Staranje in sladkorna bolezen poganjata COVID‑19 naprej; Razkrivanje narave in obstoječih terapij za zdravljenje

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

Povzetek

Človeški SARS Coronavirus-2(SARS-CoV-2) je do zdaj okužil več kot 170 milijonov ljudi po vsem svetu in povzročil več kot 3,5 milijona smrti. Okužba povzroča koronavirusno bolezen (COVID-19) pri ljudeh vseh starostnih skupin, zlasti pri sladkornih bolnikih in starejših, pri katerih obstaja večje tveganje za okužbo in smrt. Približno 35 odstotkov bolnikov, ki so umrli zaradi te bolezni, je bilo sladkornih. Okužba 1s je povezana z oslabljenim imunskim odzivom, kroničnim vnetjem in morebitno neposredno okvaro trebušne slinavke. Zdi se, da obstaja trosmerna povezava okužbe s SARS-CoV-2 s sladkorno boleznijo in staranjem. Okužba s COVID-19 povzroča presnovne zaplete, ki lahko povzročijo sladkorno bolezen in pospešijo staranje pri zdravih posameznikih. Ni jasno, kako sladkorna bolezen poveča verjetnost okužbe. povzemamo mehanizme pospešenega staranja pri COVID-19 in sladkorni bolezni ter možno korelacijo med temi tremi boleznimi. Različni kandidati za zdravila na različnih stopnjah predkliničnega ali kliničnega razvoja nam dajejo upanje za razvoj terapevtike za COVID-19, vendar zaenkrat ni odobrenega zdravila za zdravljenje te bolezni. Tukaj smo raziskali potencial naravnih spojin proti sladkorni bolezni in staranju za zdravljenje COVID-19. Pregledali smo tudi različne terapevtske strategije z naravnimi izdelki na rastlinski osnovi, ki se lahko uporabljajo za zdravljenje bolnikov, okuženih s SARS-CoV-2 in sindromom po okužbi.

Za več informacij kliknite tukaj

Uvod

Koronavirusi predstavljajo skupino virusov z enoverižnim pozitivno čutnim genomom RNA, ki povzroča bolezni pri sesalcih in pticah. Trenutno pandemijo COVID-19 povzroča človeški koronavirus SARS-2(SARS-CoV-2), ki je po vsem svetu že znan po hudi okužbi ter visoki stopnji obolevnosti in umrljivosti zaradi pomanjkanja učinkovitih terapevtskih zdravil. Povzročitelj te pandemije, SARS-CoV-2, je sestavljen iz štirih proteinov (slika 1), in sicer proteina nukleokapsida, proteina konice, proteina ovojnice in proteina membrane[]. Nukleokapsidni proteini (slika IA) so povezani z genomom RNA. Spike proteini (slika 1B) imajo večnamensko vlogo v ciklu okužbe s koronavirusom in tudi olajšajo vstop virusa v gostiteljske celice. Membranski proteini igrajo strukturno vlogo pri določanju oblike virusne ovojnice in sodelujejo pri sestavljanju virusa. Ovojni protein medsebojno deluje z membranskim proteinom, da tvori virusno ovojnico. Okužba se sproži, ko beljakovina virusne konice prepozna in se veže na receptor gostiteljske celice, angiotenzinsko konvertazo-2(ACE-2), ključno beljakovino, ki je potrebna za virusno okužbo [2]. Virus cilja izključno na celice, ki izražajo ACE-2-, in ima zelo visoko vezavno afiniteto v primerjavi z drugimi koronavirusi SARS [3]. Tej vezavi sledi cepitev koničastega proteina z določenimi proteazami (TMPRSS2 in furin), kar vodi do zlitja membrane z gostiteljsko celico. Olajša vstop virusnega genoma v gostiteljsko celico [4,5]. Virus prevzame gostiteljski stroj za replikacijo svojega genoma in olajša tvorbo večpodenotnega kompleksa replikaza-transkriptaza (RTC), ki s prepisovanjem ustvari novo virusno RNK. Ugnezdene skupine subgenomskih RNA (sgRNA) nastanejo s pomočjo fragmentirane transkripcije, kar pomeni, da tvorijo virusne strukturne in pomožne proteine. Sinteza beljakovin poteka na ribosomih, pritrjenih na endoplazmatski retikulum. Virusni strukturni proteini, tj. spike protein, membranski protein in ovojni protein se vstavijo v endoplazmatski retikulum. Nukleokapsidni protein se združi z virusnim genomom in tvori nukleoproteinski kompleks. Drug kompleks, imenovan endoplazmatski retikulum-Golgijev vmesni predel (ERGIC), olajša sproščanje novih delcev viriona [2].Izvleček Cistanche proti sevanjuZrel virion nastane v Golgijevem aparatu, ki se z eksocitozo premakne v zunajcelični prostor [2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3,5 milijona smrti. Povzročitelj virusa se lahko prenaša s človeka na človeka preko dihalnih kapljic ali aerosola. Kot večina drugih koronavirusov se širi po dihalih. Simptomi se lahko razlikujejo od asimptomatskih do visoke vročine, suhega kašlja, vnetega grla, zadihanosti, utrujenosti in izgube okusa ali vonja. Običajne metode, ki se uporabljajo za diagnozo okužbe s SARS-CoV-2, vključujejo RT-PCR orofaringealnega ali nazofaringealnega vzorca ali test protiteles. Čeprav lahko test protiteles zagotovi tudi nekaj informacij o prejšnji okužbi [7, 8], ne odkrije okužbe v zelo zgodnji fazi. Test RT-PCR na osnovi RNA velja za zlati standard za diagnozo COVID-19, saj odkrije tudi okužbe v zgodnji fazi. RT-PCR ponuja visoko standardizirano odkrivanje SARS-CoV-2 RNK; kljub temu je ranljiv za lažno negativno diagnozo zaradi odsotnosti okuženih celic v vzorcu ali netočne ekstrakcije RNA. Zato so bili nedavno predlagani tudi alternativni protokoli za zmanjšanje lažno negativnega odkrivanja [8].

