Alpha-Klotho pri Parkinsonovi bolezni: pogled na eksperimentalne dokaze in možne klinične posledice
Jul 14, 2023
-Protein Klotho (KL) je bil odkrit pred več kot 20 leti in se je takoj izkazal kot glavni regulator procesov, povezanih s staranjem, ki deluje kot dejavnik proti staranju. Izraža se skozi celotno človeško telo, predstavlja horoidni pleksus in ledvice kot najbolj aktivna vira na centralnem živčnem sistemu (CNS) oziroma na periferni ravni. V manjši meri izražajo KL tudi obščitnica, maščobno tkivo in jetra.
Glikozid cistanche lahko tudi poveča aktivnost SOD v srčnem in jetrnem tkivu ter znatno zmanjša vsebnost lipofuscina in MDA v vsakem tkivu, učinkovito lovi različne reaktivne kisikove radikale (OH-, H₂O₂ itd.) in ščiti pred povzročeno poškodbo DNK z OH-radikali. Cistanche feniletanoidni glikozidi imajo močno sposobnost lovljenja prostih radikalov, večjo redukcijsko sposobnost kot vitamin C, izboljšajo aktivnost SOD v suspenziji semenčic, zmanjšajo vsebnost MDA in imajo določen zaščitni učinek na delovanje membrane semenčic. Cistanche polisaharidi lahko povečajo aktivnost SOD in GSH-Px v eritrocitih in pljučnem tkivu eksperimentalno starajočih se miši, ki jih povzroča D-galaktoza, pa tudi zmanjšajo vsebnost MDA in kolagena v pljučih in plazmi ter povečajo vsebnost elastina. dober čistilni učinek na DPPH, podaljša čas hipoksije pri starajočih se miših, izboljša aktivnost SOD v serumu in upočasni fiziološko degeneracijo pljuč pri eksperimentalno starajočih se miših. Pri celični morfološki degeneraciji so poskusi pokazali, da ima Cistanche dobro antioksidativno sposobnost in ima potencial, da postane zdravilo za preprečevanje in zdravljenje bolezni staranja kože. Hkrati ima ehinakozid v Cistanche pomembno sposobnost čiščenja prostih radikalov DPPH in ima sposobnost čiščenja reaktivnih kisikovih vrst ter preprečuje razgradnjo kolagena, ki jo povzročijo prosti radikali, ima pa tudi dober učinek popravljanja na poškodbe anionov prostih radikalov timina.
Kliknite na Kje lahko kupim Cistanche
【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
KL je transmembranski protein, ki služi kot esencialni koreceptor za receptorje rastnega faktorja fibroblastov, vendar na splošno posreduje več molekularnih poti in bioloških funkcij na večsistemski ravni. Obstaja celo topna oblika, ki izvira iz cepitve zunajcelične domene, ki kroži v človeških tekočinah in omogoča nekakšno sistemsko signalizacijo. Čeprav vsa tkivno specifična dejanja niso povsem razjasnjena, obstajajo trdni dokazi, da KL uravnava osnovno mineralno homeostazo in notranje presnovne poti. V osrednjem živčevju pa je odgovoren za široke strukturne in nevroprotektivne učinke (Cheikhi et al., 2019).
Eksperimentalna znižana regulacija KL v modelih povzroči fenotip prezgodnjega staranja, vključno z nevrodegenerativnimi lastnostmi, visceralno in mišično-skeletno prizadetostjo ter krajšo življenjsko dobo. Nasprotno pa prekomerna ekspresija vodi do izboljšane kognicije in nevroprotektivnih učinkov proti staranju; prav tako dajanje beljakovin preprečuje in omejuje napredovanje poškodb pri različnih modelih akutnih/kroničnih notranjih bolezni (poškodbe ledvic in srca) preko antioksidativnih in protivnetnih mehanizmov (Cheikhi et al., 2019).
Več študij je povezalo višje ravni KL v obtoku z boljšimi zdravstvenimi rezultati, manjšim tveganjem za kronične bolezni in daljšo pričakovano življenjsko dobo pri ljudeh. Nasprotno pa je bilo zmanjšanje povezano s srčno-žilnimi boleznimi in makrovaskularnimi dogodki pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ali zapleti kronične odpovedi ledvic. Poleg tega so bile pri številnih notranjih, s starostjo povezanih motnjah periferne ravni KL povezane z resnostjo kliničnega poteka in prognozo. V skladu s tem je KL pridobil težo kot teoretični biomarker s starostjo povezane disfunkcije tkiv, pa tudi v kontekstu možnih terapij, ki preprečujejo s starostjo povezano upadanje (Cheikhi et al., 2019).
Na prizorišču starostnih motenj prevladujejo nevrodegenerativne bolezni, in sicer Alzheimerjeva bolezen (AD) in Parkinsonova bolezen (PB) kot dve najpogostejši obliki. Kot je bilo pričakovano, je pot KL vključena tudi v teh pogojih. Obstajajo dokazi, da je KL zmanjšan v možganih bolnikov z AD in mišjih modelov; prav tako so bile odkrite različne korelacije med aktivnostjo KL in kliničnim fenotipom ali obremenitvijo z amiloidom in tau (Belloy et al., 2020). Glede PD pa prvi podatki šele prihajajo, vendar so bili takoj navdušeni nad morebitnimi kliničnimi posledicami.
V tej perspektivi bomo torej povzeli trenutne dokaze o vlogi KL pri PD, pri čemer se bomo sklicevali na glavne predklinične in klinične študije; potem bomo predvideli morebiten naslednji napredek, da bo KL bodisi uporaben biomarker bodisi kandidat za terapevtsko tarčo za PD.
Vpletenost poti KL v PD in možne klinične posledice:PD je nevrodegenerativna motnja, katere patološki znaki so izguba dopaminergičnih celic iz substantia nigra pars compacta in intranevronsko kopičenje -sinuklein pozitivnih Lewyjevih telesc. Bolniki s PD trpijo za progresivnim, invalidnim in heterogenim sindromom, vključno s kardinalnimi motoričnimi znaki (bradikinezija, rigidnost, tremor, posturalne motnje in motnje hoje) in širokim spektrom nemotoričnih simptomov. Razpoložljive terapije za PD temeljijo na nadomeščanju dopamina in zagotavljajo le simptomatsko olajšanje. Dejansko še vedno manjkajo učinkovita zdravljenja, ki bi spreminjala bolezen, prav tako pa tudi zanesljivi biomarkerji bolezni, ki podpirajo diagnozo, prognostično oceno in spremljanje napredovanja. Odkritje biomarkerjev in razvoj novih terapij sta odvisna od globljega razumevanja patogenih mehanizmov PB. Natančneje, obstaja potreba po identifikaciji molekul, katerih kvantitativna ocena v perifernih tkivih in tekočinah lahko posreduje informacije o osnovnih patoloških dogodkih, lahko pa služijo tudi kot tarče za intervencijo, ki preprečuje nevrodegeneracijo in napredovanje bolezni (Sancesario et al., 2021). V zadnjem desetletju so raziskave na tem področju podprle študije iz predkliničnih modelov in človeškega izvora vpletenosti KL v PD, ki poudarjajo klinični potencial za pot KL na področju PD.
Poskusi na živalskih modelih so pokazali nevroprotektivne lastnosti KL pri PD, ki večinoma delujejo z ublažitvijo nevropatoloških sprememb Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*, zaustavitvijo glavnih patogenih dejavnikov (oksidativni stres in nevrovnetje) in modulacijo sinaptične plastičnosti. (Cheikhi et al., 2019). Natančneje, Kosakai et al. (2011) so ugotovili, da so imele miši s pomanjkanjem KL v primerjavi z divjimi sorodniki iz legla znatno zmanjšanje mezencefaličnih dopaminergičnih nevronov iz substantia nigra pars compact in ventralnega tegmentalnega področja, skupaj z nižjimi ravnmi striatnega dopamina. Po drugi strani pa akutna intraperitonealna injekcija KL v mišjem modelu PD, ki izraža transgenski -sinuklein, vodi do izboljšanega kognitivnega in motoričnega vedenja ter povečane sinaptične plastičnosti v hipokampusu (Leon et al., 2017). Poleg tega je intracerebroventrikularna injekcija KL v 6-modelu podgan, prizadetih s hidroksidopaminom, izboljšala motorične pomanjkljivosti in ublažila nevropatologijo, kar je omogočilo nižjo obremenitev s -sinukleinom, malondialdehidom, reaktivnimi kisikovimi spojinami in kopičenjem glialnih fibrilarnih kislinskih beljakovin, skupaj z blažje nevrodegenerativne lastnosti (Baluchnejadmojarad et al., 2017).
Nedavno so bili pridobljeni tudi klinični podatki in opisana oblika izražanja KL v biotekočinah bolnikov s PD. Sancesario idr. (2021) so zagotovili parno meritev KL v cerebrospinalni tekočini (CSF) in serumu kohorte PD, pri čemer so našli nasprotne ravni v obeh predelih. Namreč, ravni KL so bile višje od spolno/starostno usklajenih zdravih kontrol v cerebrospinalni tekočini in nižje v krvi. Med obema skupinama ali z disfunkcijo krvno-možganske pregrade ni bilo korelacije, kar je razkrilo izrazito izražanje KL na osrednji in periferni ravni, ki je osnova različnih patofizioloških mehanizmov. Pravzaprav so bile v cerebrospinalni tekočini ravni KL in vrednosti celokupnega -sinukleina obratno povezane, kar kaže, da je lahko povečana ekspresija KL v CŽS obrambni odziv na odlaganje Lewyjevih teles. Namesto tega je zmanjšanje v krvi veljalo za posledico sistemskega vnetja in oksidativnega stresa, dveh pojavov, povezanih s PD, ki lahko zavirata periferno izražanje KL, kot je opisano pri drugih kroničnih degenerativnih boleznih. Ugotovitve Sancesaria et al. (2021) so izhajali iz kohorte PD v zgodnjih fazah bolezni (starost 59 ± 11 let, trajanje bolezni 3,5 ± 3,9 leta), ko so teoretično lahko obrambni odzivi učinkovitejši, saj se CSF poveča za KL v povezavi s kopičenjem sinukleinopatije označuje.
Namesto tega so v večji in klinično naprednejši kohorti PD Zimmermann et al. (2021) so ugotovili, da so bile ravni KL CSF znižane v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami in so se zmanjšale vzporedno s poslabšanjem motoričnih motenj. Prav tako so bile v skupini bolnikov, starejših od tistih v Sancesariovi kohorti, ravni KL v plazmi, izmerjene z imunoprecipitacijskim-imunoblot testom, podobne kot pri zdravih kontrolah (Kakar et al., 2021). Kljub omejitvam zaradi različnih testnih tehnik in različnih velikosti vzorcev študije se je pojavila potencialna vrednost KL kot biomarkerja za PD.
Pravzaprav se zdi, da se izražanje KL v CNS spreminja glede na stopnjo bolezni ali splošne klinične značilnosti. V zgodnjih fazah lahko opazimo kompenzacijsko povečanje, ki verjetno služi za preprečevanje naraščajoče nevrodegeneracije (Sancesario et al., 2021). Dosledno se pri bolnikih s PD s haplotipom KL-VS, ki imajo manj delujoč protein KL, razvije agresiven fenotip s hujšo motorično okvaro in zgodnejšim kognitivnim upadom (Zimmermann et al., 2021). Skupaj z napredovanjem PD odpovejo kompenzatorni mehanizmi in razširita se tako nevrodegeneracija kot nevrovnetje (Sancesario et al., 2021), s kasnejšim zaviranjem izražanja KL v CNS in vzporednim upadom kliničnih stanj. Ravni KL v cerebrospinalni tekočini lahko tako obveščajo o potencialu nevroprotektivnih sistemov možganov, kar je ključnega pomena za razslojevanje bolnikov, zlasti na začetku bolezni, in sčasoma za prilagajanje zdravljenja. Na periferiji namesto tega KL večinoma proizvajajo ledvice in zmanjšanje ravni krvnega obtoka je bilo izmerjeno pri bolnikih z ledvičnimi motnjami, sladkorno boleznijo in kroničnimi degenerativnimi boleznimi, pogosto z visoko napovedno vrednostjo v kliničnem smislu (Sancesario et al., 2021). Podobno lahko pri PD ravni KL v krvi služijo kot sistemsko odčitavanje kritičnih patogenih procesov, kot sta oksidativni stres in vnetje, kar bi lahko bilo izjemno koristno za boljšo karakterizacijo individualnega biološkega profila vsakega bolnika (slika 1).
V zadnjem času je postavila hipotezo, da se lahko v nekaterih primerih patologija PD začne v črevesju ali perifernem avtonomnem živčnem sistemu in se zaporedoma povzpne do CŽS večinoma preko vagusnega živca ("telesna hipoteza") (Horsager et al. , 2020). Vnetje črevesja ima pomembno vlogo pri patogenezi ali napredovanju PD in se lahko pojavi celo pred očitnimi fazami bolezni (Brudek, 2019). Zanimivo je, da se sistemske ravni KL znižajo ob prisotnosti črevesnega vnetja in vnetnih bolezni črevesja (Thurston et al., 2010), kar podpira zamisel, da kroženje KL odraža dogodke, ki se pojavljajo iz centralnega živčnega sistema, vendar so povezani z mehanizmi PD. Enterične celice, zlasti v debelem črevesu, prav tako izražajo KL. Nenormalno izražanje KL v črevesju je bilo nato povezano z lokalnimi boleznimi; nedavna študija je namreč pokazala, da imajo rakave celice debelega črevesa in danke nižje ravni KL v primerjavi z normalnim tkivom. Nasprotno pa čezmerna ekspresija KL ali zunanja uporaba zavira širjenje raka (Arbel Rubinstein et al., 2019).
Ti podatki so postavili temelje za neposredno oceno KL v gastrointestinalnem traktu bolnikov s PD za klinične namene. Poleg neposredne detekcije KL v črevesni sluznici bi lahko gastrointestinalni KL bolje ocenili na lažje dostopnih mestih, kot so usta. KL izražajo ustna sluznica in žleze slinavke (Tai et al., 2019), ki že predstavljajo uporabne vire tekočinskih biomarkerjev pri PD (Bougea et al., 2019). Podobno se modulacija ravni KL v črevesju dvigne kot novo, hipotetično zdravljenje PD, ki spreminja bolezen in cilja na eno najzgodnejših mest nevropatologije.
Sklepi: Za zaključek imamo začetne dokaze, da bi izražanje KL lahko dinamično odražalo bodisi na centralni ali sistemski ravni kritične molekularne mehanizme, ki so podlaga za različne faze PD. Merjenje KL v različnih tkivih (cerrebrospinalna tekočina, kri, druga periferna tkiva) bi tako lahko dalo informacije o bremenu patogenih sil in prisotnosti nekaterih kompenzacijskih poskusov, kar je temeljnega pomena za identifikacijo idealnega časovnega okna za uspešno terapevtsko intervencijo. Jaz na s. Še več, obstajajo spodbudni podatki, ki kažejo, da je KL dragocen kandidat za tarčo za nove terapije na področju PD.
Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*
Enota za nevrologijo, Oddelek za sistemsko medicino, Univerza Roma Tor Vergata, Rim, Italija (Grillo P, Schirinzi T) Oddelek za eksperimentalno medicino in kirurgijo, Univerza Roma Tor Vergata, Rim, Italija (Basilicata M)
*Korespondenca:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com ali tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Datum oddaje:29. oktober 2021
Datum odločitve:7. december 2021
Datum sprejema:21. december 2021
Datum spletne objave:29. april 2022
Izjava o odprtem dostopu:To je revija z odprtim dostopom in članki se distribuirajo pod pogoji licence Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, ki drugim omogoča nekomercialno remiksiranje, prilagajanje in nadgrajevanje dela, če podan ustrezen kredit in nove stvaritve so licencirane pod enakimi pogoji.
Odprti strokovni ocenjevalci:Katarzyna Kuter, Maj Inštitut za farmakologijo, Poljska akademija znanosti, Poljska; Melinda Barkhuizen, Philip Morris International Management SA, Nizozemska.
Reference
Arbel Rubinstein T, Shahmoon S, Zigmond E, Etan T, Merenbakh-Lamin K, Pasmanik-Chor M, Har-Zahav G, Barshack I, Vainer GW, Skalka N, Rosin-Arbesfeld R, Varol C, Rubinek T, Wolf I (2019) Klotho zavira raka debelega črevesa in danke z modulacijo odziva razvitih beljakovin. Onkogen 38:794-807.
Baluchnejadmojarad T, Eftekhari SM, Jamali-Raeufy N, Haghani S, Zeinali H, Roghani M (2017) Protein proti staranju klotho lajša poškodbe nigrostriatalne dopaminergične poti v 6-hidroksidopaminskem podganjem modelu Parkinsonove bolezni: vpletenost PKA/CaMKII /CREB signalizacija. Exp Gerontol 100:70-76.
Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD, Neuroimaging Alzheimerjeve bolezni I (2020) Povezava heterozigotnosti Klotho-VS s tveganjem za Alzheimerjevo bolezen pri posameznikih, ki nosijo APOE4. JAMA Neurol 77: 849-862.
Bougea A, Koros C, Stefanis L (2019) Alfa-sinuklein v slini kot biomarker za Parkinsonovo bolezen: sistematični pregled. J Neural Transm (Dunaj) 126:1373- 1382.
Brudek T (2019) Vnetne črevesne bolezni in Parkinsonova bolezen. J Parkinsons Dis 9:S331-S344.
Cheikhi A, Barchowsky A, Sahu A, Shinde SN, Pius A, Clemens ZJ, Li H, Kennedy CA, Hoeck JD, Franti M, Ambrosio F (2019) Klotho: slon v raziskavah staranja. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 74: 1031-1042.
Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, Skjærbæk C, Fedorova TD, Okkels N, Schaeffer E, Bonkat SK, Geday J, Otto M, Sommerauer M, Danielsen EH, Bech E, Kraft J, Munk OL, Hansen SD, Pavese N , Göder R, Brooks DJ, Berg D, et al. (2020) Parkinsonova bolezen najprej možgani v primerjavi s prvo telesom: multimodalna študija primera in kontrole s slikanjem. Možgani 143:3077-3088.
Kakar RS, Pastor JV, Moe OW, Ambrosio F, Castaldi D, Sanders LH (2021) Periferna Klothova in Parkinsonova bolezen. Mov Disord 36:1274-1276.
Kosakai A, Ito D, Nihei Y, Yamashita S, Okada Y, Takahashi K, Suzuki N (2011) Degeneracija mezencefaličnih dopaminergičnih nevronov pri miših klotho, povezana z izpostavljenostjo vitaminu D. Brain Res 1382:109-117.
Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB (2017) Periferna elevacija fragmenta Klotho izboljša delovanje možganov in odpornost pri mladih, starajočih se in alfa-sinukleinskih transgenih miših. Celica Rep 20:1360-1371.
Sancesario GM, Di Lazzaro G, Grillo P, Biticchi B, Giannella E, Alwardat M, Pieri M, Bernardini S, Mercuri NB, Pisani A, Schirinzi T (2021) Biofluidni profil alfa-Klotho pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Parkinsonizem Relat Disord 90:62-64.
Tai NC, Kim SA, Ahn SG (2019) Topni kloto uravnava delovanje žlez slinavk z aktiviranjem poti KLF4. Staranje (Albany NY) 11:8254-8269.
Thurston RD, Larmonier CB, Majewski PM, Ramalingam R, Midura-Kiela M, Laubitz D, Vandewalle A, Besselsen DG, Muhlbauer M, Jobin C, Kiela PR, Ghishan FK (2010) Faktor tumorske nekroze in interferon-gama uravnavata Klotho v miši s kolitisom. Gastroenterologija 138:1384-1394.
Zimmermann M, Kohler L, Kovarova M, Lerche S, Schulte C, Wurster I, Machetanz G, Deuschle C, Hauser AK, Gasser T, Berg D, Schleicher E, Metzler W, Brockmann K (2021) The longevity gen Klotho and its beljakovinski profili cerebrospinalne tekočine kot modifikator za Parkinsonovo bolezen. Eur J Neurol 28:1557-1565.
【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
