Akutni tubulointersticijski nefritis pri Rosai-Dorfmanovi bolezni, ki posnema IgG4-povezano bolezen

Povzetek

Rosai-Dorfman-Destombesova bolezen (RDD) je histiocitoza ne-Langerhansovih celic, za katero je značilno kopičenje histiocitov v bezgavkah ali ekstranodalno. Razpravlja se o povezavi med RDD in boleznijo, povezano z IgG4- (IgG4-RD). Tukaj poročamo o primeru RDD, ki se kaže kot akutni tubulointersticijski nefritis, ki posnema IgG4-RD. Prva biopsija ledvic je pokazala hud tubulointersticijski nefritis z infiltracijo S100-pozitivnih histiocitov in IgG4-pozitivnih plazemskih celic; storiformne fibroze in obliterativnega flebitisa niso potrdili. Po terapiji s prednizolonom se je število IgG4-pozitivnih celic in S100-pozitivnih histiocitov zmanjšalo, vendar se je razmerje IgG4/IgG povečalo kljub kliničnemu izboljšanju. Te ugotovitve kažejo na ekstranodalni RDD v ledvicah, ki se kaže kot tubulointersticijski nefritis.

Ključne besede

Rosai-Dorfmanova bolezen, IgG4-povezana bolezen, tubulointersticijski nefritis.

Uvod

Rosai-Dorfman-Destombesova bolezen (RDD), znana tudi kot sinusna histiocitoza z masivno limfadenopatijo, je redka histiocitoza neLangerhansovih celic, za katero je značilno kopičenje aktiviranih histiocitov v prizadetih tkivih. Za diagnozo je potrebna histološka potrditev emperipoleze, to je zajetja intaktnih levkocitov v citoplazmo histiocitov. Imunofenotip teh velikih histiocitov RDD je S100- in CD68-pozitiven ter CD1 a-negativen (1). RDD se klinično kaže kot limfadenopatija z ali brez občasne vročine, nočnega znojenja in izgube teže. O ekstranodalni prizadetosti poročajo v 43 odstotkih primerov RDD, o ledvičnih manifestacijah RDD pa le v 4 odstotkih ekstranodalnih primerov (1, 2). Večina primerov prizadetosti ledvic se kaže z ledvično hilarno maso, medtem ko so lezije ledvičnega parenhima brez tumorske mase redke (1).

IgG4-povezana bolezen (IgG4-RD) je fibrovnetno stanje, za katero so značilne tumfaktivne lezije, gost limfoplazmocitni infiltrat, bogat z IgG4-pozitivnimi celicami, storiformna fibroza in pogosto povišane serumske koncentracije IgG4 . Tubulointersticijski nefritis s prevladujočo IgG4-pozitivno infiltracijo plazemskih celic in fibrozo je najpogostejši histološki izvid pri ledvični prizadetosti IgG4-RD (3). Nedavno je več študij poročalo o povečanem številu IgG4-pozitivnih plazemskih celic in povečanem razmerju IgG4/IgG v organih, ki niso ledvice in so prizadeti zaradi RDD, kot so trebušna slinavka, bezgavke, koža in dojke (4, 5).

Tukaj poročamo o primeru akutnega tubulointersticijskega nefritisa pri Rosai-Dorfmanovi bolezni z infiltracijo IgG4- pozitivnih plazemskih celic.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti, kakšne so prednosti Cistanche

