Najsodobnejše antioksidativne lastnosti kurkuminoidov pri nevrodegenerativnih boleznih 4. del

Čeprav ima kurkumin odličen terapevtski potencial proti AD, bi njegova slaba biološka uporabnost in biološka porazdelitev lahko zmanjšali njegovo učinkovitost. V tem kontekstu so Fidelis in drugi ovrednotili antioksidativne in antidepresivne učinke z uporabo kapsul lipidnega jedra (NLC C), napolnjenih s kurkuminom, pri švicarskih mišjih samcih, ki so reproducirali modele AD.

Razmerje med depresijo in spominom je pritegnilo veliko pozornosti. Številne študije kažejo, da lahko depresija vpliva na človekov spomin, vendar posledice niso trajne.

Depresija lahko povzroči nekatere kemične spremembe v možganih ljudi, kot je zmanjšanje dušikovega oksida ali dopamina, kar vpliva na kognitivno delovanje možganov, zmanjša pozornost in koncentracijo ljudi ter povzroči upad spomina.

Depresija lahko povzroči tudi strukturne spremembe v možganih ljudi. Na primer, ljudje z depresijo imajo lahko manjše hipokampuse, predel možganov, ki vpliva na spomin in razpoloženje. Poleg tega lahko ljudje z depresijo pri opravljanju določenih nalog uporabljajo različna področja možganov, kar lahko prav tako vpliva na spomin.

Vendar ta učinek ni trajen. Ko se depresija zdravi in ​​si ljudje opomorejo, se izboljšajo tudi njihovi spomini. Poleg tega nekatere raziskave kažejo, da lahko izvajanje spominskih vaj, kot so spominske igre ali učenje novega gradiva, pomaga izboljšati spomin in ublažiti simptome depresije.

Čeprav lahko depresija vpliva na človekov spomin, obstaja veliko načinov, kako lahko ljudje omilijo učinke. Z učinkovitim zdravljenjem, telesno vadbo in primerno prehrano ter pozitivnim odnosom do življenja lahko ljudje premagajo učinke depresije ter živijo bolj zdravo in aktivno življenje. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite poznajte dodatke za povečanje spomina

Za indukcijo modela AD so intracerebroventrikularno dajali agregirani acetil A 25–35 (3 nmol/3 µL). Kurkumin so dajali intragastrično, da bi premagali njegovo nizko biološko uporabnost.

Miši so bile predhodno obdelane z NLC C (10 mg/kg) vsakih 48 ur 12 dni. Rezultati te študije so pokazali, da je NLC C zmanjšal ravni ROS in uredil ravni antioksidativnih encimov, kot sta SOD in CAT, ki so bile zvišane z zdravljenjem z A 25–35 v prefrontalnem korteksu. Vendar študije, izvedene na hipokampusu, niso pokazale bistvenih razlik, vendar je NCL C povzročil povečanje razmerja SOD/CAT.

Zato se je NLC C izkazal za učinkovito zdravljenje proti oksidativnemu stresu, ki ga povzroča A 25–35 v prefrontalnem korteksu, prav tako pa se je izkazal za učinkovitega pri ublažitvi depresivnega vedenja, ki ga povzroča infuzija A 25–35 [97]. Tudi Malvajerd et al. ovrednotil učinke NLC C pri samcih podgan Sprague-DawleyA 1–42-, zdravljenih za induciranje modela AD.

Zdravljenje z NLC C (4 mg/kg), apliciranim intracerebroventrikularno, je pokazalo splošno zmanjšanje oksidativnega stresa, ki ga povzroča zdravljenje z A 1–42 v hipokampalnem tkivu podgan. Natančneje, rezultati so pokazali zmanjšanje ravni MDA, ROS in lipidne peroksidacije v tkivu hipokampusa, kar dokazuje, da kurkumin deluje proti oksidativnemu stresu.

Poleg tega so raziskovalci odkrili povečanje tiolov, kar je značilno za njihove antioksidativne lastnosti. Pomembna ugotovitev, ocenjeno je bilo tudi razmerje ADP/ATP, zmanjšano pri zdravljenju z NLC C v primerjavi s skupino sham.

Učinkovitost NLC C za možgansko dostavo kurkumina je bila potrjena tudi z izboljšanjem prostorskega spomina pri podganah. Ti dokazi so potrdili antioksidativne lastnosti kurkumina in dokazali, da je NLC C dober vektor za doseganje optimalnih koncentracij v možganih [111].