Cistanche lahko upočasni staranje

Protivirusna sredstva, ki bi jih v prihodnosti razvili za SARS-CoV-2, lahko ciljajo na specifične virusne komponente, vendar se bo odpornost na ta protivirusna zdravila verjetno pojavila zaradi številnih mutacij v virusni RNK in novih virusnih različic. Zato lahko terapevtiki, ki ciljajo na komponento gostiteljske celice, ki uravnava replikacijo virusa, sestavljanje viriona in njegovo sproščanje, dodajo vrednost za prihodnji razvoj zdravil.

Imunski odziv med COVID-19

Razumevanje imunskega odziva na koronavirus je trenutno zelo omejeno; vendar se pričakuje, da bo rezultat podoben drugim okužbam s koronavirusom na podlagi homologije zaporedja človeškega SARS-CoV-2 z drugimi koronavirusi in ohranjanja imunskega signaliziranja. Receptorji za prepoznavanje vzorcev (PRR) identificirajo s patogenom povezane molekularne vzorce (PAMP) kot odgovor na virusno okužbo. Tollu podobni receptorji (TLR) in NOD podobni receptorji (NLR) so nekateri primeri PRR, ki se aktivirajo kot odziv na virusno okužbo. Sprožitvi teh receptorjev sledi proizvodnja citokinov. Interferona tipa I in I sta najpomembnejša citokina, ki lahko omejita okužbo s COVID-19. Drugi citokini vključujejo vnetni faktor tumorske nekroze alfa (TNF-) in interlevkin-1 (IL-1), IL-6 in IL-18 [9,10 ]. Pri bolnikih, okuženih s koronavirusom, so opazili tudi citokinsko nevihto zaradi provnetnega odziva, patogenost bolezni pa je povezana z neravnovesjem odziva interferona. Za razumevanje korelacije med protivirusnimi in vnetnimi odzivi gostitelja je potrebnih več podatkov in študij. Obstajajo različne sočasne bolezni, povezane z okužbo s COVID-19, vključno s sladkorno boleznijo, srčno-žilnimi boleznimi in hipertenzijo [10, 11].cistanche herbaVeč poročil in kliničnih študij kaže, da bolniki s sladkorno boleznijo COVID{0}} potrebujejo intenzivnejšo nego in imajo manjše možnosti za ozdravitev [12-14]. Še en dejavnik, ki je povezan z večjo virusno okužbo in resnostjo bolezni, je staranje. Starejši imajo šibek imunski sistem in so nagnjeni k resnosti virusnih okužb na splošno, v primeru okužbe s COVID-19 pa sta resnost in umrljivost pri takih bolnikih visoki.rast penisa cistancheZanimivo je, da obstajajo študije, ki so ugotovile pospešeno staranje pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Ker je razvoj zdravil dolgotrajen proces, ki zahteva leta skozi različne stopnje predkliničnega in kliničnega razvoja, je mogoče obstoječe naravne spojine raziskati za zdravljenje na podlagi znanstvene utemeljitve. Zato smo pregledali tudi rastlinske naravne spojine, za katere se je izkazalo, da imajo potencialne protivirusne, antidiabetične učinke in učinke proti staranju. Najpomembneje je, da so te spojine varne za uživanje brez smrtno nevarnih stranskih produktov ali kemičnih reakcij na splošno.

Sladkorna bolezen, staranje in COVID-19

Predvsem starejši bolniki s sladkorno boleznijo imajo zelo veliko tveganje za razvoj resnosti okužbe s SARS-CoV-2. Poročali so tudi, da lahko COVID-19 sproži sladkorno bolezen pri posameznikih, ki v preteklosti niso imeli sladkorne bolezni [8]. Obstaja dvosmerna povezava med sladkorno boleznijo in COVID-19, saj COVID-19 ne samo resno vpliva na patofiziologijo hiperglikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ampak tudi povzroči, da so bolniki s sladkorno boleznijo za 50 odstotkov bolj nagnjeni k razvoju tveganja za resne zaplete in smrt v primerjavi z bolniki brez sladkorne bolezni.prednosti cistanche salse,Poleg tega se verjetnost razvoja sladkorne bolezni mnogokrat poveča pri post-COVID{1}} sindromu (kjer simptomi bolezni vztrajajo dolgo časa tudi po tem, ko je pacientov test na virus negativen)[15].