Poročilo primera

V našo bolnišnico je bil napoten {{0}}letni moški z limfadenopatijo in progresivno ledvično disfunkcijo. Bolnik je imel v anamnezi hipertenzijo in zamenjavo aortne zaklopke zaradi hude aortne regurgitacije. Ob pregledu so bile dvostranske submentalne in desne aksilarne bezgavke otipljive, brez drugih pomembnih simptomov, kot so vročina, nočno potenje ali utrujenost. Raven serumskega kreatinina je bila povišana z izhodiščne vrednosti 0,88 mg/dL na 1,80 mg/dL. V času napotitve je bil serumski IgG povišan na 3.931 mg/dL; natančneje, IgG4 je bil povišan na 883 mg/dL in IgE na 648 mg/dL, medtem ko sta bili ravni IgA in IgM znotraj normalnega območja. Monoklonskega imunoglobulina niso našli. Komplement C3 in C4 sta se zmanjšala na 35 mg/dL oziroma 2 mg/dL. Izločanje beljakovin z urinom je bilo 0,41 g/gCr, medtem ko je bil beta 2-mikroglobulin v urinu izrazito povišan pri 13.029 ug/mL. Računalniška tomografija je pokazala povečanje vratnih, supraklavikularnih, aksilarnih, mediastinalnih, paraaortnih in dimeljskih bezgavk. Dvostranske ledvice so bile difuzno otekle z nepravilnimi robovi.

Biopsija bezgavk je pokazala sinusno ekspanzijo velikih histiocitnih celic z normokromnimi jedri in bledo citoplazmo ter nekaj emperipoleze, kar je vse značilno za RDD. V ozadju je bila izrazita infiltracija plazemskih celic, medtem ko so opazili tudi nevtrofilce in eozinofilijo brez storiformne fibroze (sl. 1A, B). Imunsko barvanje je pokazalo, da so bili sinusni histiociti S100- in CD68-pozitivni ter CD1a-negativni (sl. 1C, D). Razmerje IgG4/IgG je bilo 42,1 odstotka (slika 1E, F). Na podlagi teh ugotovitev smo diagnosticirali nodalni RDD.

Slika 1. Izvidi biopsije bezgavk. Barvanje s hematoksilinom in eozinom kaže sinusno širjenje velikih histiocitnih celic z normokromnimi jedri in bledo citoplazmo z difuzno infiltracijo plazemskih celic okoli limfnega folikla. (B) Citoplazma velikega histiocita vsebuje majhne limfocite; ta pojav je znan kot emperipolesis (puščice) (A, prvotna povečava, ×200; B, prvotna povečava, ×400). Imunsko barvanje celice, ki kaže emperipolezo, razkrije, da je (C) S- 100-pozitivna (puščica kaže na emperipolezo) in (D) CD1a-negativna. (C, originalna povečava, ×200; D, originalna povečava, ×400). Opaziti je mogoče proliferacijo IgG-pozitivnih (E) in IgG4-pozitivnih (F) plazemskih celic. Razmerje IgG4/IgG-pozitivnih plazemskih celic je 41,7 odstotka, vendar storiformna fibroza in vaskulitis, ki sta značilna za IgG4-RD, nista očitna.

Cistanche dodatek

Biopsija ledvic je pokazala difuzno hudo intersticijsko infiltracijo limfocitov, histiocitov in plazemskih celic z le nekaj preostalimi tubuli (slika 2A). Glomeruli niso pokazali skoraj nobenih nepravilnosti. Intersticijska fibroza je bila redka. Storiformna fibroza in obliteracijski flebitis, tipični patološki značilnosti IgG4-RD, nista bili potrjeni (slika 2B). Imunofluorescenčno barvanje ni pokazalo pomembnega odlaganja. Imunohistokemična analiza je pokazala infiltracijo histiocitov, ki so bili S100- in CD68-pozitivni ter CD1anegativni brez emperipoleze (slika 2C). Razmerje IgG4-/IgGpozitivnih celic je bilo 38 odstotkov, število IgG4- pozitivnih celic pa je bilo 91 celic/polje visoke moči (HPF) (slika 2D, E).