5.3. Antioksidativni učinki kurkumina v kliničnem preskušanju

Izvedenih je bilo nekaj kliničnih študij, da bi raziskali možne učinke učinkovitosti CBD-ja pri obvladovanju AD. Skupina kitajskih raziskovalcev je izvedla preskušanje faze 1/2 (NCT00164749), da bi ocenili učinkovitost kurkumina pri upočasnitvi napredovanja AD.

V to študijo je bilo vključenih 36 bolnikov (50 let in več) s progresivnim upadanjem kognitivnih funkcij in spomina za najmanj šest mesecev. Bolniki so bili zdravljeni s placebom ali z 1 ali 4 g kurkumina na dan.

Poleg tega so bili vsi bolniki zdravljeni s 120 mg izvlečka ginka na dan. Vse udeležence so spremljali na začetku, 1, 3 in 6 mesecev po zdravljenju. Primarni rezultat študije je bil oceniti varnost kurkumina, da bi lahko oblikovali večjo študijo za testiranje kurkumina proti AD.

Sekundarni cilj študije je bil ugotoviti biokemični mehanizem, uporabljen pri kurkuminu, in razložiti, kateri od obeh odmerkov je bil učinkovitejši. Zato, da bi ocenili, ali lahko kurkumin zmanjša raven A in beljakovin, povezanih z oksidativnim stresom, so analizirali vzorce krvi za merjenje ravni izoprostana, beljakovin A, kovin in holesterola.

Izvedeni so bili kognitivni testi za oceno učinkov kurkumina na kognitivne motnje, značilne za AD. Skratka, rezultati te študije nam bodo pomagali razumeti, ali je mogoče kurkumin uporabiti kot zdravljenje za odložitev napredovanja AD. Celotna študija faze 2 (NCT00099710), dvojno slepa, je bila namenjena oceni varnosti in prenašanja dveh odmerkov kurkumina C3. Complex ® pri bolnikih z blago ali zmerno AD.

Študija je vključevala 33 bolnikov (50 let in več), randomiziranih za prejemanje enega od dveh odmerkov peroralnega kurkumina (2 ali 4 mg) ali placeba v prvih šestih mesecih študije.

Po šestih mesecih so bolniki v skupini, ki je prejemala placebo, prejeli enega od dveh odmerkov kurkumina, s čimer so študijo podaljšali na nadaljnjih šest mesecev. Udeleženci so med 12-mesečno študijo dosegli sedem obiskov. Med temi obiski so bili opravljeni fizični in nevrološki pregledi, rutinski laboratorijski testi in nevropsihološke ocene.

Natančneje, za oceno kliničnih izidov zdravljenja so bili uporabljeni lestvica za ocenjevanje Alzheimerjeve bolezni, kognitivni poddel (ADAS-Cog), orodje Nevropsihiatrični popis (NPI) in Alzheimerjeva bolezen Kooperativne študijske dejavnosti vsakodnevnega življenja (ADCS-ADL). Opravljeni so bili tudi testi krvi in ​​cerebrospinalne tekočine, da bi ocenili, kako kurkumin absorbira telo in njegove možne antioksidativne in protivnetne učinke.

Del rezultatov študije je bil objavljen v študiji, ki so jo izvedli Ringman JM et al. V tej študiji so avtorji poročali le o podatkih o učinkovitosti 6 mesecev po zdravljenju in meritvah prenašanja kurkumina do 12 mesecev.

Po enem letu zdravljenja so kurkumin dobro prenašali; od 33 vključenih bolnikov so se le trije subjekti umaknili iz študije zaradi hudih gastrointestinalnih simptomov. Vendar rezultati študije niso poročali o kliničnih podatkih o učinkovitosti kurkumina proti AD. Dejansko ni bilo pomembnih razlik med zdravljenimi skupinami v rezultatih ADAS-Cog, NPI in ADCS-ADL.

Prav tako ni bilo pomembnih sprememb ravni A 1–40, A 1–42, tau in p-tau v plazmi in cerebrospinalni tekočini. Poleg tega se zdi, da ima kurkumin nizko biološko uporabnost.

Skratka, slaba biološka uporabnost, pomanjkanje kliničnih podatkov, ki bi dokazovali učinkovitost kurkumina pri AD, in delna objava podatkov ne omogočajo dokončnih zaključkov te študije; za razumevanje bodo potrebna nadaljnja opazovanja in dolgoročne klinične študije. mehanizme, ki jih uporablja kurkumin za izvajanje svojih blagodejnih učinkov.

