Akutna poškodba ledvic pri pediatričnem vnetnem multisistemskem sindromu, ki je začasno povezan s SARS-CoV- 2 (PIMS-TS), ni povezana z napredovanjem v kronično ledvično bolezen
Mar 13, 2022
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEVIČNE/LEDVIČNE BOLEZNI
UVOD
O novem sindromu, ki prizadene otroke in mlade (CYP), ki se klinično prekriva z boleznijo Kawa-saki, sindromom toksičnega šoka in sindromom aktivacije makrofagov, je aprila 2020 prvič poročala služba za iskanje po Južni Temzi v Londonu v Združenem kraljestvu v okviru razvijajoče se pandemije SARS-CoV- 2. 1 V Združenem kraljestvu so to stanje poimenovali pediatrični vnetni multisistemski sindrom, začasno povezan s SARS-CoV- 2 (PIMS-TS), Kraljeva akademija za pediatrijo in zdravje otrok (RCPCH) pa je prva objavila definicijo primera. 2 Centri za nadzor in preprečevanje bolezni ter Svetovna zdravstvena organizacija so pozneje objavili lastne definicije za to stanje in ga poimenovali multisistemski vnetni sindrom pri otrocih (MISC). 3 4 Junija 2020 smo poročali o pojavnosti akutnihpoškodba ledvic(AKI) pri hospitaliziranih CYP z okužbami SARS-CoV- 2 v bolnišnici Great Ormond Street (London, Združeno kraljestvo). 5 Opazili smo, da je bila AKI pogostejša pri CYP s SARS-CoV- 2, ki so izpolnjevali diagnostična merila za PIMS-TS, pri čemer se je v tej kohorti pojavilo 73 odstotkov primerov AKI. Te ugotovitve.
Ključne besede:poškodba ledvic; delovanje ledvic; disfunkcija ledvic; ledvice; ledvična
METODE Zasnova študije in udeleženci Izvedli smo enocentrično opazovalno študijo z elektronsko analizo bolnikovih kartotek v bolnišnici Great Ormond Street. Vsi bolniki so bili<18 years="" at="" time="" of="" hospitalisation="" and="" met="" the="" rcpch="" case="" definition="" for="" pims-="" ts="" including="" persistent="" fever="" with="" evidence="" of="" systemic="" inflammation="" and="" organ="" dysfunction.="" 2="" patients="" were="" admitted="" between="" 4="" april="" 2020="" and="" 7="" march="" 2021,="" and="" were="" retrieved="" from="" a="" primary="" site="" to="" our="" centre="" which="" acts="" as="" a="" regional="" tertiary/quaternary="" referral="">
Opredelitev AKIKer so se bolniki pojavili akutno, prejšnje vrednosti serumskega kreatinina (sCr) niso bile na voljo za določitev izhodiščne vrednostidelovanje ledvic. AKI je bil opredeljen na podlagi najvišjih vrednosti sCr, pridobljenih med sprejemom bolnika, glede na starostno specifične zgornje meje referenčnega intervala (ULRI), ki jih je objavilo Britansko združenje za pediatrično nefrologijo. 10 Zmanjšanodelovanje ledvic was assumed to be reversible as part of the criteria for defining AKI. AKI stage 1 was defined as sCr >1.5–2×ULRI, stage 2 as >2–3×ULRI and stage 3 as >3×ULRI. Ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) je temeljila na revidirani Schwartzovi enačbi 11: eGFR ustvarjeno =36.5×(višina (cm)/sCr (μmol/L)). 11
PostopkiVsi bolniki so bili podvrženi testiranju SARS-CoV- 2 s PCR z reverzno transkripcijo iz nazofaringealnih brisov in serološkemu testiranju z uporabo protiteles IgG proti nukleokapsidnemu proteinu SARS-CoV- 2 ali spike proteinu od junija 2020 dalje (Epitope Diagnostics; San Diego , Kalifornija, ZDA). Iztisni delež levega prekata (LVEF) na ehokardiografiji je bil uporabljen za opredelitev disfunkcije levega prekata: nobena Večja ali enaka 50 odstotkom, blaga 40 odstotkov –49 odstotkov, zmerna 30 odstotkov –39 odstotkov in huda<>ledvičnaultrazvočni izvidi so bili poročani kot neopravljeni, normalni ali nenormalni. Nenormalne ugotovitve so vključevale izgubo kortikomedularne diferenciacije in/ali povečano ehogenost, kar bi lahko kazalo na AKI. Pomembne sočasne bolezni so bile tiste, pri katerih je morda potrebno zdravljenje v bolnišnici. Debelost ni bila vključena kot komorbidnost, saj so bili podatki v zvezi s tem zbrani z izračunom indeksa telesne mase (ITM). Po odpustu iz bolnišnice so bolnike spremljali 6–8 tednov in 6 mesecev v namenski večpoklicni kliniki PIMS-TS. Predstavitve pred septembrom 2020 so razvrščene kot 'prveval", tiste zatem pa kot "drugi val". Zaradi hitre prenosljivosti različice Alpha od oktobra 2020 dalje v Združenem kraljestvu je bila večina primerov drugega vala PIMS-TS povezana s tem. Sekvenciranje genotipa so ovirale omejitve odkrivanja praga minimalnega cikla PCR, saj je večina bolnikov prišlo nekaj tednov po izpostavljenosti SARS-CoV- 2.
