Staranje lahko definiramo kot časovno odvisno upadanje funkcionalnosti telesa

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

Povzetek:V tem pregledu iščemo novo strategijo za vzpostavitev pomlajevalnega mikrookolja s specifičnim reprogramiranjem starajočih se celic. Predlagamo, da lahko delno reprogramiranje povzroči sekretorni fenotip, ki olajša celično pomlajevanje. Ta strategija je zaželena za specifično delno reprogramiranje pod nadzorom, da bi se izognili tveganju tumorja in odpovedi organa zaradi izgube celične identitete. Prav tako ublaži kronično vnetno stanje, povezano s staranjem in sekundarnim staranjem v sosednjih celicah, tako da izboljša sekretorni fenotip, povezan s staranjem. Ta rokopis prav tako upa, da bo raziskal, ali lahko poseg v celično staranje izboljša staranje in spodbuja popravilo poškodb na splošno, da bi podaljšali zdravo življenjsko dobo ljudi in zmanjšali šibkost. Izvedljivi in ​​varni klinični translacijski protokoli so ključnega pomena pri pomlajevanju z napredkom nadzorovanega reprogramiranja. Ta pregled razpravlja o omejitvah in polemikah uporabe teh napredkov (med organizacijo rokopisa v skladu s potencialnimi shemami kliničnega prevajanja) za raziskovanje smeri in hipotez, ki imajo prevodno vrednost za nadaljnje raziskave.

Ključne besede:staranje; staranje; senolitiki/senostatike;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Uvod

Staranje lahko definiramo kot časovno odvisno upadanje funkcionalnosti telesa. Na celični ravni lahko njegovo bistvo vidimo kot postopno izgubo normalne celične funkcije, ki jo spremlja vrsta starajočih se fenotipov [1,2]]. Dejavniki stresa, kot so disfunkcija telomer, poškodba DNK, aktivacija onkogena in disfunkcija organelov, pospešijo napredovanje staranja na celični ravni, se širijo po celičnem mikrookolju in pospešijo disfunkcijo organov v tkivih, kar se zaključi z izgubo vseh vitalnih funkcij telesa. (odpoved organa).

Za več informacij kliknite tukaj

Zanimivo je, da v organizmu samem poteka samouravnoteženje popravljanja po poškodbi in obnove po staranju.velikost penisa cistancheTi mehanizmi za uravnoteženje vključujejo pretvorbo matičnih celic v mirovanju v matične celice v različnih tkivih znotraj dinamične homeostaze. Alternativni ali protidisfunkcionalni mehanizmi delujejo na organelni ravni disfunkcije (npr. alternativne mitohondrijske glikolitične in presnovne poti glutamina, aktivacija jedrskega obnavljanja z jedrsko poškodbo) [3-5]. Na tkivni ravni ima sekretorni fenotip, povezan s staranjem (SASP), poleg tega, da je dejavnik, ki spodbuja staranje (npr. interlevkin-6(IL-6) lahko izboljša obnovo tkiva, nekaj potenciala za preprečevanje staranja s spodbujanjem reprogramiranja[6,7]; interlevkin-1 (IL-1) lahko spodbuja očistek starajočih se celic z imunoprečiščenimi celicami NK [8-10]). Pomembno je omeniti, da ni dokazov, da je mogoče upočasniti staranje z izkoriščanjem koristnih vidikov staranja samega. Namen tega pregleda je pokazati, da lahko posegi reprogramiranja na starajočih se celicah ohranijo te dragocene komponente v primerjavi z odstranitvijo starajočih se celic. Obstaja tudi možnost, da se reprogramiranje lahko samospremeni z zgornjim rezultatom, v katerem staranje spodbuja reprogramiranje: enaka stopnja izražanja dejavnikov reprogramiranja je lahko bolj učinkovita v starajočem se okolju. Nasprotno pa se učinkovitost reprogramiranja zmanjša, ko se starajoče se okolje ublaži ali obrne, s čimer se izognemo škodi, ki jo povzroči pretirana indukcija.

Da bi raziskali potencial tega ravnovesja proti staranju, bomo v tem pregledu obravnavali možnost in izvedljivost ublažitve staranja z medceličnimi interakcijami, kot sledi:

Predlagati sinergijsko preprečevanje staranja, da bi razjasnili idejo o kombiniranem boju proti a.]

staranje z več pomlajevalnimi dejavniki in služiti naslednji raziskavi o novih ključnih poteh, ki jih je mogoče uporabiti v kombinaciji z znanimi potemi proti staranju. b.