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo obstaja veliko tveganje za druge okužbe in bolezni, vključno s srčno-žilnimi boleznimi, zapoznelim celjenjem ran, okužbami stopal in motnjami, povezanimi z očmi [16,17]. Pri osebah s sladkorno boleznijo imunski sistem oslabi in T-celice in makrofagi sproščajo neorganizirano sproščanje citokinov, kar povzroči večsistemsko disregulacijo. Sinteza in izločanje interferona (IFN-alfa in IFN-gama) iz CD8 plus T-celic se zmanjšata, zmanjša pa se tudi populacija novih dendritičnih celic in naravnih celic ubijalk (NK), kar še dodatno oslabi imunski odziv. Poleg tega lahko virus preživi pri višjih ravneh glukoze, zaradi česar je težje odstraniti bolezen[18]. Poleg tega je nižja raven IFN-I (pomemben dejavnik za protivirusni imunski odziv) pri bolnikih s sladkorno boleznijo verjetno razlog za višjo umrljivost bolnikov s COVID-19 z že obstoječo sladkorno boleznijo. Interferoni se lahko potencialno uporabljajo za zdravljenje virusnih okužb in opazili so spodbudne rezultate pri uporabi kapljic za nos IFN-alfa za preprečevanje okužbe [10,19]. Zanimivo bi bilo videti, ali zdravljenje bolnikov s COVID z interferonom povzroči različne odzive v skupinah diabetikov in nediabetikov.

Sladkorna bolezen prav tako pospešuje biološki proces staranja, pogostost sladkorne bolezni pa narašča s starostjo, pri čemer približno 30 odstotkov starejših ljudi trpi za sladkorno boleznijo [20]. Predlagani so različni mehanizmi, ki pojasnjujejo, kako se sladkorna bolezen pojavi pri starejših in je povezana s staranjem. Proces neencimske glikacije igra pomembno vlogo pri napredovanju staranja. Proizvodnja končnih produktov napredne glikacije (AGE), ki nastanejo zaradi kemijske interakcije glukoze in beljakovin, pospešuje sladkorno bolezen [21,22]. Kopičijo se v telesu in tvorijo navzkrižne vezi z drugimi molekulami v celicah. Drugi dejavniki, kot so povečanje oksidativne poškodbe, povečanje aktivnosti Na/K ATPaze, rast zgoščevanja bazalne membrane kapilar in zmanjšanje hitrosti odvijanja DNK pri diabetikih, dodatno katalizirajo biološko staranje. Poleg tega povezava sladkorne bolezni s srčno-žilnimi boleznimi in hipertenzijo prispeva k pospešenemu procesu staranja. Več poročil omenja povečan oksidativni stres pri bolnikih s COVID-19 [23-25]. Ko virus vstopi v gostiteljsko celico, imunski sistem ustvari makrofage in dendritične celice, ki tvorijo ROS (reaktivne kisikove vrste). Pri posameznikih z zmanjšanim redoks ravnovesjem (razmerje med prooksidantom in antioksidantom) ROS povzroči uničenje aktivacija eritrocitov in nevtrofilcev, kar posledično povzroči respiratorne izbruhe, ki tvorijo superoksidne radikale in vodikov peroksid. Ti superoksidi in peroksidi povzročajo oksidativni stres, ki sproži "citokinsko nevihto" in s tem resnost COVID-19 [23]. Oksidativni stres ima tudi ključno vlogo pri patogenezi in napredovanju sladkorne bolezni. Inzulinska rezistenca v celicah nastane zaradi tvorbe prostih radikalov z neencimsko glikacijo proteinov, oksidacijo glukoze in povečano peroksidacijo lipidov [22]. ROS, ki nastane zaradi oksidativnega stresa, zmanjša inzulinsko signalizacijo in povzroči odpornost proti inzulinu. Ta ROS lahko povzroči poškodbe celičnih strojev, tako da povzroči uničenje DNK, lipidov, beljakovin in drugih celičnih komponent. Zlaganje teh poškodovanih komponent povzroči hitrejše staranje [26].

Staranje lahko oteži obvladovanje sladkorne bolezni. Toleranca za glukozo se s starostjo drastično zmanjša poleg zmanjšanja števila naivnih T-celic in sposobnosti prepoznavanja novega antigena. Prizadeta sta tudi izražanje citokinov, kot je IL-2, in prenos signala. Izražanje interferona-1 (IFN-1) je prav tako zmanjšano pri starejših posameznikih. Zmanjšanje celično posredovanega imunskega odziva dodatno poveča zaplete pri starejših ljudeh. Doslej je dobro dokumentirano, da so starejši bolniki s COVID-19 izpostavljeni visokemu tveganju za resnost okužbe in smrt, s simptomi pospešenega staranja. Nadalje je treba oceniti, ali je mogoče biomarkerje za biološko staranje in sladkorno bolezen uporabiti za oceno intenzivnosti COVID-19.