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL DIALIZO LEDVIC/LEDVIC
Statistična analizaGlavno merilo izida je bila prisotnost AKI med hospitalizacijo. Izhodiščne biokemične, klinične in demografske značilnosti so bile ocenjene, da bi ugotovili povezave z AKI. Univariabilno logistično regresijsko modeliranje je ocenilo verjetnost, da je katera koli posamezna spremenljivka povezana s stopnjami 1–3 AKI. Multivariabilno modeliranje z uporabo samo treh parametrov, da bi se izognili prekomernemu opremljanju, je ocenilo neodvisno povezavo s hudo AKI (stopnje 2–3). OR so predstavljene s 95-odstotnim razponom IZ. χ² test je primerjal kategorične spremenljivke, Studentov t-test pa zvezne spremenljivke. Rezultati so predstavljeni kot številke in odstotki ( odstotki ) za kategorične spremenljivke ter mediane in IQR za zvezne spremenljivke. Analize so bile izvedene z uporabo programa Microsoft Excel V.2019 (Microsoft, Redmond, Washington, ZDA) in programskega jezika R (R Core Team).
REZULTATI Osnovne značilnostiNa voljo so bili podatki za 110 bolnikov s PIMS-TS. Izhodiščne značilnosti so povzete v tabeli 1. Mediana starosti ob predstavitvi je bila 10,2 leta (IQR 7,6–12,6), 63 (57 odstotkov) jih je bilo moških, 98 (88 odstotkov) nebele narodnosti in mediana centil ITM je bila 88 (IQR). 47–97). Seropozitivnost na SARS-CoV- 2 je bila prisotna pri 105 (95 odstotkov) in PCR pozitivnost pri 33 (30 odstotkov). Vročina se je pojavila pri vseh. Driska in bruhanje sta bili prisotni pri 65 (59 odstotkov) oziroma 66 (60 odstotkov). Sočasne bolezni so bile prisotne pri 6 (5 odstotkov). Mediano trajanje bivanja v bolnišnici je bilo 8 dni (IQR 6–11), pri čemer je bilo 98 (89 odstotkov) sprejetih neposredno na pediatrično intenzivno enoto (PICU) za povprečno trajanje 3 dni (IQR 2–5). Inotropna podpora je bila potrebna pri 84 (76 odstotkih) za mediano trajanje 1,7 dni (IQR 1–2). Dvaindvajset (20 odstotkov) jih je prejelo mehansko ventilacijo v povprečnem trajanju 2 dni (IQR 1–3). Miokardna disfunkcija je bila prisotna pri 47 (43 odstotkih). Štirje (4 odstotki) so imeli osnovno vrednostledvicanenormalnosti na ultrazvoku, ki so skladne s prirojenimi nepravilnostmiledvicain urinarnega trakta namesto AKI.
Diagnoza in stadije AKIOf 110 patients, AKI was diagnosed in 33 (30%): stage 1 in 13 (12%), stage 2 in 8 (7%) and stage 3 in 12 (11%). A further 35 (45%) had peak sCr >ULRI, vendar ne preko diagnostičnega praga AKI. Ni bilo znano, da bi CYP imel osnovnobolezni ledvicpred sprejemom. Ni potrebno neprekinjenoledvičnanadomestno zdravljenje. Iz skupine AKI se pri dveh bolnikih sCr ni normaliziral na
Primerjava skupin brez AKI in AKIIzhodiščne značilnosti v navzkrižni tabeli s prisotnostjo AKI so povzete v tabeli 2. Incidenca AKI je bila višja pri osebah nebelske narodnosti (p=0,004) in tistih z dihalno stisko (p=0 0,04), tistih, ki so bili sprejeti na PICU (p=0,016), in tistih, ki potrebujejo mehansko ventilacijo (p=0,005) in inotropno podporo (p=0,001). Mediano trajanje inotropne podpore je bilo daljše v kohorti AKI (p=0,04). Skupina z AKI je imela višje najvišje vrednosti trigliceridov (p=0.04), feritina (p=0.03), reaktivnega proteina C (CRP) (<0.001), d-="" dimers="" (p="0.04)" and="" n-="" terminal="" pro="" b-="" type="" natriuretic="" peptide="" (nt-="" probnp)="" (p="0.03)." additional="" data="" are="" summarised="" in="" online="" supplemental="" appendix="">
Univariabilno in multivariabilno modeliranje za AKIV univariatni analizi (tabela 3) so bili bolniki z AKI nagnjeni k višjim najvišjim vrednostim trigliceridov (OR, 1,27 (95-odstotni IZ, 1,05 do 1,6) na 1 mmol/l zvišanja), CRP (OR, 1,06 (95-odstotni IZ, 1,02 do 1,12) na 10 mg/l povečanja), D-dimeri (OR, 1,07 (95-odstotni IZ, 1,03 do 1,14) na 1000 ng/ml povečanja) in NT-proBNP (OR, 1,03 (95-odstotni IZ, 1,004 do 1,07) na 1000 pg/ml povečanja). Verjetneje je bilo, da bodo potrebovali mehansko ventilacijo (OR, 3,8 (95-odstotni IZ, 1,46 do 10,4)) in inotropno podporo (OR, 15,4 (95-odstotni IZ, 3,02 do 281)). Multivariatni model (tabela 4), ki je z uporabo bele etnične pripadnosti, trigliceridov (na 1 mmol/l zvišanja) in driske kot simptomov, pokazal, da so samo trigliceridi neodvisno povezani s hudo AKI (stopnje 2–3) (prilagojeno OR, 1,26). (95-odstotni IZ, 1,04 do 1,6)).
Primerjava predstavitev AKI glede na časovno točko triinštirideset(39 odstotkov) bolnikov je bilo predstavljenih pred septembrom 2020, nobeden ni bil predstavljen septembra in 67 (61 odstotkov) bolnikov, predstavljenih pozneje (slika 2). Incidenca AKI se ni razlikovala med kohortami, ki so se pojavile pred in po septembru 2020 (33 odstotkov proti 28,4 odstotka, p=0.85).
Nadaljnji podatkiV času analize podatkov so 50 bolnikov (46 odstotkov) spremljali po 6–8 tednih in 39 (36 odstotkov) po 6 mesecih. Penner in njegovi sodelavci so v nedavno objavljeno nadaljnjo študijo PIMS-TS vključili 46, vendar brez poudarka naledvična parameters or subanalysis of AKI cases. 12 Of those reviewed at 6–8 weeks (n=50), 15 were from the AKI group (45%). None had macro- albuminuria (urine albumin/creatinine ratio (ACR) >30 mg/ mmol) or haematuria on urinalysis. Median urine ACR was 1.1 mg/mmol (IQR 0.7–1.8), retinol-binding protein (RBP)/creatinine ratios was 5.8 µg/mmol (IQR 4.6–7.9) and N- acetyl-β-D- glucosaminidase (NAG)/creatinine ratio was 11 U/mmol (IQR 7.8–14.5). None had sCr values >ULRI. Od pregledanih po 6 mesecih (n=39) jih je bilo 12 iz skupine AKI (36 odstotkov). Nihče ni imel makroalbuminurije ali hematurije. Mediani ACR v urinu je bil 4,6 mg/mmol (IQR 2,6–4,5). Razmerja RBP/kreatinin in NAG/kreatinin na tej stopnji niso bila ponovno ocenjena. Vse vrednosti sCr so ostale
DISKUSIJANaše izkušnje s PIMS-TS to dokazujejomotnje delovanja ledvic is common. In total, 62% had a peak sCr >ULRI, 30 odstotkov pa je razvilo AKI. Incidenca AKI v naši kohorti je bila večja kot v večnacionalnem preskušanju, ki je ocenjevalo sprejeme vseh vrst na PICU. 13 Samo 98 (89 odstotkov) naših bolnikov je prejelo oskrbo na ravni PICU, tako da
primerjalna incidenca AKI je bila večja. Vrednosti sCr so dosegle vrh ob sprejemu in se med bivanjem v bolnišnici hitro izboljšale. Celotna obolevnost je bila hujša pri tistih z AKI, kar se je odražalo v večji potrebi po sprejemu v PICU in daljšem bivanju v PICU. Invazivna respiratorna podpora v skupini AKI je bila pogostejša, kar kaže na obsežnejše multisistemsko vnetje z višjimi najvišjimi vrednostmi reaktantov akutne faze. Ustreza večja potreba po inotropihmotnje delovanja ledvicki se poslabša zaradi šoka, odpornega na tekočino, s predhodnimledvična'zadeti'. Tisti temnopolte etnične pripadnosti so predstavljali večji delež skupine AKI (58 odstotkov) v primerjavi s skupino brez AKI (26 odstotkov). Vendar pa univariatna analiza ni podprla povezave med temnopolto etnično pripadnostjo in AKI. Pomembna pomisleka sta, da je opredelitev AKI v tej študiji odvisna od vrednosti ULRI, ne pa od primerjave z izhodiščnim sCr, in da je znano, da imajo tisti temnopolte narodnosti višji izhodiščni sCr v primerjavi z vrstniki iz drugih etničnih skupin. 14 To torej tvega pristranskost v smeri vključitve več subjektov temnopolte etnične pripadnosti v skupino AKI.
Znane so povezave med AKI in etničnimi razlikami, čeprav obseg, do katerega genetski, klinični in socialno-ekonomski dejavniki vplivajo na to razmerje, ni jasen. 15 Patofiziologija PIMS-TS je povezana z disregulacijo imunskega sistema, ki se pretežno pojavi po umiritvi akutne okužbe, kar dokazuje seropozitivnost pri 95 odstotkih naše kohorte v primerjavi s pozitivnostjo PCR pri samo 30 odstotkih. Zakaj so nekateri CYP nagnjeni k tako nenormalnemu postinfekcijskemu imunskemu odzivu, ostaja nejasno. Imunofenotip motnje se razlikuje od imunofenotipa drugih podobnih stanj, kot je Kawasakijeva bolezen, kar se kaže v razlikah v sproščanju citokinov, ki so lahko sekundarne posledice oslabljene predstavitve antigena. 16 17 Kot pri akutnih okužbah s SARS-CoV- 2 je patogenezaledvicadisfunkcija pri PIMS-TS je verjetno večfaktorska z medsebojnim delovanjem hipovolemičnega šoka, odpornega na tekočino, kardiogenega šoka in hipervnetnega odziva s sproščanjem dejavnikov, ki povzročijo poškodbo vaskularnega endotelija in mikrovaskularno trombozo. 18 Nobeden od naše skupine AKI ni bil upravičen
a ledvicabiopsija, kar onemogoča histopatološko razumevanjeledvicavpletenost in oceno, aliledvičnapride do odlaganja imunskih kompleksov. Zgodnji dokazi nefritisa pri okužbah s SARS-CoV- 2 so lahko koristen napovedovalec zapletov, kot sta sindrom kapilarnega puščanja in potreba po dihalni podpori. 19 Glede na glomerulno funkcijo so bile vrednosti ACR v urinu višje v naši kohorti AKI. Urinska tubularna proteina RBP in NAG lahko delujeta kot označevalca proksimalne tubularne poškodbe 20 21, vendar nismo opazili nobene razlike v tubularni proteinuriji med skupinama, čeprav je to oviralo pomanjkanje ocene pri 97 bolnikih (88 odstotkov).
Nekateri laboratorijski parametri so bili bolj verjetno povišani pri bolnikih z AKI, čeprav je težko razlikovati, ali so ti napovedovalci zaledvicadisfunkcijo ali pa so povišane kot posledica zmanjšane GFR. D-dimeri so na primer proteini, ki se sproščajo s fibrinolizo in odražajo stanje hiperkoagulacije.ledvičnadisfunkcija je nagnjena k hiperkoagulabilnosti, izločanje D-dimerja pa delno poteka prekoledvica. 22 Kot taki so D-dimeri nespecifični marker AKI, poleg tega pa lahko na ravni vplivajo moteči dejavniki, kot sta okužba in disfunkcija jeter. Nepričakovano je, da bi moral biti NT-proBNP znatno povišan pri AKI, medtem ko ni bilo ehokardiografskega odstopanja v prisotnosti miokardne disfunkcije med skupinama z AKI in skupinami brez AKI. Vendar pa je samo LVEF grob označevalec delovanja LV in dodatne ehokardiografske meritve, vključno z označevalci diastolične funkcije, so morda dale bolj občutljivo oceno disfunkcije LV. 23 Naš multivariatni model je pokazal neodvisno povezavo med najvišjo vrednostjo trigliceridov in verjetnostjo razvoja hude AKI. Za ta model so bili izbrani trigliceridi, saj ni znano, da bi bila AKI vzrok za hipertrigliceridemijo. Dokazano je, da se huda hipertrigliceridemija poslabšaledvična dysfunction, but only in the context of acute pancreatitis. 24 However, pancreatitis is not a distinguishing feature of PIMS- TS, and serum lipase or amylase was not routinely checked due to lack of clinical indication. Hypertriglyceridaemia is also seen in glomerular dysfunction associated with nephrotic syndrome. 25 Although the AKI group had higher urine ACR values, no patients had nephrotic-range proteinuria (>200 mg/mmol), kar kaže na obsežno prizadetost glomerulov. Na žalost ravni trigliceridov pri nadaljnjem pregledu niso bile ponovno ocenjene, da bi ugotovili, ali je prišlo do normalizacije. Če hipertrigliceridemija izzveni, se domneva, da lahko trigliceridi delujejo kot reaktant akutne faze pri PIMS-TS, pri čemer so neločljivo povezani z nagnjenostjo k razvoju AKI. Če se ravni trigliceridov ne normalizirajo, je lahko hipertrigliceridemija osnovni dejavnik tveganja za AKI pri PIMS-TS ali za sam PIMS-TS. Od drugih parametrov multivariatnega modela je bila izbrana nebela etnična pripadnost zaradi večjega deleža nebelih posameznikov, ki so bili prisotni v skupini AKI. Vključena je bila driska kot pojavni simptom, saj je to možen vzrok za predledvično AKI, vendar je ne povzroča sama zmanjšana GFR.
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEDVIČNO/LEDVIČNO OKVARJO
Večina CYP si bo opomogla od PIMS-TS, čeprav so poročali o smrtnih primerih. 26 Prva študija spremljanja bolnikov s PIMS-TS po 6 mesecih kaže, da so srčni in hematološki izidi ugodni, vendar je pogosta nevrološka funkcionalna okvara. 12 Našledvična follow-up data are reassuring so far, with sustained normalisation of sCr and no evidence of persistent nephritis. Three patients had elevated systolic BP (>90. centil) po 6 mesecih, vendar so bile to avtomatizirane klinične meritve, na katere so morda vplivali dejavniki, vključno z učinkom bele halje. Do 31. decembra 2020 je različica alfa nadomestila divji tip virusa v Združenem kraljestvu in je bila odgovorna za tri četrtine vseh novih primerov SARS-CoV- 2. 27 Ta različica se je od takrat razširila po vsem svetu zaradi povečane prenosljivosti. 28 Naši podatki kažejo, da drugi val v Združenem kraljestvu, za katerega se domneva, da ga je razširila različica alfa, ni bil povezan s povečanimledvičnapatogenosti v primerih PIMS-TS v primerjavi s prvim valom. Naša študija je omejena z enocentrično retrospektivno zasnovo, večjo ostrino bolnikov, premeščenih v naš center zaradi njene terciarne/kvaternarne narave, majhnim številom pri spremljanju in pomanjkanjem izhodiščnih vrednosti sCr za opredelitev AKI. Opravljena je bila omejena ocena več parametrov, vključno z interlevkinom- 6, RBP in NAG, in ni bilo spremljanja ravni trigliceridov.
SKLEPIKljub visoki incidenci AKI pri PIMS-TS,ledvičnaOkrevanje poteka hitro v kontekstu oživljanja s tekočino in razpoložljivih terapij. Tako kratkoročni kot dolgoročni izidi za tiste z AKI so ugodni, brez dokazov o napredovanju v kroničnobolezni ledvic.Pomen hipertrigliceridemije zahteva nadaljnjo oceno s spremljanjem, da se zagotovi normalizacija ravni.