Slika 2. Izvidi biopsije ledvic. (AE) Ugotovitve začetne biopsije ledvic. (A) Barvanje s hematoksilinom in eozinom (H&E) kaže difuzno hudo intersticijsko infiltracijo vnetnih celic in prepoznati je mogoče le nekaj preostalih tubulov (prvotna povečava, × 100). (B) Barvanje s srebrom s periodično kislino in metenaminom (PAM) kaže trivialno fibrozo, vendar brez storiformne fibroze ali obliterativnega flebitisa (prvotna povečava, × 100). (C) Imunohistokemijska analiza kaže S100-pozitivno infiltracijo histiocitov (prvotna povečava, ×100; vstavek, originalna povečava, ×400). (D, E) Imunohistokemijska analiza kaže proliferacijo (D) IgG-pozitivnih plazemskih celic in (E) IgG4-pozitivnih plazemskih celic. Razmerje IgG/IgG4 je 31,7 odstotka, število IgG4-pozitivnih plazemskih celic pa 91/HPF (prvotna povečava, ×100; I, originalna povečava, ×100). (FJ) Ponovljena biopsija po peroralni terapiji s prednizolonom. (F) H&E barvanje kaže zmanjšanje vnetnih celic, vendar ostaja neenakomerna žariščna invazija limfocitov in plazemskih celic (prvotna povečava, × 100). (G) kaže, da se je fibroza razširila, vendar ni opaziti niti storiformne fibroze niti obliterativnega flebitisa (prvotna povečava, × 100). Imunohistokemijska analiza razkrije (H) S100-pozitivno izginotje in zmanjšanje (I) IgG-pozitivnih in (J) IgG4-pozitivnih plazemskih celic. Razmerje IgG/IgG4 je 41,4 odstotka, število IgG4-pozitivnih plazemskih celic pa 15/HPF. Nepričakovano je bilo razmerje IgG/IgG4 višje pri ponovljeni biopsiji kot pri začetni biopsiji (prvotna povečava, × 100; O).

Cistanche tubulosa

Klinični potek bolnika je prikazan na sliki 3. Ker je bolnik postal oliguričen in se je njegova raven kreatinina v serumu povečala na 2,48 mg/dl, so za zdravljenje tubulointersticijskega nefritisa dali 40 mg (0,7 mg/kg) prednizolona. Po peroralnem odmerku prednizolona na 15 mg se je njegova raven kreatinina v serumu izboljšala na 1,34 mg/dl; njegova serumska dopolnila C3 in C4 sta se izboljšala na 85 oziroma 27, medtem ko se je njegova raven beta 2-mikroglobulina v urinu zmanjšala na 419 ug/ml in njegova limfadenopatija je izginila.

Slika 3. Klinični potek. Bolnikov klinični potek. Po dajanju peroralnega prednizolona so se vrednosti kreatinina v serumu in beta 2-mikroglobulina v urinu postopoma znižale. PSL: prednizolon, b2MG: b2-mikroglobulin

Ponovljena biopsija ledvic je bila izvedena štiri mesece po začetku PSL. V primerjavi z začetno biopsijo je ponovljena biopsija pokazala zmanjšano infiltracijo vnetnih celic, vendar je ostala neenakomerna žariščna invazija limfocitov in plazemskih celic (slika 2F), intersticijska fibroza pa se je razširila (slika 2G). Emperipoleze ni bilo in le nekaj S100-pozitivnih celic (slika 2H). Čeprav se je število IgG4-pozitivnih celic dramatično zmanjšalo na 8 celic/HFF, se je razmerje IgG4/IgG povečalo na 41,4 odstotka (slika 2I, J). Na podlagi izvidov druge ledvične biopsije smo ugotovili, da je tubulointersticijski nefritis manifestacija ekstranodalne RDD, ne IgG4-povezane ledvične bolezni (RKD).

Cistanche kapsule

Diskusija

Tukaj poročamo o primeru tubulointersticijskega nefritisa pri RDD, ki posnema IgG4-RD. Čeprav je več prejšnjih poročil razpravljalo o možnosti, da sta RDD in IgG4-RD povezana, je po naših podatkih to prvo poročilo, ki obravnava možno povezavo med RDD in IgG4-RD v ledvicah. Revidirana klasifikacija histiocitoze iz leta 2016 priporoča oceno IgG4-pozitivne infiltracije plazemskih celic pri vseh bolnikih s RDD in njihovo razvrstitev glede na prisotnost ali odsotnost sindroma IgG4 (6). Kriteriji razvrščanja Ameriškega revmatološkega združenja (ACR)/Evropske lige proti revmatologiji iz leta 2019 za IgG4-RD nasprotno priporočajo izključitev histiocitoze (7). Tako je povezava med RDD in IgG4-RD še vedno sporna.