Staranje lahko povzroči tudi več drugih bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen, ki ima vzajemno patofiziološko povezavo z diabetesom mellitusom [27]. Drugi presekajoči se vidik v zvezi s sladkorno boleznijo, staranjem in boleznijo COVID-19 je statistika spola. Moški so bolj dovzetni za sladkorno bolezen [28, 29] in staranje [30], podoben trend visoke umrljivosti pri moških pa je opažen pri COVID-19. Ker obstaja neposredna povezava med staranjem, sladkorno boleznijo in COVID-19; obstaja možnost, da z eno terapijo obvladamo vse tri bolezni hkrati. Tukaj smo razpravljali o več terapevtskih sredstvih in naravnih spojinah, ki jih je mogoče potencialno raziskati za zdravljenje teh bolezni.

Potencialni terapevtski pristopi za zdravljenje bolezni COVID-19

Eden najpomembnejših vidikov, ki še ni bil obsežno raziskan, je učinek okužbe po SARS-CoV-2 pri sladkornih bolnikih in starejših bolnikih. Ali postkoronavirusni sindrom pri asimptomatskih bolnikih (približno 70 odstotkov okuženih) pospeši biološko staranje in posledično skrajša življenjsko dobo? To je pomembno vprašanje, ki ga je treba obravnavati. Obstajajo poročila, ki prikazujejo pospešeno odmiranje mišičnih celic in vodijo do kaheksije med in celo po okrevanju od COVID-19 [31]. Opažena je tudi kaheksija, ki je povezana z več boleznimi, vključno z rakom [32], in je eden od znakov staranja in sladkorne bolezni [32,33]. Ker je znano, da sladkorna bolezen pospešuje staranje in dovzetnost za virusne okužbe, je lahko učinkovito zdravilo, ki pomaga pri zdravljenju COVID-19, zdravilo proti sladkorni bolezni in staranju, ki lahko služi kot profilaktično ali dolgoročno rešitev izogibajte se resnosti okužbe, ki jo povzroča SARS-CoV-2. Spodaj so obravnavane različne terapevtske strategije z uporabo naravnih spojin z visokimi varnostnimi profili za možne možnosti zdravljenja za COVID-19.

Polifenoli

To je skupina kemičnih spojin, ki nimajo le velikih večkratnikov fenolov kot strukturnih enot in so bogate v naravnih virih, kot so rastline, ampak jih je mogoče tudi kemično sintetizirati. Rastlinski polifenoli (flavonoidi, fenolna kislina in stilbeni) imajo visoko antioksidativno aktivnost [34] in lahko pomagajo znižati raven krvnega sladkorja [35]. Nekateri polifenoli, kot so resveratrol, kurkumin, katehini in procianidini, imajo antidiabetične lastnosti. Obstajajo dokazi, da nekateri polifenoli lahko zdravijo ne le virusne okužbe [36], ampak tudi upočasnjujejo proces staranja [37-39]. Za

oceniti potencial polifenolov za zdravljenje COVID-a-19, vendar lahko polifenoli ponujajo več možnih učinkovin, ki jih je mogoče raziskati za preprečevanje in zdravljenje virusne okužbe.

Resveratrol

Resveratrol (3,5,4'-trihidroksi-trans-stilben) (slika 2A) je polifenol, ki ga lahko naravno pridobimo iz rastlin, kot so borovnice, grozdje in brusnice, najdemo pa ga tudi v rdečem vinu. Študije in vitro so pokazale, da lahko resveratrol potencialno zavira replikacijo nastajajočih respiratornih virusov, zlasti virusa MERS [40,41]. Znano je tudi, da je resveratrol učinkovit proti vnetju z oviranjem TNF- -induciranega učinka in izražanja IL-6mRNA [42]. Poleg tega se je izkazalo, da resveratrol zniža regulacijo spajanja TNF-pre-mRNA pri ribah za zmanjšanje vnetja. Poleg tega ustavi aktivnost fosfodiesteraz (PDE) (predvsem PDE3B, PDE8A in PDE10A), ki razgrajujejo ciklični adenozin monofosfat (cAMP). molekule.cistanche tubulosa doziranje redditZnano je, da ima cAMP ključno vlogo pri izločanju glukoze in insulina. Povečanje intracelularnega cAMP spodbuja celične signalne poti, ki povečajo inzulin in izboljšajo delovanje celic. Dokazano je, da ima resveratrol protivirusno delovanje s ciljanjem na nukleokapsidno beljakovino virusa.

Resveratrol modulira aktivnost sirtuinov (SIRT1), ki nadzorujejo poti, povezane s staranjem. Signalna kaskada vodi do povečanja mitohondrijske aktivnosti in zmanjša učinek oksidativnega stresa v telesu. Prav tako zavira celične adhezijske molekule in vnetne markerje, kot je NF-KB. Povezan je tudi s povečanjem proizvodnje NO (dušikovega oksida), kar spodbuja vazorelaksacijo. Izboljša tudi mobilizacijo maščob, oksidacijo maščobnih kislin, lipolizo, hujšanje in splošne učinke proti staranju [43].