Hipoteza o mladostnem sekretornem fenotipu je predlagana za posplošitev dejavnikov proti staranju (zlasti NAD plus, en amp, GSTM2 itd. so vključeni v preprečevanje staranja celega telesa z uravnavanjem ravnovesja NAD plus /NADH v obtoku), ki jih najdemo v sekretoma mlade krvi in ​​mladih celic ter služiti za prihodnji klinični prevod in souporabo.

Predlagati hipotezo, ki nadzoruje reprogramiranje (opredeljeno kot indukcija C.

ekspresije faktorjev Yamanaka za obrnitev fenotipa staranja celic, vendar brez tvorbe pluripotentnih matičnih celic, ki jo povzročajo iPSC), lahko sinergistično preprečuje staranje z mladostnim sekretornim fenotipom.

2. Značilnosti staranja in njihov potencial za prevajanje

2.1. "Asinhroni učinek" pri staranju

Ko se staramo, staranje različnih organov in tkiv ni sinhronizirano, parenhimske celice, ki opravljajo biološke funkcije organov/tkiv, pa so v različnih fazah staranja [1].

Na miših je bilo dokazano, da se plazemske celice in protitelesa, ki jih izločajo, infiltrirajo v različne organe, pojavljajo se v ledvicah, srcu, jetrih, mišicah, maščobi, pljučih in timusu [2]. To pomeni, da lahko staranje v enem organu sproži ali pospeši s staranjem povezano kronično vnetje in disfunkcijo v celotnem telesu preko sistemskega obtoka. Poleg tega, ko miši dosežejo srednjo starost, se imunske celice (celice T in B [2], makrofagi M1 [11,12) v veliki meri aktivirajo v maščobnem tkivu [2]. Te študije kažejo, da sta staranje in imuniteta neločljivo povezana, staranje pa je "asinhron" proces. Po drugi strani pa je maščobno tkivo eno prvih področij telesa, ki pokaže fenotipe, povezane s staranjem (infiltracija vnetnih celic in pojav sekretornih fenotipov, povezanih s staranjem)[1,2].

Pravzaprav lahko odstranitev starajočih se celic zmanjša škodljive učinke predstarih frakcij (npr. ablacija starajočih se celic) [13]. Ker celično staranje ni sinhronizirano, lahko mikrookolja staranja, ki izvirajo iz celic pred staranjem, povzročijo začaran krog (staranje enega organa, ki spodbuja propadanje po vsem telesu) na ravni tkiva [1,2]. »Stare dejavnike«, ki pospešujejo staranje, lahko razredči ali zatre drug »pomlajevalni faktor (ki obstaja v mladi krvi in ​​ga izloča heterogena podskupina starajočih se celic)«, tako da deluje kot pomlajevalno sredstvo [14,15].cistanche v prahuS presaditvijo predstarih adipocitov je bilo ugotovljeno, da je staranje majhnega števila maščobnih prekurzorskih celic zadostovalo za induciranje staranja organov pri mladih miših. Odstranitev presajenih starajočih se celic iz mladih miši in naravno starajočih se celic iz naravno starajočih se miši s prekinitvijo oralne analize je izboljšala staranje (izboljšano delovanje organov, preživetje se je povečalo za 36 odstotkov, tveganje smrti pa je bilo zmanjšano za 65 odstotkov) [13].

Heterogenost staranja se na eni strani kaže v tem, da se kronično vnetje v različnih tkivih razlikuje, natančneje v tem, da ima SASP v različnih tkivih različne ravni [2]. Po drugi strani pa se odraža v različnih zaporedjih pojavljanja starajočih se celic in različnih stopnjah kopičenja [1].

Cistanche lahko upočasni staranje

Na primer, v ledvicah, kjer se starajoče se celice znatno povečajo s starostjo, Cu/Zn-superoksid dismutaza (Sod1) izločene miši povzročijo visoko stopnjo oksidativnega celičnega staranja [16]. sekretorni fenotipi, povezani s staranjem (zlasti IL-6 in IL-1), so prav tako znatno povečani [16]. Višje ravni citokinov v obtoku kažejo, da je lahko fenotip pospešenega staranja posledica povečanega vnetja, ki ga povzroča pospešeno kopičenje starajočih se celic [17]. Kopičenje starajočih se celic pa je povzročilo povečanje kroničnega vnetja [16].

