Alzheimerjeva bolezen: polemike v temeljnih znanstvenih raziskavah, različne teorije in razlogi za neuspešne poskuse

Demenca obsega zbirko kognitivnih in senzoričnih simptomov, vključno z izgubo spomina, komunikacijskimi težavami, težavami pri načrtovanju in reševanju problemov, dezorientacijo in zmedenostjo, oslabljenim vohom, izgubo vizualne zaznave, agnozijo; in psihološki simptomi, vključno z osebnostnimi in vedenjskimi spremembami, depresijo, anksioznostjo, halucinacijami, nihanjem razpoloženja, vznemirjenostjo in apatijo.

Kliknite za cistanche herba za Alzheimerjevo bolezen

Demenco lahko povzroči spekter različnih možganskih obolenj. Najpogostejši vzrok demence je Alzheimerjeva bolezen (AB) ali senilna demenca Alzheimerjevega tipa. Druge vrste vključujejo vaskularno demenco, demenco z Lewyjevimi telesci, frontotemporalno demenco, z alkoholom povezano demenco, Downov sindrom, demenco s Parkinsonovo boleznijo in demenco, povezano s HIV [1,2].

AD, ki predstavlja 60–80 odstotkov diagnosticiranih primerov demence, je prevladujoča, uničujoča in kronična bolezen, ki se začne z epizodnimi izgubami spomina (amnezija) in napreduje v nihanje razpoloženja, osebnostne spremembe, oslabljeno komunikacijo (afazijo) in pomanjkanje prostovoljne motorične sposobnosti (apraksija), ki se zaključijo z upadom duševnih sposobnosti (agnozija) in na koncu na žalost smrtjo.

AD običajno prizadene bolnike v osmem ali devetem desetletju življenja, njegova pojavnost pa se poveča po 65. letu starosti. Globalni statistični podatki o razširjenosti AD so zlovešči [3], psihološka in finančna obremenitev oskrbe družin z demenco in svetovnih zdravstvenih sistemov pa neizmerljiva. Prepovedane statistike so AD opredelile kot zelo zaskrbljujočo svetovno zdravstveno krizo.

Kljub mračni statistiki so raziskave o AD vztrajno in močno napredovale ter ustvarile obsežno zbirko kompleksne literature od prvotnega opisa AD leta 1901, ki ga je napisal Alois Alzheimer [4]. Obsežna in včasih zmedena literatura AD zahteva selektiven, kritičen in poglobljen pregled dejstev AD pred načrtovanjem, izvedbo ali objavo namenskih, vrednih, informativnih, nepristranskih in pionirskih študij.

Obstaja veliko različnih in včasih nasprotujočih si teorij o etiologiji AD, medtem ko številna klinična preskušanja, ki temeljijo na prevladujočih teorijah etiologije AD, doslej niso uspela zagotoviti učinkovitega zdravljenja ali zdravljenja, ki bi spremenilo bolezen [5]. Obstoječa odobrena zdravila za AD zagotavljajo le skromno simptomatsko olajšanje. V tej posebni številki o biomedicini sem upal zbrati razprave in nedavna razumevanja večfaktorske narave etiologije AD, hkrati pa spodbuditi avtorje, urednike in financerje, da razmislijo o alternativnih vidikih te izčrpavajoče in čustveno ter finančno drage bolezni, ki nima odobrenega zdravljenja. zdravljenje.

V "Izpostavljenost nanodelcem CuO posreduje aktivacijo NFκB in poveča izražanje amiloidnega prekurzorskega proteina", Mou et al. uporabil celični model, da bi pokazal, da izpostavljenost nanodelcem CuO poveča ekspresijo NFκB, kar posledično poveča ekspresijo prekurzorskega proteina amiloidnega proteina (APP) [6]. Ponovno se je pokazalo, da so redoks, aktivacija NFκB in nevrovnetje povezani z izražanjem APP [7,8]. Mou in sodelavci so tudi potrdili, da ko je p65 zavirala siRNA, celična stimulacija s TNF ali nanodelci CuO ni povzročila proizvodnje APP [6].

Dhakal in Macreadie sta v svojem rokopisu z naslovom "Tyramine and Amyloid Beta 42: A Toxic Synergy" ocenila vlogo sledov amina, tiramina v kontrolnih kvasovkah in kvasovkah, ki proizvajajo A 42 ali A 42, označen z GFP [9]. Avtorji so poročali, da je obdelava kontrolnih celic kvasovk s tiraminom povečala proizvodnjo reaktivnih kisikovih vrst, medtem ko so celice, ki izražajo A 42 ali GFP-A 42, proizvedle bistveno višje ravni reaktivnih kisikovih vrst, kar kaže na kooperativni toksični učinek med tiraminom in A 42. 9]. Poročali so tudi, da tiramin zavira dihalno rast kvasovk in poškoduje mitohondrijsko DNK v prisotnosti A 42 [9].