Kurkumin

Kurkumin (diferuloilmetan) (slika 2B) je naravna polifenolna spojina, prisotna v kurkumi. Izkazuje antioksidativno delovanje, zavira aktivnost NF-KB, poveča aktivnost p53 in je zato po naravi antikancerogen [44, 45]. Dokazano je, da povečuje odpornost proti insulinu in blaži hiperglikemijo. Uravnava adiponektin, ki uravnava oksidacijo glukoze in maščobnih kislin. Zaradi njegovih protivnetnih in antioksidativnih lastnosti je potencialna spojina proti staranju.

Kurkumin lahko zavira okužbe s SARS-CoV-2, kot je prikazano v nekaterih študijah in silico [46-48]. Vendar pa so potrebne nadaljnje študije za oceno potenciala kurkumina kot protivirusnega zdravila. Domneva se, da na molekularni ravni deluje prek dveh različnih mehanizmov. V prvem mehanizmu zavira interakcije med virusnim koničastim proteinom in gostiteljskim proteinom. Ima vezavno afiniteto do virusnega S-proteina (domena, ki veže receptorje) in gostiteljskega proteina ACE-2, proteina, potrebnega za vezavo virusa na gostiteljske celice. Obstrukcija v interakciji gostitelj-virus lahko prepreči razmnoževanje in širjenje virusa v telesu. Kurkumin lahko dodatno modulira sladkorno bolezen s povečanjem ekspresije proteina ACE-2, kar spodbuja povečano izločanje insulina v trebušni slinavki.

Kurkumin lahko tudi uravnava pro-vnetne učinke signalne poti receptorja angiotenzina II-AT1, kar zmanjša dihalno stisko in se zato lahko uporablja za zdravljenje virusne okužbe. Nadalje modulira aktivnost pro- in protivnetnih citokinov, kot so IL-6, IL-8 in IL-10, ter blaži citokinsko nevihto, ki se zgodi med COVID-19 [49]. Ena od funkcij citokina vključuje tvorbo reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS) z uravnavanjem NADPH oksidaze v levkocitih. Modulacija citokinov in sladkorna bolezen sta prav tako povezana drug z drugim, saj je nenavadna proizvodnja citokinov, kot je IL-6, povezana z insulinsko rezistenco [50]. Zato smo predstavili, kako lahko kurkumin deluje proti virusni okužbi, sladkorni bolezni in staranju prek prekrivajoče se signalne poti in običajnih posrednikov.

Katehini (flavanol)

So antioksidanti, kot so flavonoidi v čaju, kakavu in jagodičevju. Kemično imajo ti dva benzenova obroča, heterociklični dihidropiran in obroč s hidroksilno skupino na ogljikovem -3 delu (slika 2C). V čaju so prisotne različne vrste katehinov, vendar je epigalokatehin-3-galat (EGCG), ki ga najdemo v zelenem čaju, eden najbolj obetavnih obravnavanih katehinov za zdravljenje bolezni COVID-19 [51]. Pred tem se je izkazalo za uspešno proti okužbi z virusom reproduktivnega in respiratornega sindroma prašičev (PRRSV) [52]. Študije so pokazale, da lahko katehini pomagajo pri homeostazi glukoze. Poleg tega pomagajo pri translokaciji inzulinsko odvisnih prenašalcev GLUT4. Študije molekularne simulacije so pokazale, da imajo katehini dvojno vezavno afiniteto na virusne S-proteine ​​in receptorje ACE-2. Poleg tega je bilo dokazano, da čajni katehini pomagajo zmanjšati oksidativni stres v eritrocitih z zmanjšanjem ravni malondialdehida (MDA) in zaščito membranske skupine -SH pred oksidacijo.

procianidini

Procianidini nastanejo z oligomerizacijo ali polimerizacijo flavonoidov (katehini, epigalokatehin, epikatehin in galokatehin) (slika 2D). Zmanjšajo aktivnost IL-6 in MCP-1 ter povečajo koncentracijo adipokina in adiponektina, ki kažeta protivnetno delovanje. Znano je tudi, da inducirajo translokacijo GLUT4 z uravnavanjem signalnih poti AMP kinaze (AMPK) in insulina [53].

Dokazano je, da imajo procianidini protivirusne lastnosti proti okužbi s SARS-CoV-2. Računalniške študije so pokazale, da ima procianidin B2 afiniteto za proteazo SARS-CoV-2 [54]. Ker so proteaze vključene v proteolitično predelavo poliproteina in igrajo pomembno vlogo pri replikaciji virusa v gostiteljskih celicah, lahko vezavna afiniteta s procianidini pomaga pri obvladovanju okužbe s SARS-CoV-2. Procianidini skupaj z resveratrolom izkazujejo lastnosti proti staranju z uravnavanjem aktivnosti AMPK in sirtuina-1, ki sodelujeta v poteh, povezanih z modulacijo metabolizma.

teaflavin

Teaflavini so polifenoli (slika 2E), ki izkazujejo visoko antioksidativno in antihiperglikemično delovanje. Povečuje aktivnosti encimov heksokinaze, piruvat kinaze in glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, ki sodelujejo pri presnovi glukoze. Uravnava glikogen sintazo, kar izboljša vsebnost glikogena v jetrih in mišicah [55]. Nadalje uravnava glukoneogenezo in glikogenolitične encimske aktivnosti.