Zanimivo je, da asinhronost staranja obstaja celo v istih starajočih se celicah (fibroblasti pri starih miših) [14]. Različne podpopulacije z različnimi sekretornimi fenotipi vplivajo na hitrost celjenja ran in vivo tako, da vplivajo na učinkovitost reprogramiranja [14].

Skupaj je možno posegati v tkiva pred staranjem za splošno korist z izkoriščanjem asinhronosti pri staranju [18]. Znano je tudi, da mikrookolje ključno vpliva na stanje staranja celic (celice, ki so izpostavljene sekretomu starajočih se celic, se starajo hitreje)|13]. Namesto tega je izboljšanje celičnega mikrookolja (povečanje sekretornega fenotipa mladih celic) za boj proti staranju obetavna smer [19]. Zlasti maščobno tkivo je med prvimi, ki jih prizadene staranje (ki ima tudi ključen vpliv na vnetno stanje, povezano s staranjem)[1,2].

2.2 "Sinergijski učinek" v boju proti staranju

Dokazano je, da krvna terapija vključuje več različnih dejavnikov proti staranju (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23] itd.). Po eni strani vodi do polemik [19, po drugi strani pa tudi nakazuje, da bi lahko večje koristi dosegli s sinhronizacijo več dejavnikov za boj proti staranju. Sinergijsko preprečevanje staranja je pojav, pri katerem kombinirana modulacija več dejavnikov proti staranju povzroči večji učinek kot vsota učinkov modulacije katerega koli od njih posebej. Zato so študije vzorcev staranja poučne pri odkrivanju kritičnih poti za preprečevanje staranja s sinergističnim potencialom (npr. pri preprostih evkariontih).

Nekatere celice kvasovk kažejo pomembne spremembe jedrske stabilnosti med staranjem celic in kažejo ribosomsko staranje, druge pa razvijejo mitohondrijsko disfunkcijo. Pri kvasovkah z ribosomskim vzorcem staranja bi čezmerna ekspresija Sir2 (lizin deacetilaze, ki prispeva k utišanju ribosomske DNK) podaljšala povprečno življenjsko dobo kvasovk [24, 25]. Prekomerna ekspresija Sir2 in Hap4 podaljša življenjsko dobo s proizvajanjem sinergističnih in ne aditivnih učinkov [26]. Podoben sinergistični učinek opazimo, ko mutant dolgoživosti fob1A poveča stabilnost rDNA v kombinaciji s prekomerno ekspresijo Hap4 [25]. Ta model pojasnjuje tudi sinergijo proti staranju med omejevanjem kalorij, spodbujanjem proteina aktivatorja hema (HAP) in Sir2 [26]. Ta dva na videz neodvisna dejavnika življenjske dobe lahko razumemo kot dve ključni vozlišči in tarči proti staranju s sinergističnimi učinki proti staranju. Oboje bi lahko veljalo za kritična vozlišča proti staranju, ki jih je treba urejati hkrati.

V drugi študiji, ki je uporabila Caenorhabditis elegans (C.elegans) kot model, je bil identificiran esencialni regulatorni gen, imenovan CYC-2.1 (ortolog citokroma C ogorčice), citokrom, ki je močno povezan s staranjem mitohondrijev. Zmanjšanje ekspresije CYC-2.1 je aktiviralo "razvit proteinski odziv" v mitohondrijih, spodbujalo njihovo delitev in tako znatno podaljšalo življenjsko dobo ogorčic [27]. Tveganja-1(mutacija C.elegans ribosomal S6Kortholog) je podaljšala povprečno življenjsko dobo za 20 odstotkov, mutacija daf-2(ortolog receptorja insulinskega rastnega faktorja 1 pri ogorčicah) je podaljšala povprečno življenjsko dobo za 169 odstotkov, dvojna mutacija daf-2 in risks-1 pa je podaljšala povprečno življenjsko dobo za 454 odstotkov v primerjavi z divjo vrsto; tako podaljšana življenjska doba dvojnih mutantov daf-2 in risk-1 ni le aditivna, ampak ima sinergistični učinek na dolgoživost [28]. Po drugi strani pa TOR (tarča rapamicina) uravnava nivoje prevajanja mRNA preko ribosomske S6 kinaze (S6K) [29]; zato dokazuje pomemben sinergistični učinek IIS (insulin/insulin-like signaling) in TOR [27] proti staranju mitohondrijev. Ta študija tudi nakazuje, da bi lahko sinergistična regulacija genov ribosomskih beljakovin in mitohondrijske funkcije v večji meri povečala sinergistične učinke ključnih dejavnikov proti staranju. Prav tako pomeni, da bi regulacijo mitohondrijske funkcije lahko dosegli s presnovnim reprogramiranjem, ki ga povzroči oddaljena medcelična regulacija, in bi lahko izzvala širši odziv različnih imunsko-presnovnih celic in organov prek sekretornega fenotipa proti staranju.