Tubulointersticijski nefritis je najpogostejši histološki izvid v primerih ledvične prizadetosti IgG4-RD in je nasprotno redek pri ledvični RDD, ki se običajno kaže kot ledvična masa. Bolezen ledvičnega parenhima pri RDD je precej redka. Poročali so o nekaj primerih hude akutne okvare ledvic, vendar ledvične biopsije v večini teh primerov ni bilo mogoče opraviti zaradi poslabšanja bolnikovega stanja (8, 9). Do danes sta bila le dva primera z biopsijo dokazane RDD, ki se je pokazala kot tubulointersticijski nefritis (10, 11). Prvi primer RDD, ki se je manifestiral kot tubulointersticijski nefritis, je imel S100-pozitivne in CD1negativne histiocite brez emperipoleze. Ta primer ni bil raziskan glede IgG4-pozitivne infiltracije plazemskih celic v ledvicah in je bil potreben etopozid za popolno remisijo (10). Drugi primer RDD, ki se je manifestiral kot tubulointersticijski nefritis, je bil identificiran kot tubulointersticijski nefritis, ki ga povzroča IgG-RD, vendar ni bil pregledan glede S100 pozitivnosti (11). Ta primer se je ustrezno odzval na steroidno terapijo, tako kot naš primer. To je vredno omeniti, ker medtem ko ima RDD, ki ne vključuje ledvic, običajno benigni klinični potek, se napoved ledvičnega RDD šteje za slabo.

Naše ugotovitve kažejo, da se RDD s fenotipom, podobnim fenotipu IgG4-RD, lahko dobro odzove na zdravljenje s steroidi. Z drugimi besedami, nekateri primeri, ki so trenutno diagnosticirani kot IgG 4-RKD z limfadenopatijo, so lahko RDD s tubulointersticijskim nefritisom. V domnevnih primerih IgG4-RD z masivno cervikalno limfadenopatijo, splošnimi simptomi, kot sta povišana telesna temperatura ali utrujenost in drugimi atipičnimi kliničnimi manifestacijami, priporočamo biopsijo bezgavk s pregledom emperipoleze in S100- pozitivnih celic, da bi izključili možnost RDD s tubulointersticijskim nefritisom (12).

V našem primeru je biopsija bezgavke pokazala emperipolezo nekaterih S100-pozitivnih celic, kar je eden izmed izključitvenih kriterijev za IgG4-RD (7); ta ugotovitev nam je omogočila diagnosticiranje nodalne RDD. Razen tega pa je imel naš primer fenotip, podoben fenotipu IgG4-RD, vključno s povišanimi IgG, IgG4 in IgE ter hipokomplementemijo. Biopsija ledvic je v našem primeru pokazala razmerje IgG4/IgG 38,4 odstotka in IgG4-pozitivno število plazemskih celic 91/HPF. Te ugotovitve same po sebi niso zadoščale za razlikovanje RDD od IgG4-RD s prizadetostjo ledvic. Kljub temu so S100-pozitivni histiociti v biopsiji ledvic nakazovali infiltracijo RDD v lezije ledvičnega parenhima. Čeprav naša ledvična biopsija ni pokazala emperipoleze, je v ekstranodalnem RDD včasih ugotovljena redka emperipoleza (2). Nasprotno pa so emperipolezijo opazili pri tumorskih lezijah ekstranodalne RDD, ki prizadene ledvice (13). Čeprav je diagnosticiranje ekstranodalnega RDD brez nastanka tumorja lahko izziv, ga je včasih mogoče poenostaviti s pregledom S100-pozitivnih histocitov v ekstranodalnih lezijah.