Ti polifenoli imajo možnost, da se vežejo na virusno konično beljakovino (protein receptorja RBD) in zavirajo povezavo med gostiteljem in virusom, kot so pokazale računalniške študije [56], vendar je treba izvesti in vitro in klinične študije, da se oceni učinkovitost teh spojin proti virus. Antioksidativne lastnosti in lastnosti lovljenja prostih radikalov teh spojin [57] jih kvalificirajo, da postanejo potencialne spojine proti staranju. Modulirajo eritrocitni malondialdehid (MDA), intracelularno reduciran glutation (GSH) in encime redoks sistema plazemske membrane (PMRS).

Metformin

Metformin je antihiperglikemično zdravilo, ki kaže pleiotropne funkcije pri ljudeh brez večjih stranskih učinkov (slika 2F). Metformin se uporablja predvsem za zdravljenje sladkorne bolezni in je bil preizkušen za zdravljenje bolezni jeter, bolezni srca in ožilja, debelosti in raka [58]. Zdravilo aktivira AMPK v jetrnih celicah, kar povzroči privzem glukoze v mišicah. Metformin zavira tudi TNF-, kar vodi do protivnetnega odziva in s tem nadzoruje "citokinsko nevihto", ki je eden ključnih dogodkov med resnostjo COVID-19. Obstaja več različnih načinov, s katerimi lahko metformin zavira aktivnost koronavirusa [59].

Metformin lahko zavre interakcijo med virusom in gostiteljsko celico s tvorbo kompleksa metformin-AMPK-ACE-2. Vezava virusne konične beljakovine z ACE-2 je prvi korak okužbe. Receptorsko vezavna domena (RBD) koničastega proteina in ACE-2 medsebojno delujeta med običajno virusno okužbo. Metformin zavira to povezavo med virusom in gostiteljsko celico ter poveča aktivacijo proteina ACE-2. Metformin fosforilira protein ACE-2 z aktiviranjem AMPK. Ta fosforilacija sterično ovira vezavo virusnega proteina na receptor ACE-2 in tako prekine njihovo povezavo [59, 60].

Poleg tega metformin deluje proti staranju, kar pripisujejo tudi povečanemu izražanju proteina ACE-2 [59]. Protein ACE-2 katalizira pretvorbo angiotenzina II v angiotenzin, za katerega je znano, da zmanjša nastajanje ROS in apoptozo. Zato je na splošno metformin potencialni kandidat, ki se lahko uporablja za antidiabetične, protivirusne učinke in učinke proti staranju z dobrim varnostnim profilom [60].

Metformin lahko tudi zavira pot mTOR, ki je ključna pot, vključena v patogenezo več drugih virusov [61]. Metformin zavira to pot z modulacijo jetrne kinaze B1 (LKB1), ki negativno nadzoruje signalno kaskado mTOR [62]. Metformin zavira tudi izražanje AKT (protein kinaze B), ki je aktivator poti mTOR. Metformin ima potencial proti staranju in dodatno zmanjšuje šibkost ter podaljšuje dolgoživost pri starejših ljudeh.

rapamicin

Ker je pot mTOR povezana z več virusnimi okužbami, je bil zaviralec mTOR rapamicin nedavno predlagan za zdravljenje bolezni COVID-19 [63]. Rapamicin je lahko učinkovit pri zdravljenju COVID-19 s svojimi učinki proti staranju in debelosti, skupaj z zaviralnim učinkom na sintezo beljakovin in lipidov [63]. Čeprav je bil rapamicin prvotno opisan kot sredstvo proti glivicam, je bilo kasneje odkrito, da deluje tudi kot imunosupresivno sredstvo. Uporabljali so ga za zdravljenje ledvičnega raka in drugih solidnih tumorjev. V različnih študijah je bilo dokazano, da rapamicin zavira sposobnost preživetja in proliferacijo tumorskih in endotelijskih celic. V zadnjem desetletju je postalo jasno, da zmanjšanje farmakološke inhibicije mTORC1 z rapamicinom upočasni staranje. Rapamicin se je izkazal za učinkovitega proti mišjim modelom bolezni, povezanih s starostjo, vključno z Alzheimerjevo boleznijo. Z rapamicinom posredovano podaljšanje življenjske dobe miši so opazili pri odmerkih brez opaznih stranskih učinkov. Ker je imunosupresiv, prav tako zmanjša izločanje citokinov, kot so IL-6, IL-2 in IL-10, in lahko potencialno zmanjša intenzivnost citokinske nevihte pri COVID-19 bolniki. Poleg tega obstaja več študij in silico, ki identificirajo mTOR kot eno od osrednjih molekul pri COVID-19 na podlagi podatkov o drugih okužbah s koronavirusom pri ljudeh z uporabo omrežnega modela spreminjanja uporabe zdravil. Zato je mogoče razmisliti o uporabi nizkega odmerka rapamicina kot terapije za zdravljenje COVID-19, vendar ga je treba najprej testirati na celicah, okuženih z virusom, v predkliničnih študijah, nato pa sledijo klinična preskušanja na Bolniki s COVID-19.

