -sekretaze [90].

Nasprotno, pri patoloških stanjih sledi APP amiloidogeni poti, ki vključuje cepitev z dvema encimoma, - in -sekretazo, ki sodelujeta pri tvorbi A. Natančneje, A 1–40 je najbolj razširjen peptid v možganih.

Pri bolnikih z AD predstavlja A 1–42 najbolj razširjeno in najbolj toksično obliko zaradi svoje nagnjenosti k agregatom in formoligomerom [91]. Namesto tega so NFT sestavljeni iz hiperfosforiliranega proteina Tau, ki destabilizira mikrotubule in povzroči nastanek zapletov. Odlaganje amiloidnih plakov in NFT so dogodki, ki so odgovorni za izgubo nevronov in sinaps s posledično okvaro nevrotransmisije [92,93].

Več študij dokazuje povezavo med oksidativnim stresom in razvojem AD. Dejansko lahko oksidativno neravnovesje, zlasti na mitohondrijski ravni, povzroči povečanje ROS, kar posledično povzroči poškodbo nevronov [88, 94].

Poleg tega je bilo dokazano, da je aktivacija receptorja N-metilD-aspartata (NMDAR) vključena v oksidativni stres in zlasti v razvoj in napredovanje AD. Aktivacija NMDA povzroči povečanje intracelularnega Ca2+, kar vodi do mitohondrijskih disfunkcij s posledičnim povečanjem oksidativnega stresa [95].

Zaradi teh razlogov bi lahko bila antioksidativna terapija pri bolnikih z AD koristna. V tem kontekstu je bilo izvedenih več študij o naravnih spojinah, kot je kurkumin, katerega antioksidativne lastnosti so splošno znane [96].

Zdi se, da kurkumin lahko zavira tvorbo A in oslabi hiperfosforilacijo tau, s čimer zmanjša napredovanje poškodbe nevronov [97].

5.1. Antioksidativni učinki kurkumina v in vitro AD modelu

Učinkovitost kurkumina so ovrednotili Qian et al., v poskusu in vitro na celicah PC12, obdelanih z A 25–35 za reprodukcijo modela AD. Celice PC12 A 25–35, obdelane z različnimi odmerki kurkumina (5, 10, 20, 30 µM/L), so pokazale povečanje viabilnosti celic v odvisnosti od odmerka.

Poleg tega je 24-urno predhodno zdravljenje s kurkuminom na način, odvisen od odmerka, omogočilo znatno zmanjšanje apoptoze z zmanjšanjem izražanja kaspaze 3 in povečanjem fosforilacije Akt.

Za oceno antioksidativnih učinkov kurkumina so izmerili ravni laktat dehidrogenaze (LDH) in MDA. Zdravljenje s kurkuminom je odvisno od odmerka zmanjšalo ravni LDH in MDA.

Na koncu so avtorji tudi ocenili, da naraščajoči odmerki kurkumina spodbujajo izražanje NR2A, podenote NMDAR, ki je pomembna za delovanje nevronskih celic. Avtorji v tej študiji so poudarili potencialno nevroprotektivno in antioksidativno vlogo kurkumina pri AD [98].

For more information:1950477648@gmail.com