Odziv na poškodbo DNA (DDR), ki ga povzročajo reaktivne kisikove vrste (ROS), aktivira mTORC1 z neposredno fosforilacijo proteinske kinaze B (PKB/Akt) z ATM in aktivirana Akt neposredno fosforilira kompleks TSC1/TSC2 in na ta način aktivira mTORC1.

Aktivacija mTORCl spodbuja od ROS odvisen DDR in preko transkripcijskega koaktivatorja mitohondrijske biogeneze, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma, koaktivatorja receptorja gama-1beta (PGC-1) spodbuja fenotipe staranja (npr. ASAP) , kar na koncu povzroči aktivacijo DDR, posredovano z ROS (povišana regulacija DR proteina yH2A.X) in zaustavitev celičnega cikla (z zmanjšano ekspresijo p21Maf1/Cipl in p16INK4a) [4]. Ta navidezni začarani krog, če ga ne prekinemo, vodi do naraščajočega staranja. Tako sta izboljšanje mitohondrijske funkcije in spremenjen redoks status ključni dejavnik pri izhodu iz slepe ulice.

Staranje, povezano z mitohondrijsko disfunkcijo (MiDAS), vodi do zmanjšanja razmerja NAD*/NADH, kar vodi do aktivacije AMPK in p53, kar vodi do zaustavitve rasti starajočih se celic (povzročeno z aktivacijo p53, pri čemer piruvat preprečuje zaustavitev rasti MiDAS vendar obnavljanje aktivnosti NF-kB) in AMPK-posredovana aktivacija p53, ki zmanjšuje izločanje IL-1 [3]. To pomeni, da obstaja več in zapletenih vzorcev ASAP, tako da lahko strategije reprogramiranja, ki so odvisne od učinkovitosti povečanja IL-6, prekinejo začarani krog DR, ki je odvisen od mitohondrijske disfunkcije (MiD) in ROS, tako da modulirajo razmerje NAD plus /NADH (po možnosti vzporedno s piruvatnim odzivom), medtem ko se odziva na spodbujanje mikrookolja staranja. Pomeni, da sta nastanek in obstojnost mikrookolja pomlajevanja v krvi [30] (npr. mikrookolja endokrinega pomlajevanja), kot tudi mikrookolja za pomlajevanje imunskega sistema, ključna zaradi svoje sistemske narave (ki vpliva na skoraj vse celice) in širine njihovih učinkov. (sodeluje v skoraj vseh poteh, povezanih s pomlajevanjem).

Kratkotrajna izpostavljenost Oct4, Sox2, Klf4 in c-Myc (OSKM) (imenovani tudi "faktorji Yamanaka") obrne fenotip staranja celic[31], kar dokazuje, da je staranje reverzibilno [32]. To pomeni, da je pomlajevanje starajočih se celic nova strategija za prekinitev začaranega kroga staranja z ustvarjanjem dinamične homeostaze pomlajevanja na več poteh skupaj. Vendar je pomembno opozoriti, da lahko prezgodnja prekinitev reprogramiranja povzroči neuspeh pri pomlajevanju MSC [3]. Tako je delno reprogramiranje (opredeljeno kot induciranje ekspresije faktorjev Yamanaka za obrnitev fenotipa staranja celic, vendar brez tvorbe pluripotentnih izvornih celic, ki jih povzročajo iPSC) potencialna intervencija proti staranju [31] (slika 1).