Zaviralci dipeptidil peptidaze-4 (DPP4).

Dipeptidil peptidaza-4 (CD26 ali adenozin deaminaza, ki tvori kompleks proteina 2) je transmembranski glikoprotein tipa II, ki se običajno izraža na celičnih površinah in je znan po tem, da sodeluje pri imunski regulaciji, prenosu signala in apoptozi. Ima močno afiniteto vezave na virus in lahko deluje kot koreceptor skupaj z beljakovino ACE-2, da sproži okužbo. Dobro je raziskano, da se domena beta-propelerja DPP4 veže na spike protein virusa MERS-CoV, ki je precej podoben drugim koronavirusom. DPP4 zniža GLP-I (inkretine, pridobljene iz črevesja) in GIP (od glukoze odvisni inzulinotropni polipeptid), ki modulira izločanje insulina. Tako inhibicija DPP4 povzroči povečanje izločanja insulina. Nadalje sproži aktivacijo celic T, kar povzroči povečanje izražanja CD86, poti NF-kB, celične adhezije, modulacije kemotaksije in apoptoze. Inhibitor DPP4, linagliptin (slika 2G), so preučevali zaradi njegovih lastnosti proti staranju. Čeprav so začetne študije poudarile njegovo vrednost, da je manj obetaven pri zdravljenju COVID-19, je za zaključek potrebnih več podatkov in analiz.

Cianobakterijski in fitokemični izdelki

Znano je, da nekateri presnovki (lektini, sulfatirani polisaharidi, alkaloidi), ki jih najdemo v cianobakterijah, delujejo protivirusno in se lahko uporabljajo kot obetavna terapevtska sredstva proti okužbi s koronavirusom. Poleg tega obstajajo fitokemični izdelki, kot sta spermidin in spermin, ki lahko ciljajo na mTOR in avtofagosomske signalne poti in jih je mogoče raziskati za zdravljenje okužbe s koronavirusom [64]. Nekatere fitospojine, kot so derivati ​​kvercetina in flavonoidi, ciljajo na virusne proteaze, ki so potrebne za širjenje virusa [65]. Delujejo lahko tudi kot potencialno sredstvo proti sladkorni bolezni. Gledano skupaj je treba te naravne izdelke raziskati kot alternativo sintetičnim zdravilom za zdravljenje COVID-19, ki lahko ozdravijo tudi sladkorno bolezen in staranje.

Ciljanje na interakcije membrane virus-gostitelj z naravnimi spojinami

Sestava membranskih lipidov [66,67] ali mikrodomene, kot so lipidni splavi, imajo pomembno vlogo pri uravnavanju sladkorne bolezni, staranja in okužbe s koronavirusom [68,69]. Predvsem človeški protein ACE-2 je transmembranski protein z ostanki 741-761, ki tvorijo transmembransko domeno. Vloga transmembranske domene v ciklu virusne okužbe ni bila podrobno raziskana [70]. Če se ozremo nazaj na študije, objavljene o SARS Coronavirus in sorodnih virusih, obstajajo dokazi, ki so pokazali interakcijo virusnih proteinov s transmembranskimi regijami različnih gostiteljskih proteinov. Znano je, da protein Orf3a koronavirusa SARS interagira s kaveolinom [71]. V primeru okužbe s HIV-1 je znano, da transmembranska domena proteina VpU HIV-1 tvori oligomer in zdi se, da je oligomerizacija bodisi Golgijeva regija bodisi znotrajcelični vezikli [72]. Obstajajo študije, ki so pokazale izgubo celičnih površinskih molekul CD80 in CD86 v celicah, ki predstavljajo antigen, med okužbo s HIV in kažejo na vpletenost membrane [73]. Poleg tega protein HIV1-Vpu interagira s CD74 in modulira predstavitev glavnega histokompatibilnega kompleksa razreda II, ki zahteva vpletenost membrane in kompleksa ER-Golgi [74].