Standardizirana Cistanche

Druga biopsija po terapiji s prednizolonom je pokazala povišano razmerje IgG4/IgG in zmanjšano število S100-pozitivnih histiocitov in IgG4-pozitivnih celic. Arai et al. so poročali, da ponavljajoče se biopsije pri IgG4-RKD običajno kažejo zmanjšano število IgG4-pozitivnih celic in zmanjšano razmerje IgG4/IgG (14), kar nakazuje, da naš primer ni bil tipičen primer IgG{{ 7}}RD, čeprav se je število IgG-pozitivnih celic zmanjšalo. Poleg tega storiformne fibroze, ki je značilnost IgG4-RD, opažene pri približno polovici bolnikov, v našem primeru nismo opazili niti pri ponovni biopsiji (15). Prejšnja poročila o ekstranodalni RDD na drugih mestih, kot sta živčni sistem in trebušna slinavka, ne vključujejo primerov bolnikov, ki posnemajo IgG4-RD, ki kažejo storiformno fibrozo ali obliterativni flebitis (16). Na podlagi vseh naših kliničnih in patoloških ugotovitev smo pri tem bolniku diagnosticirali tubulointersticijski nefritis kot manifestacijo ekstranodalne RDD v nasprotju z IgG4-RKD.

Klasično je RDD veljal za reaktiven proces, ki se pojavi v povezavi z nekaterimi vnetnimi boleznimi. Pred kratkim pa je sekvenciranje DNK naslednje generacije razkrilo točkovne mutacije, kot sta mutaciji KRAS in MAP2K1, v 33 odstotkih primerov RDD (17). Te študije so pokazale, da ima RDD klonalnost in vključuje aktivacijo poti MAPK. Nedavno so pri bolnikih z avtoimunskim pankreatitisom (AIP) odkrili avtoprotitelesa proti lamininu 511-E8, kar nakazuje, da je IgG4-RD avtoimunska bolezen (18). RDD je popolnoma drugačna entiteta od IgG4-RD, čeprav nekateri primeri RDD posnemajo klinične in patološke značilnosti IgG4- RD. Trenutno se domneva, da patološki fenotip IgG4-RD povzročajo celice T helper 2 (Th2) in regulatorne celice T (Treg) (19). Zhang et al. poročali, da je bilo število celic Treg bistveno večje v ekstranodalnih tkivih RDD kot v reaktivnih bezgavkah (20). Špekuliramo, da povečana regulacija IL-6 in IL-4 iz celic Treg v RDD vodi do fenotipa RDD, ki posnema IgG4-RD. Poleg tega, ker so v našem primeru opazili hipokomplementemijo in zvišanje IgE, predlagamo, da se ne sprožita samo pri tubulointersticijskem nefritisu, ki ga povzroča IgG4-RD, ampak tudi pri tistem, ki ga povzroča RDD, in da nastaneta po istem mehanizmu pri oba pogoja.

Za zaključek smo naleteli na primer tubulointersticijskega nefritisa pri RDD, ki posnema IgG4-RD. Špekuliramo, da se ekstranodalni RDD lahko kaže kot tubulointersticijski nefritis in da lahko obstaja podskupina ledvičnega RDD, ki posnema IgG4-RD, saj obstajajo podskupine ekstranodalnega RDD, ki posnemajo IgG4-RD v drugih organih.

Reference

1. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J, et al. Soglasna priporočila za diagnozo in klinično zdravljenje bolezni Rosai-DorfmanDestombes. Blood 131: 2877-2890, 2018.

2. Foucar E, Rosai J, Dorfman R. Sinusna histiocitoza z masivno limfadenopatijo (Rosai-Dorfmanova bolezen): pregled entitete. Semin Diagn Pathol 7: 19-73, 1990.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-povezana bolezen. N Engl J Med 366: 539-551, 2012.

4. Tracht J, Reid MD, Xue Y, et al. Rosai-Dorfmanova bolezen trebušne slinavke kaže znatno histološko prekrivanje z IgG4-povezanimi boleznimi. Am J Surg Pathol 43: 1536-1546, 2019.

5. Hoffmann JC, Lin CY, Bhattacharyya S, et al. Rosai-Dorfmanova bolezen dojke s spremenljivim IgG4 in plazemskimi celicami. Am J Surg Pathol 43: 1653-1660, 2019.

6. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Revidirana klasifikacija histiocitoze in neoplazme linij makrofagov-dendričnih celic. Blood 127: 2672-2681, 2016.

7. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al. Merila za razvrstitev bolezni, povezanih z IgG4-, 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatology. Ann Rheum Dis 79: 77- 87, 2020.

8. Sasaki K, Pemmaraju N, Westin JR, et al. En sam primer RosaiDorfmanove bolezni, ki so jo zaznamovali patološki zlomi, odpoved ledvic in ciroza jeter, zdravljena s kladribinom samostojno. Front Oncol 4: 297, 2014.

9. Laboudi A, Haouazin N, Benabdallah L, et al. Rosai-Dorfmanova bolezen, ki jo odkrije odpoved ledvic: prikaz primera. Nephrologie 22: 53- 56, 2001.

10. Lai FM, To KF, Szeto CC, et al. Akutna odpoved ledvic pri bolniku z Rosai-Dorfmanovo boleznijo. Am J Kidney Dis 34: 1-6, 1999.

11. de Jong WK, Kluin PM, Groen HM. Prekrivajoča se bolezen, povezana z imunoglobulinom G4-, in Rosai-Dorfmanova bolezen, ki posnema pljučnega raka. Eur Respir Rev 21: 365-367, 2012.

12. Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. IgG4- povezana bolezen: kaj mora vedeti hematolog. Haematologia 104: 444-455, 2019.

13. Wang CC, Al-Hussain TO, Serrano-Olmo J, Epstein JI. RosaiDorfmanova bolezen genitourinarnega trakta: analiza šestih primerov iz testisov in ledvic. Histopatologija 65: 908-916, 2014.

14. Arai H, Hayashi H, Takahashi K, et al. Tubulointersticijska fibroza pri bolnikih z ledvičnimi boleznimi, povezanimi z IgG4-: patološki izvidi pri ponovni biopsiji ledvic. Rheumatol Int 35: 1093-1101, 2015.

15. Saeki T, Kawano M, Nagasawa T, et al. Validacija diagnostičnih meril za IgG4-povezano ledvično bolezen (IgG4-RD) 2011 in predlog nove različice 2020. Clin Exp Nephrol 25: 99-109, 2021.

16. Wang L, Li W, Zhang S, et al. Rosai-Dorfmanova bolezen, ki posnema bolezen, povezano z IgG4-: izkušnja z enim centrom na Kitajskem. Orphanet J Rare Dis 15: 285, 2020.

17. Graces S, Medeiros LJ, Patel KP, et al. Medsebojno izključujoče ponavljajoče se mutacije KRAS in MAP2K1 pri Rosai-Dorfmanovi bolezni. Mol Pathol 30: 1367-1377, 2017.

18. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K, et al. Laminin 511 je tarčni antigen pri avtoimunskem pankreatitisu. Sci Transl Med 10: 10, 2018.

19. Satou A, Notohara K, Zen T, et al. Kliničnopatološka diferencialna diagnoza IgG4-povezane bolezni: zgodovinski pregled in predlog kriterijev za izključitev posnemovalcev IgG4-povezane bolezni. Pathol Int 70: 391-402, 2020.

20. Zhang X, Hylek MD, Vardiman J. Podskupina Rosai-Dorfmanove bolezni kaže značilnosti bolezni, povezanih z IgG4-. Am J Clin Pathol 139: 622-632, 2013.

Satoshi Kurahashi 1, Naohiro Toda 1, Masaaki Fujita 2, Katsuya Tanigaki 1, Jun Takeoka 1, Hisako Hirašima 1, Eri Muso 1, Katsuhiro Io 3, Takaki Sakurai 4 in Toshiyuki Komiya 1

１Oddelek za nefrologijo, bolnišnica Kansai Electric Power, Japonska,

２Oddelek za revmatologijo, bolnišnica Kansai Electric Power, Japonska,

３Oddelek za hematologijo, bolnišnica Kansai Electric Power, Japonska,

４Oddelek za diagnostično patologijo, bolnišnica Kansai Electric Power, Japonska