3. Strategije za preobrnitev staranja in morebitni osnovni mehanizmi

3.1. Terapije, ki temeljijo na reprogramiranju za povratno staranje

Delno reprogramiranje istočasno podaljša telomere, zavira p53 in obnovi mitohondrijsko funkcijo [31]. Zanimivo je, da je čezmerna ekspresija reverzne transkriptaze telomeraze pri transgenih miših (miši Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert) pokazala izboljšano odpornost tumorja in ugotovljeno je bilo, da preprečuje s staranjem povezano degeneracijo (predvsem atrofijo) in vnetne procese, višje ravni IGF1 v krvi in zmanjšanje žarišč y-H2AX. Povečana toleranca za glukozo in živčno-mišična koordinacija povzročita daljšo povprečno življenjsko dobo [40]. Pot telomera-p53-PGC in njena genska mreža navzdol uravnavata funkcionalno stanje več organov in staranje: povišane ravni p53(Trp53) vodijo do inhibicije peroksisomskega proliferatorja aktiviranega receptorja gama koaktivatorja-l alfa (PGC -1o) Izbris zarodne linije p53 v celoti obnovi izražanje omrežja PGC; Ekspresija PGC-1a obnovi mitohondrijsko dihanje, delovanje srca in alosterijo glukoze [41]. Poleg tega zmanjšanje s peroksisomskim proliferatorjem aktiviranega receptorja gama koaktivatorja-1beta (PGC-1b) oslabi fenotipe, povezane s celičnim staranjem [4]. To pomeni, da lahko kratkotrajna ciklična ekspresija OSKM pomladi epigenom starajočih se celic in vivo, zmanjša p16lnk4a in SASP ter vpliva na različne regulacijske poti, povezane s staranjem (kot so disfunkcija mitohondrijev, poškodba DNK, oslabljeno zvijanje beljakovin, skrajšanje telomer in vnetje [31]), kar ima sinergistični učinek proti staranju.

Slika 1. Pomemben napredek pri pomlajevanju z delnim reprogramiranjem. Manukyan et al: Devet dni izražanja OSKML je obnovilo raven heterokromatinskega proteina 1 (HP1) v starajočih se človeških fibroblastih [32]. Ocampo et al.: Kratkotrajna ekspresija OSKM je ublažila fenotipe staranja in podaljšala življenjsko dobo progerijskih miši (LAKI4F miši) [31]. Oliva et al.: Delno reprogramiranje (OSKM) je povzročilo stabilno pomlajevanje odraslih človeških fibroblastov, preden so nastali iPSC [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath je razvil "epigenetsko uro", ki temelji na metilaciji DNK za oceno obsega starosti (Horvathova ura)[35]. Sarkar et al.: Kratkotrajna ekspresija OSKMNL je obnovila epigenetsko starost (Horvathova ura) starih človeških fibroblastov in endotelijskih celic s transfekcijo mRNA [36]. Lu Y et al.: Zdravljenje z OSK je ponastavilo epigenetsko starost (Horvathova ura) in obnovilo miši vid prek vektorja z adeno-povezanim virusom (AAV) [37]. Gill et al: Prehodno reprogramiranje (OSKM) je pomladilo zrele človeške celice [38]. Alle et al: Zdravljenje z OSKM je podaljšalo življenjsko dobo in izboljšalo prezgodnje fenotipe pri miših progeria [39].

Zaradi »asinhronega« značaja staranja reprogramiranje starajočih celic prizadene prednostno tkiva, na katera staranje najprej vpliva (npr. maščobno tkivo, imunski sistem in fibroblasti [1,2]). Razpravo torej začenjamo z maščobnim tkivom (slika 2). Staranje pogosto spremlja upad podkožnih adipocitov, ki ga zaznamuje izčrpavanje maščobnih prekurzorskih celic [42], kar posledično povzroči spremembo porazdelitve maščobnega tkiva – tj. več visceralne bele maščobe in manj rjave maščobe [43,44] kot zunajmaternične maščobne obloge [45]. Ta transformacija vodi v začaran krog ustvarjanja starajočega se mikrookolja prek neravnovesja v vnetnem stanju in celičnem presnovnem stanju, povezanem s staranjem, in posledično motnjo celične homeostaze (proteostaze) [46].