Z metodami in silico smo raziskali možno vlogo transmembranske domene ACE{{0}} pri virusni okužbi s COVID-19. Domnevali smo, da bi lahko mutacija pri SARS-CoV-2(D614G) vplivala na vezavo na transmembransko domeno ACE-2 in bi mutantna oblika lahko postala bolj nalezljiva. Da bi preizkusili našo hipotezo, smo pridobili predviden model za ACE-2(transmembransko domeno) in virusne konične beljakovine z uporabo strežnikov swissdock oziroma I-TASER. Nadalje so bile z uporabo strežnika HawkDock pridobljene interakcije protein-protein in energija kompleksa brez vezave (za interakcije ACE-2 z nativnim in D614G mutiranim spike proteinom). Ugotovljeno je bilo, da je sprememba energije brez vezave za človeški ACE-2 in povezavo z virusnimi koničnimi proteini za divji tip in mutant D614G -40.6 kcal/mol in -48.0 kcal/ mol oziroma (slika 3). Velika razlika v vezavni afiniteti za divji tip v primerjavi z mutirano obliko pojasnjuje, zakaj lahko slednja postane bolj nalezljiva. Naša računalniška študija tudi dokazuje, da imajo lahko membranski lipidi pomembno vlogo pri okužbi s koronavirusom. Naravne spojine, kot so flavonoidi, lahko vplivajo na regulacijo tvorbe lipidnih splavov in razmnoževanje virusov. Tako se lahko te spojine uporabijo za morebitno ciljanje na membranske lipide in s tem za nadzor širjenja virusa.

Zaključek

Bolezen COVID-19, pandemija, ki jo povzroča človeški SARS CoV-2, je prizadela posameznike v več kot 196 državah z več kot 170 milijoni primerov in več kot 3,5 milijoni smrti. Izbruh COVID-19 je svetovno prebivalstvo izpostavil virusnim okužbam, diabetiki in starejši ljudje pa se soočajo z resnostjo in visoko stopnjo umrljivosti v primerjavi z mlajšo populacijo. Poleg tega ni znano, kako je dolgoročno vplivalo na zdravje posameznika po okrevanju. Vse več je dokazov, da imajo lahko asimptomatski bolniki in zdravi posamezniki, ki so bili enkrat izpostavljeni virusu, dolgoročne učinke [15]. Kako okužba vpliva na pospešeno staranje ali pojav sladkorne bolezni, je treba še preučiti.

Na molekularni ravni se križajo poti, ki uravnavajo sladkorno bolezen, staranje in COVID-19. Z vsemi tremi boleznimi sta pogosto povezana oksidativni stres in znižanje imunskega odziva. Zapleti bolezni vodijo v nastanek številnih drugih bolezni; sladkorna bolezen je na primer povezana tudi s kardiovaskularnimi težavami, očesnimi boleznimi, nevropatijo in nefropatijo, skupaj z drugimi dolgotrajnimi zapleti [17]. Podobno staranje povečuje možnosti za srčno-žilne bolezni, raka in artritis. Okužba s koronavirusom lahko povzroči tudi septični šok, sindrom akutne dihalne stiske (ARDS), duševno stisko in bolečine v sklepih. Zato je ključnega pomena preučiti presečišče teh bolezni in najti načine za obvladovanje in zdravljenje teh bolezni ob ustreznem času. Idealen terapevtski kandidat bi moral biti sposoben ciljati na skupne poti in skupaj nadzorovati te bolezni, hkrati pa zavirati razmnoževanje SARS-CoV-2, njegovo sestavljanje in sproščanje iz okuženih celic. Poleg tega je znano, da različne ključne poti, vključno z AKT in potjo mTOR, uravnavajo sladkorno bolezen in staranje, dokazano pa je tudi, da jih modulirajo virusi, kot je gripa A, za sproščanje virusa iz celice. Številni virusi, vključno s človeškim herpesvirusom (HHV), zahtevajo aktivacijo AKT, protein kinaze za preživetje, za razmnoževanje z virusom okuženih celic. Razmnoževanje z virusom okuženih celic zahteva tudi aktivacijo poti mTOR. V več študijah je bilo tudi dokazano, da zaviralec mTOR Rapamycin zavira sintezo virusnih beljakovin in lahko zavira bistveno stopnjo, ki je potrebna za sintezo novega virusnega delca.

Poleg tega obstajajo naravno obstoječe spojine, ki vplivajo na vezavo virusa na gostiteljske receptorje in vplivajo na molekularne interakcije, potrebne za razmnoževanje in sproščanje virusa. Te naravne spojine se dobro vežejo na ACE-2 in druge potrebne beljakovine, bistvene za okužbo. Predlagali smo tudi, da lahko derivati ​​katehina delujejo kot potencialni zaviralci okužbe s SARS-CoV-2 in pomagajo pri nadzoru resnosti COVID-19. Na splošno je treba to razumeti in upoštevati, da bi iz obstoječega nabora možnih spojin izbrali učinkovite terapevtike. Različne rastlinske naravne spojine, kot so resveratrol, kurkumin, katehin, procianidini, teaflavin in obstoječa zdravila, kot je metformin, ter zaviralci DPP4 (slika 4) so ​​možni kandidati, ki jih je mogoče testirati za zdravljenje COVID-a{{7} }, kot kažejo različne študije in silico, in vitro in in vivo. S temi obstoječimi molekulami je treba izvesti obsežne poskuse, da bi preizkusili njihov potencial pri zdravljenju COVID-19 in postkoronavirusnega sindroma.

Ta članek je izvleček iz Molecular and Cellular Biochemistry https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7