Zaradi slabe biološke uporabnosti kurkumina, ki ne omogoča pozitivnih rezultatov v kliničnih študijah, je bila 2. faza kliničnega preskušanja (NCT01001637) zasnovana za ugotavljanje učinkovitosti in varnosti visoko biološko uporabnega kurkumina, trdnih lipidnih delcev kurkumina (SLCPor Longvida). V študijo je bilo vključenih 26 udeležencev (50 do 80 let) z zmerno ali hudo AD.

Bolniki so bili naključno razdeljeni v skupino, ki je prejemala placebo, in skupino, ki je prejemala peroralno formulacijo kurkumina v odmerku 2000 mg ali 3000 mg na dan. Primarni izid študije je bil oceniti učinkovitost formulacije kurkumina na mentalne sposobnosti bolnikov z AD 2 meseca po zdravljenju. Namen preskušanja je bil tudi oceniti spremembe serumskih koncentracij A.

Rezultati študije še niso bili objavljeni, vendar bodo pomagali razumeti peroralno odmerjanje trdnih lipidnih delcev kurkumina in oceniti njegovo varnost. Poleg tega bodo podatki v pomoč pri razumevanju, ali formuliran kurkumin povzroči izboljšave pri pomanjkanju spomina in vpliva na biomarkerje AD bolje kot neformuliran kurkumin.

Skratka, predklinične ugotovitve so pokazale, da kurkuminoidi med predhodnim zdravljenjem zavirajo agregacijo A, oslabijo hiperfosforilacijo tau in posledično izboljšajo kognitivno funkcijo ter preprečijo razvoj demence (tabela 2).

Vendar pa je malo kliničnih študij, ki razkrivajo učinkovitost zdravljenja s kurkuminoidi pri bolnikih z AD z blagimi zmernimi stopnjami bolezni. Zato bodo potrebne nadaljnje študije za spodbujanje uporabe kurkuminoidov kot veljavnih terapevtskih orodij pri obvladovanju AD.

6. Amiotrofična lateralna skleroza

ALS je nevrodegenerativna bolezen, za katero je značilna progresivna degeneracija zgornjih in spodnjih motoričnih nevronov, kar ima za posledico atrofijo mišic in postopno paralizo, ki običajno povzroči odpoved dihanja [112].

Dihalna odpoved se običajno pojavi v 2–5 letih po diagnozi zaradi prizadetosti dihalnih mišic. Poleg tega ima približno 50 % bolnikov z ALS znake disfunkcije čelnega in temporalnega režnja, medtem ko približno 15 % bolnikov z ALS kaže določeno stopnjo motorične prizadetosti [113]. Približno 10 % bolnikov z ALS sledi družinskemu vzorcu, večinoma avtosomno dominantnemu (družinski ALS), medtem ko ima 90 % genetsko osnovo (občasni ALS).

Do danes je bilo povezanih več genskih mutacij, povezanih z ALS, vključno s superoksid dismutazo 1 (SOD1), TAR DNA-vezavnim proteinom 43 (TDP43) in geni, zlitimi v sarkomu/translociranimi v sarkomu (FUS).

Etiologija ALS ostaja popolnoma napačno razumljena, vendar je, tako kot druge nevrodegenerativne bolezni, večfaktorska patologija [114]. Vsekakor so z glutamatom povzročena ekscitotoksičnost, aktivacija mikroglije, apoptoza, nevrovnetje, oksidativni stres in mitohondrijska disfunkcija vsi dejavniki, ki igrajo ključno vlogo v patogenezi te bolezni [115,116].

Več študij je pokazalo pomembno vlogo, ki jo ima oksidativni stres pri razvoju in napredovanju ALS. Dejansko je bila oksidativna škoda zaradi kopičenja ROS potrjena v celicah NSC-34, ki izražajo mutirane gene ali gene TDP-43 divjega tipa [117].

Oksidativni stres je odgovoren za spremembe v redoks signalizaciji, ki poslabša druge patofiziološke procese, kot so ekscitotoksičnost [118], poškodbe mitohondrijev [119], spremembe v signalizaciji astrocitov in mikroglije [120, 121], ki so odgovorni za poškodbe motoričnih nevronov. Zdravljenje z antioksidantnimi spojinami lahko upočasni napredovanje bolezni pri živalskih modelih ALS [122,123].

Kurkumin v linijah motoričnih nevrocelic, transficiranih z mutantom TDP-43, zmanjša oksidativni stres in ščiti celice pred poškodbami mitohondrijev [124,125]. Poleg tega kurkumin aktivira ciljne gene Nrf2 v primarnih astrocitih hrbtenjače. Ker je Nrf2 regulator antioksidativnih genov, je aktivacija te antioksidativne poti lahko veljavna terapevtska strategija, ki jo kurkumin uporablja za preprečevanje izgube motoričnih nevronov v hrbtenjači [126].

V zvezi s tem Chico L. et al. ocenjevali učinke kurkumina pri bolnikih z ALS. Bolniki so bili randomizirani v dve skupini, ena skupina je tri mesece prejemala placebo in nato tri mesece peroralno prejemala kurkumin (600 mg/dan, Brainoil). Druga skupina pa je bila zdravljena s kurkuminom šest mesecev (600 mg/dan, Brainoil ).

Ocene so bile izvedene na začetku po treh mesecih in po šestih mesecih. Opravljene so bile klinične ocene in izmerjeni biomarkerji oksidativnega stresa, vključno z oksidativnimi beljakovinskimi produkti (AOPP), zmožnostjo redukcije železa (FRAP), skupnimi tioli (T-SH) in laktatom, ki so jih primerjali s kontrolno skupino.

Skozi celotno študijo je skupina, ki je prejemala kurkumin od samega začetka, pokazala stabilen rezultat revidirane funkcionalne ocenjevalne lestvice amiotrofične lateralne skleroze (ALSFRS-R). Poleg tega je ta skupina vedno pokazala zmanjšanje AOPP (p < 0.01), ki ga niso opazili v skupini A. Kurkumin, ki so ga dajali šest mesecev, je prav tako vzdrževal stabilen FRAP in zmanjšal laktat.

Poleg tega so bolniki z ALS, vključeni v študijo, pokazali povečanje oksidativnega stresa v primerjavi z zdravimi osebami. Vendar je zdravljenje s kurkuminom zmanjšalo oksidativni stres. Tako so peroralni dodatki kurkumina razkrili spodbudne podatke, ki kažejo na rahlo upočasnitev napredovanja bolezni, izboljšanje aerobnega metabolizma in zmanjšanje oksidativne škode [127].

Učinke kurkumina ocenjujejo tudi v drugem kliničnem preskušanju, ki še ni raziskano. Tekoče preskušanje, registrirano na ClinicalTrials.gov (dostopano 12. februarja 2021) (NCT04654689), namerava oceniti učinke kurkumina, uporabljenega v kombinaciji z drugim polifenolom, resveratrolom. Študija je vključevala 100 bolnikov z ALS (starejših od 18 let) za vsaj 6 mesecev in so bili randomizirani v dve skupini.

Ena skupina bo 6 mesecev prejemala enkratni dnevni odmerek kombinacije liposomov resveratrola (75 mg) in kurkumina (200 mg) z dutasteridom. Druga skupina bo prejela placebo v enakem odmerku in v istem časovnem okviru. Placebo bo sestavljen iz saharoze kot nadomestka za liposomske polifenole in mehke kapsule mikrokristalne metilceluloze namesto dutasterida.

Med študijo bodo ocene opravljene na začetku, tri mesece in šest mesecev po zdravljenju. Bolniki bodo podvrženi kliničnim ocenam s funkcionalnimi, kognitivnimi in vedenjskimi testi z ALSFRS-R, elektromiografijo in merjenjem prisilnih ocen vitalne zmogljivosti. Poleg tega za oceno možnih antioksidativnih in protivnetnih učinkov, ki jih povzroča zdravljenje, kvantitativne meritve vnetnih citokinov v plazmi kot je plazemski IL-6 in TNF- ter označevalcev oksidativnega stresa, kot je Trolox Equivalent Antioxidant Capacity (TEAC), 8-oksoguanin in MDA.

Izbira uporabe teh spojin v liposomih ali nanodelcih poveča njihovo stabilnost, biološko uporabnost in absorpcijo antioksidanta. Dejansko je uporaba nanobiotehnologije s kurkuminom (80 mg/dan) pri zdravljenju bolnikov z ALS dosegla pozitivne rezultate, ki dokazujejo, da je nanokurkumin varen in bi lahko izboljšal potek bolezni, prav tako pa se je izkazal kot veljavna terapevtska strategija za uporabo kot dopolnilno zdravljenje pri bolnikih z ALS [128].

Zato bodo rezultati te klinične študije koristni pri razumevanju mehanizmov, s katerimi te spojine izvajajo svoje zaščitne učinke. Poleg tega bo prav tako potrebno oceniti, ali bi lahko bile naravne spojine, kot je kurkumin, veljavna terapevtska strategija za uporabo pri bolnikih z ALS. Ti rezultati kažejo, da lahko kurkuminoidi s svojimi antioksidativnimi učinki preprečijo izgubo motoričnih nevronov.

Zanimivo je, da je zdravljenje bolnikov z ALS s kurkuminom varno in koristno pri izboljšanju in preprečevanju napredovanja bolezni. Zato ti podatki spodbujajo uporabo kurkuminoidov kot terapevtske strategije pri zdravljenju ALS.

7. Sklepi

Ta pregled je povzel študije, ki ocenjujejo antioksidativne lastnosti kurkuminoidov, povezane z njihovimi potencialnimi nevroprotektivnimi učinki. Natančneje, kurkuminoidi poudarjajo močno antioksidativno delovanje z aktivacijo poti Akt/Nrf2 (slika 3). Več predkliničnih študij je pokazalo, da so kurkuminoidi terapevtsko učinkoviti proti AD, PD in ALS. Vendar pa ni razpoložljivih kliničnih študij za PD. Namesto tega je zabeleženih nekaj kliničnih preskušanj v zvezi z AD in ALS, omejeni rezultati pa poročajo o učinkovitosti in varnosti kurkuminoidov. Zato so potrebne klinične študije za vključitev kurkuminoidov v klinično prakso.

Avtorski prispevki: Konceptualizacija, EM in PB; pisanje-priprava izvirnega osnutka, SS in CS; pisanje-recenzija in redakcija, EM; nadzor, EM; pridobitev sredstev, PB Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: To študijo so podprli Current Research Funds 2020, Ministrstvo za zdravje, Italija.

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Izjava o razpoložljivosti podatkov: v tej študiji niso bili ustvarjeni ali analizirani novi podatki. Skupna raba podatkov ne velja za ta članek.

Zahvala: Avtorji se zahvaljujemo Ministrstvu za zdravje Italije.

Navzkrižje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. KDO. Metode SZO in viri podatkov za ocene svetovnega bremena bolezni 2000–2011; Oddelek za zdravstveno statistiko in informacijske sisteme: Ženeva, Švica, 2013; Dostopno na spletu: http://www.who.int/healthinfo/statistics/GlobalDALYmethods_2000_2011.pdf?ua=1 (dostopano 6. novembra 2020).

2. Olofsson, PS; Rosas-Ballina, M.; Levine, YA; Tracey, KJ Ponovno razmišljanje o vnetju: nevronski krogi pri uravnavanju imunosti. Immunol. Rev. 2012, 248, 188–204. [CrossRef] [PubMed]

3. Barnham, KJ; Masters, CL; Bush, AI Nevrodegenerativne bolezni in oksidativni stres. Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 205–214.[CrossRef]

4. Hsieh, HL; Yang, CM Vloga redoks signalizacije pri nevrovnetju in nevrodegenerativnih boleznih. Biomed. Res. Int. 2013, 2013, 484613. [CrossRef] [PubMed]

5. Schieber, M.; Chandel, NS Funkcija ROS pri redoks signalizaciji in oksidativnem stresu. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462. [CrossRef]

6. Guzman-Martinez, L.; Maccioni, RB; Andrade, V.; Navarrete, LP; Župnik, MG; Ramos-Escobar, N. Nevrovnetje kot skupna značilnost nevrodegenerativnih motenj. Spredaj. Pharm. 2019, 10, 1008. [CrossRef] [PubMed]

7. Chen, XP; Guo, CY; Kong, JM Oksidativni stres pri nevrodegenerativnih boleznih. Nevralna regeneracija. Res. 2012, 7, 376–385.

8. Dadhania, VP; Trivedi, PP; Vikram, A.; Tripathi, DN Nutracevtiki proti nevrodegeneraciji: mehanični vpogled. Curr.Neuropharmacol. 2016, 14, 627–640. [CrossRef]

9. Rehman, MU; Wali, AF; Ahmad, A.; Shakeel, S.; Rasool, S.; Ali, R.; Rašid, SM; Madkhali, H.; Ganaie, MA; Khan, R. Nevroprotektivne strategije za nevrološke motnje z naravnimi izdelki: posodobitev. Curr. Neuropharmacol. 2019, 17, 247–267.[CrossRef]

10. Chainani-Wu, N. Varnost in protivnetna aktivnost kurkumina: sestavina kurkume (Curcuma longa). J. Altern.Dopolnilo. Med. 2003, 9, 161–168. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com