Staranje maščobnih prekurzorskih celic (povzročeno z redukcijo sirtuina 1) vodi do kopičenja starajočih se adipocitov [43], ki izločajo provnetne dejavnike, ki sestavljajo prvi del starajočega se mikrookolja in povzročajo kronično vnetno infiltracijo maščobnega tkiva [47]. Ko se s staranjem maščoba prerazporedi (visceralna maščoba se poveča), starajoče se maščobno tkivo prenaša kronično vnetno stanje, povezano s staranjem (Mcp-1 in l-6) po vsem telesu in se postopoma kopiči.

Povečano število belega maščobnega tkiva povzroči znižanje ravni glutamina v maščobnem tkivu, kar vodi do povečane glikolize makrofagov v maščobnem tkivu, povečane pro-vnetne transkripcije in izločanja velikih količin SASP v periferno mikrocirkulacijo, kar ustvari drugi del starajočega se mikrookolja [ 48].

Makrofagi M1 v starajočem se belem maščobnem tkivu porabijo velike količine NAD plus [11, 12], adipociti pa zaradi staranja izločajo manj en amp [49, 50], kar povzroči sistemsko neravnovesje (nižje) razmerja NAD plus/NADH, ki pospešuje z mitohondrijsko disfunkcijo povezano staranje v celicah po vsem telesu [3], kar ima za posledico neravnovesje v energijskem presnovnem statusu (povečanje glikolize) in ustvarjanje tretjega dela starajočega se mikrookolja.

Mitohondrijske presnovne motnje povzročajo okrepljene glikolitične poti in celične redoks motnje, kar povzroči sistemske redoks motnje [3,4]. Sistemski fibroblasti pod vplivom prvih treh delov staranja in lastnega staranja zmanjšajo izločanje GST, poslabšajo sistemsko peroksidacijo in ustvarijo četrti del mikrookolja staranja [51].

Redoks motnja močno vpliva na genomsko stabilnost [5], ustvarja številne napačno konfigurirane proteine, ki tvorijo agregate, ki se izločijo iz celic in adipocitov, ki prav tako izpraznijo ostarele mitohondrije in tvorijo peti del starajočega se mikrookolja [52-54].

poti s prekomerno ekspresijo Sirt1 [43,55]) s prekomerno ekspresijo OSKM, ki jo povzroča doksiciklin. Preklic staranja z reprogramiranjem lahko celovito izboljša indikatorje staranja (zmanjšanje p16, p21, s staranjem povezane -galaktozidaze itd.) in lahko hkrati izboljša sekretorne fenotipe, povezane s staranjem (zmanjšan Mcp-1 in Il-6, MMP13) in celo izboljša stanje metilacije histona (zmanjšanje H3K9me3, H4K20me3)[31]. S pomlajevanjem maščobnega tkiva (podaljšanje telomer, preoblikovanje fenotipskega pomlajevanja in spodbujanje popravljanja poškodb genov) se uravnavanje adipocitne glutaminaze 1 [56] obrne in tkivo je tako rešeno iz stanja pomanjkanja glutamina, ki ga povzroča staranje. Povečane ravni glutamina bodo izboljšale kronično vnetno stanje, povezano s staranjem, v sistemskem obsegu z zmanjšanjem transkripcije pro-vnetnih genov v makrofagih v maščobnem tkivu [48]. To pomeni, da je proizvodnja sekretornih fenotipov, povezanih s staranjem, zmanjšana, kar daje prednost ohranjanju mladostnega stanja v okoliških fibroblastih, adipocitih in njih samih. Reprogramiranje spodbuja tudi proizvodnjo sekretornega en amp v zunajceličnih veziklih. S spreminjanjem vsebnosti NAD plus v celicah za uravnavanje njihovega mitohondrijskega presnovnega stanja in redoks homeostaze en amp spodbuja pomlajevanje različnih celic po celem telesu (izboljša fenotipe izločanja trebušne slinavke in hipotalamusa, s čimer poveča učinke proti staranju prek hormonov)[49,57]. ]. Pomlajevanje makrofagov ne le izboljša pomlajevanje sistemskega sekretornega fenotipa, ampak tudi zmanjša razgradnjo NADf z zmanjšano ekspresijo CD38 [11]. To ima lahko sinergistični učinek proti staranju z en amp. NAD plus in pomlajen sekretorni fenotip (po možnosti s presnovnim reprogramiranjem ali pomlajevanjem celic z ERK-AMPK regulacijo P16 in P53) izboljšata GST sekretorno zmogljivost fibroblastov. Dostava GSTI v organe po celem telesu prek zunajceličnih veziklov je izboljšala celično redoks homeostazo, kar je imelo za posledico obetaven učinek proti staranju (izboljša redoks status jeter in staranje ledvic) [51]. Skupaj lokalno reprogramiranje prek sistemske celične komunikacije (en amp, YSAP, GST itd.) proizvaja sinergistične učinke proti staranju (izboljšanje redoks in presnovnih neravnovesij, ki jih povzroča mitohondrijsko staranje, in nestabilnost beljakovin, ki jih povzroča ribosomsko staranje). Vendar je treba omeniti, da so potrebne nadaljnje študije, da se ugotovi, ali lahko reprogramiranje povzroči zadostne spremembe v sekretornem fenotipu in ali lahko medcelična komunikacija spremeni sekretorni fenotip sosednjih celic. (črna puščica: neposredna stimulacija, okrogla puščica: cikel, pikčasta puščica: poskusna stimulacija, zbledela puščica navzdol: zmanjšanje, zbledela puščica navzgor: povečanje; sive pikčaste črte prikazujejo izboljšave na makro ravni na levi in ​​izboljšave na mikro ravni na desni , oboje ločeno z zelenimi pikčastimi črtami).