Ataur Rahman et al. podal pregled z naslovom "Modulacijski učinki avtofagije na predelavo APP kot potencialno tarčo zdravljenja Alzheimerjeve bolezni", ki poudarja sodobna dognanja v zvezi z regulacijo avtofagije in predelave APP pri AD, hkrati pa povzema uporabo nekaterih majhnih molekul in naravnih spojin, ki modulirajo avtofagijo. za olajšanje odobritve APP in A [10].

Avtorji so podrobno opisali ozadje od mTOR odvisnih in od mTOR neodvisnih poti avtofagije, vloge APP v nevronih, encimsko obdelavo APP v AD, obdelavo APP in A s potmi avtofagije ter posledice disfunkcionalnih poti avtofagije na obdelavo A [ 10].

Ob upoštevanju neuspehov poskusov protiteles proti A in tau je Charles R. Joseph v članku z naslovom "Nove tehnike magnetne resonance za prepoznavanje vaskularnega puščanja in perivaskularnega zmanjšanja pretoka pri zgodnji Alzheimerjevi bolezni" predstavil svoj pregledni članek z zagotavljanjem ozadja o regulaciji tekočin in presnovki v možganskem parenhimu preko krvno-možganske pregrade, glimfatičnega sistema in mikroglijskega sistema; nato se je avtor osredotočil na razgradnjo krvno-možganske pregrade med zgodnjim napredovanjem AD, pri čemer je raziskoval odnos med krvno-možgansko pregrado, glimfatičnim sistemom in mikroglijalnim nadzornim sistemom [11].

Avtor je izpostavil pomen minimalno invazivnih postopkov za preučevanje celovitosti krvno-možganske pregrade in glimfatičnega sistema ter jih povezal s kliničnimi izidi, nato pa je razpravljal o prednostih in slabostih naslednjih slikovnih tehnik: visoke ločljivosti, dinamičnega kontrasta slikanje z magnetno resonanco (MRI); MRI z označevanjem arterijskega spina; perfuzijska MRI z označevanjem arterijskega spina; in 3-dimenzionalni pulzni arterijski spin-označevalni MRI [11].

Avtor zaključuje, da bi visokoločljiva, dinamična magnetna resonanca z izboljšanim kontrastom lahko pokazala uhajanje skozi krvno pregrado, 3-dimenzionalna pulzirajoča arterijska MRI z označevanjem vrtenja pa bi lahko zaznala znatne zamude pri glimfatičnem očistku pri bolnikih z AD [11]. V preglednem članku z naslovom "Razlogi za neuspešne poskuse zdravljenja Alzheimerjeve bolezni, ki spreminjajo bolezen, in njihov prispevek v nedavnih raziskavah", Yiannopoulou et al. pojasnil, zakaj klinična preskušanja od leta 2003 niso prinesla nobenega novega odobrenega zdravila za zdravljenje AD.

Avtorji so najprej povzeli osnovno patologijo AD in opisali, zakaj kandidati za zdravljenje AD, ki spreminjajo bolezen, doslej niso uspeli. Primeri so vključevali zaviralce sekretaze, zaviralce BACE1, monoklonska protitelesa proti fibrilarnim in topnim sklopom A ter zaviralec agregacije tau [12].

Avtorji so nato razpravljali in povzeli številne nove biomarkerje, ki so bili pomembni za osnovne patološke mehanizme AD; ti so vključevali biomarkerje, pomembne za presnovo in agregacijo A, vnetje, aktivacijo glije, vaskulopatijo, sinaptično disfunkcijo, patologijo -sinukleina, TDP-43, presnovo železa, oksidativni stres in nevronske biomarkerje [12]. Zahvaljujem se vsem avtorjem, recenzentom, urednikom in ekipi Biomedicines za njihove prispevke k tej posebni številki.

Kako zdravilo Cistanche zdravi Alzheimerjevo in Parkinsonovo bolezen

Cistanche je tradicionalno kitajsko zelišče, ki se uporablja v različne medicinske namene, vključno z zdravljenjem Alzheimerjeve bolezni (AD) in Parkinsonove bolezni (PD). Morebitne koristi zdravila Cistanche za ta stanja lahko pripišemo njegovim nevroprotektivnim in protivnetnim lastnostim.

Cistanche vsebuje različne spojine, ki lahko pomagajo zaščititi nevrone pred poškodbami in smrtjo, vključno s feniletanoidnimi glikozidi, ehinakozidom in akteozidom. Te spojine lahko tudi pomagajo izboljšati kognitivno funkcijo, zmanjšajo kopičenje beta-amiloidnih oblog (znak AD) in ublažijo oksidativni stres v možganih.

Poleg tega lahko Cistanche pomaga zmanjšati vnetje v živčnem sistemu. Kronično vnetje je pogosta značilnost nevrodegenerativnih bolezni, kot sta AD in PD, in lahko povzroči nadaljnje poškodbe nevronov. Cistanche lahko zavira nastajanje provnetnih molekul, kot so citokini in kemokini, s čimer zmanjša vnetni odziv in zaščiti nevrone.

Reference

1 Demenca Avstralija. Vrste demence. Dostopno na spletu: https://www.dementia.org.au/node/601 (dostopano 27. februarja 2021).

2. Vinters, HV; Tung, S.; Solis, OE Patološke lezije pri Alzheimerjevi bolezni in drugih nevrodegenerativnih boleznih - celične in molekularne komponente. V nefibrilarnih amiloidogenih proteinskih sklopih – pogosti citotoksini, ki so osnova degenerativnih bolezni; Rahimi, F., Bitan, G., ur.; Springer: Dordrecht, Nizozemska, 2012; strani 37–60. [CrossRef]

3. Alzheimerjeva bolezen International. ADI – statistika demence. Dostopno na spletu: https://www.alzint.org/about/dementia-factsfigures/dementia-statistics/ (dostopano 16. februarja 2021).

4. Rosis, S. Alzheimerjeva bolezen v središču pozornosti. Dostopno na spletu: https://www.nature.com/scitable/spotlight/alzheimer-s-disease-18 608693/ (dostopano 21. februarja 2021).

5. Lowe, D. V pripravi: Alzheimerjeva bolezen. Dostopno na spletu: https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/category/ Alzheimerjeva bolezen (dostopano 21. februarja 2021).

6. Mou, X.; Pilozzi, A.; Krojač, B.; Yi, J.; Cahill, C.; Rogers, J.; Huang, X. Izpostavljenost nanodelcem CuO posreduje aktivacijo NFkB in poveča izražanje amiloidnega prekurzorskega proteina. Biomedicines 2020, 8, 45. [CrossRef] [PubMed]

7. Niranjan, R. Molekularna osnova etioloških posledic pri Alzheimerjevi bolezni: Osredotočenost na nevrovnetje. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 412–428. [CrossRef] [PubMed]

8. Zuo, L.; Hemmelgarn, BT; Chuang, CC; Best, TM Vloga epigenetskih sprememb, ki jih povzroča oksidativni stres, pri nastajanju amiloida pri Alzheimerjevi bolezni. Oksid. Med. Celica. Longev. 2015, 2015, 604658. [CrossRef] [PubMed]

9. Dhakal, S.; Macreadie, I. Tiramin in amiloid beta 42: toksična sinergija. Biomedicines 2020, 8, 145. [CrossRef] [PubMed]

10. Rahman, mag. Rahman, MS; Rahman, MH; Rasheduzzaman, M.; Mamun-Or-Rašid, A.; Uddin, MJ; Rahman, MR; Hwang, H.; Pang, M.-G.; Rhim, H. Modulacijski učinki avtofagije na obdelavo APP kot potencialni cilj zdravljenja Alzheimerjeve bolezni. Biomedicines 2021, 9, 5. [CrossRef] [PubMed]

11. Joseph, CR Nove tehnike MRI za ugotavljanje vaskularnega puščanja in zmanjšanja perivaskularnega pretoka pri zgodnji Alzheimerjevi bolezni. Biomedicines 2020, 8, 228. [CrossRef] [PubMed]

12. Yiannopoulou, KG; Anastasiou, AI; Zachariou, V.; Pelidou, SH Razlogi za neuspešna preskušanja zdravljenja Alzheimerjeve bolezni, ki spreminjajo bolezen, in njihov prispevek v nedavnih raziskavah. Biomedicines 2019, 7, 97. [CrossRef] [PubMed]

Farid Rahimi

Oddelek za biomedicinske znanosti in biokemijo, Raziskovalna šola za biologijo, Fakulteta za znanost ANU, Avstralska nacionalna univerza, Canberra, ACT 2600, Avstralija; farid.rahimi@anu.edu.au