Neusklajenost beljakovin doseže zgornjo mejo celičnega izločanja in se še naprej kopiči, kar poškoduje mehanizem genetskega popravljanja celice, kar posledično moti vse celične funkcije v stanje nepopravljive smrti, sproščanje odpadkov po smrti in tako ustvarja šesti del starajočega se mikrookolja . (Zato preprosta odstranitev starajočih se celic morda ne bo preprečila procesa sproščanja signala staranja med starajočo celično smrtjo).

3.2. Potencialni ključni mehanizmi, povezani s terapijami, ki temeljijo na reprogramiranju

3.2.1. Od ciklina odvisni zaviralci kinaze (p16INK4A)

Več vrst dokazov kaže na obsežno vpletenost p16INK4A v proces staranja, ki bi lahko služil kot alternativno regulativno središče v strategijah proti staranju. Miši z nizkimi ravnmi ekspresije BubR1 kinaze kontrolne točke celičnega cikla trpijo zaradi pospešenega staranja kot tudi zaradi visokih ravni p16NK4A v tkivih s histopatologijo, povezano s starostjo [58]. Ciljna mutacija p16INK4A je povzročila zakasnitev staranja pri miših BubR1. Ta zamuda se je nadaljevala skupaj z zmanjšanimi ravnmi starajočih se celic. To razkriva povezavo med biološkim staranjem in celičnim staranjem [59]. Pri miših INK-ATTAC, kjer so starajoče se celice, ki izražajo p16NKA, specifično uničene, izguba starajočih se celic podaljša življenjsko dobo in zdravstveno obdobje [60]. Ugotovljeno je bilo, da p16NK4A blokira funkcijo E2F in tako zavira aktivnost promotorja a-klotho za pospešitev staranja [61]. P16INK4l preprečuje inaktivacijo fosforilacije retinoblastoma (Rb) z zaviranjem od ciklina D odvisnih kinaz. Nato Rb zavira ekspresijo transkripcijskih faktorjev E2F z rekrutiranjem histonskih deacetilaz na njegov promotor. Aktivirana pot retinoblastoma (Rb) hkrati spodbuja nastanek s staranjem povezanih heterokromatskih žarišč (SAHF), podobno izboljšuje mehanizem za spodbujanje staranja p16INK4a [62].

Sporno je, ali obstajajo stranski učinki ablacije p16INK4a pozitivnih celic. Odstranitev p16NK4a pozitivnih celic lahko privede do stranskega učinka fibroze v jetrih in perivaskularnem tkivu, kar posledično skrajša pričakovano življenjsko dobo [63]. Delno reprogramiranje starajočih se celic je torej ena od možnih rešitev tega problema.

Ta članek je izvleček iz Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells