Alzheimerjeva bolezen spada v kategorijo kroničnih nevrodegenerativnih bolezni

Za več informacij se obrnite na oscar.xiao@wecistanche.com

Povzetek:Prehranski polifenoli zajemajo raznoliko paleto sekundarnih metabolitov, ki jih najdemo v naravi, kot so sadje, zelenjava, zeliščni čaji, vino, kakavovi izdelki itd. Strukturno so bodisi derivati ​​ali izomeri fenolne kisline in izoflavonoidov ter imajo skrite lastnosti, ki spodbujajo zdravje , kot so antioksidativni, proti staranju, proti raku in številni drugi. Uporaba takih polifenolov v boju proti nevropatološki vojni, ki divja v tej generaciji, je trenutno predmet vročih razprav. V zadnjem času se Alzheimerjeva bolezen (AD) pojavlja kot najpogostejša nevropatološka bolezen, ki tako ali drugače uničuje preživetje milijonov ljudi. Kakršna koli terapevtska intervencija, ki bi omejila njen napredek v prihodnji generaciji, je bila doslej zaman. Uporaba prehranskih polifenolov za gradnjo barikade okoli nje bo učinkovita strategija, ob upoštevanju njihovega skritega potenciala za boj proti večfaktorskim dogodkom, ki se odvijajo pod takšno patologijo. Poročajo, da imajo naravno prisotni polifenoli poleg svojih močnih antioksidativnih lastnosti tudi nevroprotektivne učinke z moduliranjem poti biogeneze A pri Alzheimerjevi bolezni. Zato se v tem pregledu osredotočam na odkrivanje skritih skrivnosti prehranskih polifenolov in njihovih mehaničnih prednosti v boju proti in sorodni patologiji.

Ključne besede:amiloid; kot kurkumin; kvercetin; homeostaza; kelacija kovin

Za več informacij kliknite tukaj

1. Uvod

Alzheimerjeva bolezen spada v kategorijo kroničnih nevrodegenerativnih bolezni in velja za najpogostejši vzrok demence po vsem svetu. Statistični podatki kažejo, da približno 40 milijonov ljudi po vsem svetu trpi za starostno demenco, do leta 2050 pa naj bi se to število podvojilo [1]. Alzheimerjeva bolezen ima dobro dokumentirano nevropatologijo, za katero je značilno nastajanje zunajceličnih amiloidnih plakov in intracelularnih Tau nevrofibrilarnih pentlj (NFT) v medialnem temporalnem režnju in neokortikalnih strukturah v možganih [2]. Amiloid, imenovan tudi senilni plaki (SP), je v glavnem sestavljen iz beljakovinskih komponent, imenovanih peptidi A, ki nastanejo s cepitvijo velikega amiloidnega prekurzorskega proteina (APP) [3]. APP zaporedno cepita dva encima, y-sekretaza in -sekretaza (BACE1), pri čemer večinoma proizvajajo A 38, A 40 in A 42 kot najpogostejše različice. Po "amiloidni hipotezi" kopičenje A v možganih sproži kaskado, ki povzroči nastanek nevrofibrilarnih pentlj preko hiperfosforilacije proteina tau in sproži večfaktorske biokemične odzive, ki segajo od lokalnega vnetja, sproščanja citokinov, oksidativnega stresa in ekscitotoksičnosti [{ {14}}].oteflavonoidPosledično napredujoče strukturne spremembe v okoliških nevronskih celicah, za katere je značilna izguba sinapse, neravnovesje med nevrotransmiterji (npr. acetilholin, dopamin) in smrt nevronov, končno vodijo do kognitivne odpovedi pri bolnikih z AD [3,7-9]. Alzheimerjeva bolezen ima mediano trajanje 10 let. Ko bolezen napreduje, bolniki poročajo o težavah pri komunikaciji, izvršilni funkciji, prepoznavanju smeri, učnih sposobnostih in kognitivnem mišljenju [9,10]. K napredovanju te kompleksne nevrodegenerativne motnje prispevajo tudi različni parametri, kot so genetski, epigenetski, okoljski dejavniki, življenjski slog in sočasne bolezni. V zadnjem desetletju je bilo v kliničnih raziskavah vloženih ogromno truda za razumevanje patogeneze Alzheimerjeve bolezni kot tudi za razvoj novih terapevtskih zdravil za Alzheimerjevo bolezen. Vendar pa je na voljo nekaj klinično pomembnih zdravil, kot sta levodopa in tetrabenazin, ki ublažijo simptome Alzheimerjeve bolezni in upočasnijo napredovanje te uničujoče bolezni [11-14]. Alzheimerjevo bolezen zdravimo z zaviralci acetilholinesteraze (AChEI) in antagonistom N-metil-d-aspartatnega receptorja (NMDAR) memantinom. Neželeni učinki se lahko pojavijo tudi pri dokaj varnih farmacevtskih izdelkih, kot sta AChEls in memantin. To lahko privede do poslabšanja kakovosti življenja, nepravilnih kaskad predpisovanja ali celo smrti, zato je ključnega pomena, da smo obveščeni o morebitnih stranskih učinkih [15]. Zaradi omejenih medicinskih terapevtskih sredstev in hudih stranskih učinkov obstaja takojšnja potreba po alternativnih, preventivnih in prehranskih pristopih, ki lahko zavirajo pojav in napredovanje Alzheimerjeve bolezni. Ob upoštevanju tega je bilo izvedenih več študij, da bi pojasnili koristen vidik prehrane pri preprečevanju napredovanja bolezni [16-18]. Vse več dokazov kaže, da je visok vnos vitaminov, kot so vitamin C, E, flavonoidi, PUFA (nenasičene maščobne kisline), folati, polifenoli in druge prehranske omejitve, povezane z zmanjšanim tveganjem za Alzheimerjevo bolezen [{{12 }}]. Sredozemska prehrana je v zadnjih letih deležna velike pozornosti ne le zaradi zmanjševanja tveganja nevrodegenerativnih obolenj, temveč tudi zato, ker je njeno uživanje povezano z zmanjšano manifestacijo srčno-žilnih bolezni in različnih vrst raka [22]. Poleg tega Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project ponuja tudi namige o pozitivni povezavi sredozemske prehrane z manjšim tveganjem za Alzheimerjevo bolezen in s tem povezane kognitivne pomanjkljivosti [23]. Sredozemska prehrana je z rastlinami obogatena prehrana z visoko vsebnostjo fitokemikalij, imenovanih polifenoli. Polifenoli so naravno prisotne snovi, prisotne v rastlinah, sadju in zelenjavi, za katere je znano, da imajo nevroprotektivne učinke. Obstaja veliko pomembnih prehranskih virov polifenolov, vključno s sadjem (jabolkom, jagodami, kakavom), zelenjavo, zelišči, žiti, rdečim vinom, oreščki, čajem, čebulo in semeni [22]. Poročali so, da prehranski polifenoli preprečujejo patološke manifestacije Alzheimerjeve bolezni zaradi svoje sposobnosti prehajanja krvno-možganske pregrade [24, 25]. Nevroprotektivni učinki, ki jih kažejo prehranski polifenoli, so lahko posledica njihovih antioksidativnih in protivnetnih lastnosti, vendar posredni dokazi tudi kažejo, da se njihova koristna vloga pripisuje novim terapevtskim potem in tarčam z moduliranjem znotrajceličnih signalnih poti, izražanja genov in encimske aktivnosti pri nevrodegenerativnih bolezni [26-29]. Ta pregled kritično opisuje terapevtsko vlogo prehranskih polifenolov pri izboljšanju napredovanja Alzheimerjeve bolezni z usmerjanjem na nevro-patofiziologijo bolezni, ki temelji na najnovejši znanstveni literaturi.

Cistanche lahko upočasni staranje

2. Molekularni mehanizmi in patologija Alzheimerjeve bolezni

Alzheimerjevo bolezen patološko opredeljujejo postopna sinaptična in nevronska degeneracija ter pojav diagnostičnih amiloidnih plakov, sestavljenih iz agregatov fibril-amiloidnih peptidov in nevrofibrilarnih pentlj, ki vsebujejo hiperfosforilirane filamente proteina tau. Medtem ko so plaki in pentlje najprej veljali za glavne mediatorje nevrotoksičnosti pri Alzheimerjevi bolezni, so nove raziskave pokazale pomen topnih amiloidnih oligomerov in molekul tau [30], (sliki 1 in 2).

3. Terapevtske strategije, ki temeljijo na simptomih Alzheimerjeve bolezni

Čeprav je Alzheimerjeva bolezen prepoznana kot javnozdravstveni problem, sta bila za njeno zdravljenje odobrena samo dva razreda zdravil: zaviralci encima holinesteraze in antagonisti N-metil d-aspartata (NMDA) [2]. Med napredovanjem Alzheimerjeve bolezni opazimo zmanjšanje biosinteze acetilholina. Inhibitorji acetilholinesteraze (AChEls) specifično blokirajo aktivnost encimov holinesteraze, kar povzroči povečanje ravni ACh v sinaptični špranje. Posledično je blokiranje aktivnosti acetilholinesteraze (AChE) eden najpogostejših načinov boja proti simptomom Alzheimerjeve bolezni.

Prvo odobreno zdravilo za zaviranje holinesteraze je bil Tacrine (tetrahidroaminoakri-din) za zdravljenje simptomov Alzheimerjeve bolezni, ki poveča ACh v nevronih, vendar so med več preskušanji ugotovili, da ima hepatotoksične učinke [2,33]. Dandanes je na trgu na voljo več AChEL, kot so donepezil, rivastigmin in galantamin, ki se pogosto uporabljajo za zdravljenje simptomov Alzheimerjeve bolezni [11-14].

Druga strategija, ki lahko pomaga pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni, je uporaba antagonista NMDA. Receptor NMDA ima dominantno vlogo pri napredovanju Alzheimerjeve bolezni. Po stimulaciji receptorja NMDA dotok Ca2 plus aktivira signalno pot, ki sproži aktivacijo genov, ki sodelujejo pri tvorbi dolgoročne potenciacije (LTP). Prekomerna stimulacija NMDAR povzroči nenormalno povečanje dotoka Ca2t, kar povzroči poškodbe zaradi ekscitotoksičnosti, sinaptično disfunkcijo, apoptotično celično smrt in kognitivni upad [34,35]. Širok nabor antagonistov NMDAR, kot sta memantin in RL-208, je bil razvit za zdravljenje zmernih do hudih simptomov Alzheimerjeve bolezni [36-38]. Ta zdravila se uporabljajo za lajšanje simptomov Alzheimerjeve bolezni pri bolnikih, vendar so za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni in drugih povezanih motenj demence takoj potrebni zelo močni, selektivni in učinkoviti pristopi.

4. Terapevtske strategije, ki temeljijo na ciljanju na različne označevalce Alzheimerjeve bolezni

4.1. Pristop keliranja kovin

Pristop s kelacijo kovin je nastajajoče področje, ki je lahko učinkovito pri obvladovanju Alzheimerjeve bolezni. Podporo za to je mogoče sklepati iz študij, v katerih so ugotovili, da se po povezovanju s kovinskimi ioni, kot so Cu2 plus, Zn2 plus in Fe2 plus, poveča nagnjenost k agregaciji s kasnejšim povečanjem odziva na oksidativni stres [39,40]. . Kelacija kovin je bila že identificirana kot eden od mehanizmov, povezanih z zaščitnim odzivom nekaterih polifenolov [28]. Čeprav je učinek kelacije kovin na napredovanje Alzheimerjeve patologije v začetni fazi, ima raven kovinskih ionov veliko variabilnost med različnimi starostnimi skupinami.

4.2. Strategija prekinitve amiloidnih vlaken

Najbolj zanimivi značilnosti, ki opredeljujejo Alzheimerjevo bolezen, sta tvorba vlaken A in hiperfosforilacija proteina au [4, A41]. Neposredno usmerjanje v proces, povezan z njihovo biogenezo, je zanimiv predlog, ki ga je treba preučiti. Vmešavanje v ta toksični program je mogoče doseči z molekularnimi entitetami, ki kažejo lastnost tvorbe aduktov z A, kar zmanjša njihovo nagnjenost k agregaciji. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je pretvorba topnega proteina v netopno obliko po tvorbi adukta povezana z zmanjšanjem njihovega odziva na toksičnost v pogojih Alzheimerjeve bolezni [42,43].

4.3. Antioksidativni pristop

Ugotovljeno je bilo, da oksidativni stres glavno prispeva k napredovanju Alzheimerjeve patologije [44]. Pristopi, ki zmanjšujejo oksidativno obremenitev, so učinkoviti pri izboljšanju Alzheimerjeve bolezni [45,46]. V tej smeri je mogoče raziskati potencialne antioksidante, ki so lahko učinkoviti pri obvladovanju Alzheimerjeve bolezni.

4.4. Usmerjanje na homeostazo beljakovin

Tvorba agregata A je posledica neravnovesja v mehanizmu homeostaze beljakovin znotraj celic. Odziv nezvitega proteina (UPR) je en tak odziv, ki se aktivira kot odgovor na kateri koli neurejeni protein. Strategije, ki uporabljajo nenadno aktivacijo UPR, so učinkovite pri izboljšanju patologije Alzheimerjeve bolezni [47]. Poleg tega so nestrukturirane ali okvarjene beljakovine izpostavljene procesu razgradnje, ki ga posreduje ubikvitin proteasomski sistem (UPS). Pomanjkljivi odzivi UPS so povezani s poslabšanjem patoloških odzivov Alzheimerjeve bolezni [48, 49]. Zato je lahko vzdrževanje homeostaze UPS učinkovit pristop k boju proti patološkemu odzivu Alzheimerjeve bolezni.

4.5. Protivnetni pristop za Alzheimerjevo bolezen

S staranjem aktivirane vnetne kaskade naj bi imele pomembno vlogo pri moduliranju poteka staranja, povezanega z nevrodegenerativnimi motnjami [50]. Vloga vnetnih kaskad pri ojačanju Alzheimerjeve patologije je bila ugotovljena v preteklosti [51]. Zato je usmerjanje teh vnetnih dogodkov učinkovit pristop, ki se uporablja za terapevtsko prednost pri Alzheimerjevi bolezni.

4.6. Prehranski pristopi za Alzheimerjevo bolezen

Številne študije kažejo na terapevtsko vlogo diete in prehrane pri napredovanju in obvladovanju Alzheimerjeve bolezni. Sredozemska prehrana je postala priljubljena med prebivalstvom zaradi svoje povezanosti z nizko obolevnostjo in umrljivostjo, povezanimi z nevrodegenerativnimi boleznimi [16,52].puritanski vitamin cZnano je, da je sredozemska prehrana bogata s polifenoli, saj je zanjo značilno relativno visoko uživanje sadja in zelenjave, ki sta bogata vira polifenolov. Scarmeas et al., 2007 [53], so proučevali, ali je visok vnos polifenolov v obliki sadja in zelenjave povezan z zmanjšanim tveganjem za Alzheimerjevo bolezen. Vendar pa obstaja več študij, ki kažejo, da uporaba polifenolov zmanjša pojav vnetja, stanja, ki je tesno povezano s številnimi kroničnimi boleznimi in zdravstvenimi stanji [26,54].

5. Osnove prehranskih polifenolov

Prehranski polifenoli predstavljajo glavni razred antioksidantov, ki se dnevno uživajo po vsem svetu, njihova uporaba za zdravje ljudi pa je bila deležna izjemne pozornosti. Glede na vse več dokazov imajo polifenoli pomembno vlogo pri preprečevanju različnih bolezni, zlasti bolezni srca in ožilja, raka, sladkorne bolezni in nevrodegenerativnih bolezni [22,55]. Polifenoli veljajo za močne antioksidante, ki delujejo proti oksidativnemu stresu, ki ga povzroča prekomerno kopičenje prostih radikalov. V zadnjih letih so nekateri dokazi tudi pokazali, da lahko poleg njihove priljubljene antioksidativne aktivnosti uspejo z modulacijo celičnih signalnih poti [56,57]. Strukturno so polifenoli skupina naravnih spojin, ki so sestavljene iz fenolnih obročev. Zanje je formalno značilna prisotnost aromatskega obroča v njihovi strukturi, na katerega so vezane različne ravni hidroksilnega dela. Strukturno je bilo do danes ugotovljenih približno 8000 različnih strukturnih oblik teh polifenolnih spojin, ki so prisotne v različnih virih hrane. Prevladujoč vir prehranskih polifenolov predstavljajo sadje in pijače, sledijo zelenjava, žita in suhe stročnice. Poročali so, da imajo lahko različne skupine polifenolov različno stabilnost, biološko uporabnost in fiziološke funkcije [58]. Te polifenolne spojine nadalje uvrščamo med diferuloilmetan, stilbene, flavonoide, fenolne kisline in tanine (slika 3).sistanchePoročali so, da imajo lahko različne skupine polifenolov različno stabilnost, biološko uporabnost in fiziološke funkcije. Fenolna kislina predstavlja eno tretjino našega prehranskega vnosa, preostali dve tretjini pa prispevajo flavonoidi. Glavni razred med fenolnimi kislinami sestavljajo hidroksicimetne kisline, kot je kofeinska kislina, ki je prisotna v zaestreni obliki s klorogensko kislino. Ugotovljeno je bilo, da imajo antikancerogene lastnosti zaradi njihove vloge pri motenju procesa nitrozilacije v biološkem sistemu. Po drugi strani pa so flavonoidi razvrščeni v antocianin (obarvan v naravi in ​​je v glavnem prisoten v obarvanem sadju in zelenjavi) in kantaksantin (brezbarven, nadalje razvrščen kot flavoni, flavanoli, flavani, izoflavoni). Stilbeni (npr. trans-resveratrol) imajo značilno 1 ,2-difeniletilensko skupino in so v naravi prisotni v svojih monomernih in oligomernih oblikah. Tanin je vodotopna oblika prehranskega polifenola z molekulsko maso v območju od 500 do 3000.kaj je cistancheDiferuloilmetan ima aromatske obroče, substituirane s hidroksili. Nadalje so povezani s karbonilnimi skupinami, ki vsebujejo alifatske verige. Ti polifenoli so na voljo v sadju (jabolka, grozdje, jagode), rastlinskih zeliščih, žitih, čebuli, rdečem vinu itd.

6. Vloga polifenolov pri oksidativnem stresu in Alzheimerjevi bolezni

Alzheimerjeva bolezen je najpogostejši vzrok invalidnosti pri odraslih, starejših od 65 let. Zdi se, da je vloga oksidativnega stresa pri začetku ali krepitvi te patološke kaskade pomemben dejavnik. Na splošno je oksidativni stres stanje neravnovesja med oksidativnimi in antioksidativnimi sistemi v korist oksidativnih strojev. Glavni vir oksidativnega stresa je pretvorba kisika v superoksidni radikal, ki se nadalje, ob dodatku še enega elektrona, pretvori v vodikov peroksid. Vodikov peroksid z nadaljnjo oksidacijo proizvaja hidroksilne radikale z visokim oksidativnim potencialom. Ugotovljeno je, da v veliki meri oksidirajo beljakovine, lipide in nukleinske kisline, kar povzroči spremembo v njihovem biološkem delovanju. V normalni celici 98 odstotkov kisika porabi transportna veriga elektronov, preostala 2 odstotka pa se pretvorita v superoksid, za kar skrbi celični antioksidativni obrambni sistem. Naš sistem je razvil različne mehanizme, da prepreči oksidativne poškodbe mitohondrijev. Mn-SOD, ki se nahaja v mitohondrijskem matriksu, pomaga pri zmanjševanju superoksida, ki nastaja med dihanjem [59,60]. Prisotnost Cu-Zn-SOD v citosolnem prostoru celic dodatno blaži učinke radikalov superoksida in vodikovega peroksida [61]. V sami mitohondrijski membrani citokrom C pomaga tudi pri regeneraciji molekularnega kisika iz superoksidnih radikalov [62]. Poleg tega sta glutation peroksidaza in katalaza dve dodatni obrambni liniji, ki ju celični sistem zgradi za boj proti oksidativnemu stresu [63]. S staranjem se stopnja oksidativnega stresa poveča, kar dodatno spremeni molekularno arhitekturo celičnega okolja. To povečanje oksidativnega stresa je vzročni dejavnik za razvoj Alzheimerjeve bolezni, kar je razvidno iz zelo toksičnih odzivov, opaženih pri A-bakru v primerjavi z A [64]. Baker je mediator oksidativnega stresa, ki ga povzročajo hidroksilni radikali. Zato ima oksidativni stres pomembno vlogo pri razvoju patologije Alzheimerjeve bolezni. Poleg tega povečana raven cinka v regijah, povezanih s kognicijo, kot so neokorteks, amigdala in hipokampus, dodaja dodatne dokaze za kovinsko katalizirane oksidativne reakcije in njihovo vlogo pri Alzheimerjevih patologijah [65,66]. Zato bo vsaka snov ali molekularna entiteta, ki lahko vzpostavi ravnovesje med temi antioksidativnimi obrambnimi mehanizmi, pomembna za boj proti Alzheimerjevi bolezni. Prehranski polifenoli popolnoma ustrezajo zgornjim merilom. Dokazano je, da imajo polifenoli antioksidativno funkcijo bodisi neposredno z lovljenjem prostih radikalov bodisi s povečanjem zmogljivosti endogenega obrambnega sistema. Med polifenoli je ugotovljeno, da ima dihidrokofeinska kislina sposobnost lovljenja prostih radikalov [66]. Ugotovljeno je bilo, da se glutation peroksidaza in superoksid dismutaza inducirata po uporabi kurkumina in kvercetina [67-70]. Ugotovljeno je bilo tudi, da hidroksitirozol vpliva na aktivnost katalaze in superoksid dismutaze (SOD) [71,72]. Takšna antioksidativna funkcija je nadalje orkestrirana z modulacijo osi KEAP-ARE, ki je pomembno nasprotje oksidativnemu in ksenobiotičnemu stresu. Ugotovljeno je bilo, da epigalokatehin in kvercetin vplivata na to os ARE, da zmanjšata oksidativno breme [73,74] (slika 4). Poleg tega je bilo ugotovljeno, da modulacija kurkumina osi ARE prek modulacije NRF2 poveča funkcionalnost glutation S-transferaze P1 [75].

7. Izbrani polifenoli, ki se uporabljajo pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni

7.1. Mehanska vpletenost kurkumina v Alzheimerjevo bolezen

Med prehranskimi polifenoli je uporaba kurkumina na južnoazijskem kontinentu dokumentirana že stoletja. Njegovi protivnetni, protibakterijski in antikancerogeni učinki so privedli do njegove široke uporabe tudi v ajurvedskih praksah. V naravnih izvlečkih, izoliranih iz korenike kurkume, so našli različne oblike kurkumina, ki jih skupaj imenujemo kurkuminoidi, kot so kurkumin (kurkumin-I), desmetoksikurkumin (kurkumin-Ⅱ), bisdemetoksikurkumin (kurkumin-II) [76]. Njihovo skupno delovanje je odgovorno za zaščitni učinek v primerih različnih patologij.Cistanche proti staranjuV primeru Alzheimerjeve bolezni je populacijska študija, ki je bila izvedena za primerjavo incidence Alzheimerjeve bolezni, odkrila 44-krat večjo incidenco Alzheimerjeve bolezni pri prebivalstvu ZDA v starostni skupini 70-79 v primerjavi glede na stopnjo pojavnosti v Indiji. Razlog za to naj bi bila običajna prehranska uporaba kurkume, ki vsebuje kurkumin kot glavno sestavino [77,78]. Več znanstvenih študij je že ugotovilo, da kurkumin moti biogenezo A in tudi pomaga pri čiščenju njegovih usedlin, s čimer preprečuje nastanek agregatov A [21,27,79]. Zaradi vloge oksidacije pri razvoju Alzheimerjeve bolezni bi lahko s kurkuminom povezan antioksidativni učinek igral ključno vlogo pri koristnih učinkih, opaženih po uporabi kurkumina pri Alzheimerjevi bolezni. Takšne učinke kurkumina na molekularni ravni usklajuje NF-k, ki je glavni transkripcijski faktor, ki je odgovoren za orkestracijo vnetnih kaskad [29]. V normalnem stanju IKB kinaza blokira aktivacijo enot NF-k. Vendar se pod vnetnimi dražljaji sprosti nadzor, ki ga posreduje kinaza IkB, kar usmerja NF-k za jedrski uvoz, kar povzroči indukcijo izražanja vnetnih mediatorjev. Nasprotno, ugotovljeno je bilo, da uporaba kurkumina zavira aktivacijo NF-k, ki glavno prispeva k protivnetnim učinkom, povezanim s kurkuminom. Ti učinki izvirajo iz kurkuminovo usmerjenega inhibitornega delovanja na IKB kinazo [80]. Zato je mogoče druge prehranske polifenole, ki imajo sposobnost moduliranja tega NF-k-usmerjenega vnetnega odziva, nadalje razčleniti, da se sprosti njihov terapevtski potencial pri Alzheimerjevi bolezni. Razen te aktivacije NRF-2 je to tudi eden od celičnih odzivov, opaženih po aplikaciji kurkumina, ki nadalje deluje na element antioksidativnega odziva (ARE), da inducira izražanje genov, ki vsebujejo ARE, kot sta katalaza, glutation peroksidazo in superoksid dismutazo (SOD) [81]. Vsi ti odzivni dejavniki, povezani z ARE, pomagajo celicam zmanjšati oksidativno obremenitev celice in s tem zaustaviti izvajanje nevrodegenerativnega programa.

Po drugi strani ima več prehranskih polifenolov, kot sta kurkumin in kvercetin, tudi sposobnost moduliranja poti biogeneze A. Amiloidni prekurzorski protein (APP) se predeluje po amiloidogenih in neamiloidogenih poteh. Ne--amiloidogene poti tvorijo Sapporo in fragmente p3, medtem ko amiloidogene poti tvorijo sAPP in A peptide, ki vodijo do amiloidnih plakov. Različne druge mediatorje zaporedno obdelajo a-sekretaza, -sekretaza in y-sekretaza, da tvorijo p3, C83, C99 in znotrajcelično domeno APP (AICD), ki se sprostijo v intracelularni ali zunajcelični prostor. Poročali so, da se kurkumin lahko veže na amiloidni peptid (A) in zavira ali modulira metabolizem amiloidnega prekurzorskega proteina (APP) (slika 5) [82].

Na splošno se zdi, da so koristni učinki, opaženi po kurkuminu pri patologiji Alzheimerjeve bolezni, usklajeni z njegovimi učinki na uravnavanje oksidativnih, protivnetnih poti in poti biogeneze A pri patologiji Alzheimerjeve bolezni

7.2. Kvercetin: flavonoid za Alzheimerjevo bolezen

Kvercetin, polifenol, ki ga uvrščamo med flavonoide, je prisoten v višjih rastlinah, sadju in zelenjavi, ki jih uživamo vsak dan, npr. v čebuli, jabolkih, jagodičevju, špargljih itd. [68,83]. Njihove vnetne in antioksidativne lastnosti so odgovorne za večino učinkov, opaženih v različnih pogojih [17]. Njihov antioksidativni potencial je posledica prisotnosti dveh farmakoforjev, tj. hidroksila na položajih C-3 in katehola, ki pomagata nevtralizirati reaktivne kisikove spojine (ROS). Posredni učinek na aktivnosti AMPK prav tako pomaga zavirati oksidativno obremenitev, usmerjeno z NADPH oksidazo. Druge antioksidativne učinke prispeva aktivacija osi NRF2-ARE [18,68]. V pogojih, kot je Alzheimerjeva bolezen, je taka antioksidativna funkcija skupaj z njenim učinkom na proizvodnjo A povezana z nevroprotektivnimi učinki, opaženimi v takšnih pogojih. Motnje v biogenezi A se dosežejo z vplivanjem na procesiranje amiloidnega prekurzorskega proteina (APP) z inhibicijo aktivnosti -sekretaze (BACE) [84]. Drugič, z zaviranjem NFk kvercetin modulira tudi obdelavo APP (slika 5) [85]. Drugi učinki, opaženi po uporabi kvercetina, so kompetitivno zaviranje acetilholinesteraze (AChE) in butirilholinesteraze (BuChE), ki pomaga zvišati raven acetilholina, ki je odgovoren za izboljšane kognitivne sposobnosti pri blagih ali zmernih primerih Alzheimerjeve bolezni [86]. Zaradi nevroprotektivnih funkcij, opaženih pri zdravljenju s kvercetinom, je edina težava, ki ustvarja ovire pri njegovi klinični uporabi, težava nizke biološke uporabnosti, do katere pride zaradi modifikacije (metilacije, sulfatacije) kvercetina v črevesju, kar zmanjša njegovo učinkovito koncentracijo [24]. ,87,88]. Čeprav se lahko za doseganje učinkovite koncentracije uporabijo visoki odmerki kvercetina, so v preskušanjih in vitro ugotovili, da so visoki odmerki toksični, medtem ko so pri nizkih odmerkih opazili antioksidativne in protivnetne učinke [89]. Druga skrb v zvezi z uporabo kvercetina kot nevroprotektivnega sredstva je njegova slaba sposobnost prodiranja skozi krvno-možgansko pregrado (BBB) ​​[90]. Neposredno dajanje kvercetina po intravenskih in intraperitonealnih poteh je bilo uporabljeno za doseganje učinkovite nevroprotektivne koncentracije [19]. Zato je treba obravnavati pomisleke glede biološke uporabnosti v zvezi z uporabo kvercetina v kliničnih okoljih.

7.3.Taninska kislina: Zaplet

Taninska kislina je polifenol rastlinskega izvora (jagode, jabolka, ječmen, kava, čaj, brusnice), ki spada v razred hidrolizirajočih taninov, za katere je ugotovljeno, da imajo številne koristi za zdravje [91]. Ravni polimerizacije v taninu določajo njihovo biološko uporabnost in terapevtsko učinkovitost. Strukturno je taninska kislina povezana z EGCG in pričakuje se, da ima sorodne načine delovanja. Pri Alzheimerjevi bolezni je bilo ugotovljeno, da vplivajo na predelavo amiloidnega prekurzorskega proteina (APP) tako, da zavirajo cepitev na -mestu s svojim zaviralnim delovanjem na aktivnost -sekretaze (slika 5). Ti dogodki na koncu povzročijo zmanjšanje sinteze A in ugotovljeno je bilo, da so povezani z izboljšano kognitivno funkcijo pri Alzheimerjevi bolezni [92]. Pričakuje se, da bodo imele druge intrinzične lastnosti, kot so protivnetne, antioksidativne, antikarcinogene in protimikrobne [93], dodatne učinke s krepitvijo njegovih nevroprotektivnih učinkov. Vendar nizka penetracija taninske kisline v krvne možgane zahteva razvoj metod za povečanje njene biološke uporabnosti. Enkapsulacija taninske kisline v liposome je ena od takih metod, za katero je bilo ugotovljeno, da je učinkovita pri povečanju učinkovitosti penetracije taninske kisline v BBB [94]. Druge tehnologije, ki lahko povečajo biološko uporabnost taninske kisline skupaj z zmanjšanjem toksičnosti, lahko pomagajo povečati učinkovitost prehranske uporabe polifenolov pri nevrodegenerativnih boleznih.

7.4. Mehanska vpletenost epigalokatehin-3-galata (EGCG) v Alzheimerjevo bolezen

EGCG je polifenolna spojina, ki je prisotna v zelenem čaju. Zaradi svoje izjemne sposobnosti, da deluje kot motilec fibril A, je učinkovita spojina za uporabo pri terapiji Alzheimerjeve bolezni 【95,96】. Mehansko gledano je EGCG podvržen ionskim interakcijam z vlakni Aß, ki temeljijo na vodikovi vezi, kot tudi nepolarnim interakcijam, da se tvori adukt [95,97]. Takšna tvorba adukta zmanjša nagnjenost teh vlaken k agregaciji in s tem zmanjša povezani nevrodegenerativni proces, ki ga opazimo pri patologiji Alzheimerjeve bolezni. Opaziti je tudi tvorbo adukta z drugimi amiloidogenimi proteini [98]. To pomeni, da se zdi, da neposredni učinek EGCG na kinetiko A največ prispeva k njegovi terapevtski učinkovitosti proti patologiji Alzheimerjeve bolezni. Poleg tega EGCG-usmerjena modulacija aktivnosti sekretaze zmanjša tvorbo amiloidnega prekurzorskega proteina, ki nato zavira agregacijo A [99]. Poleg tega lahko protivnetni učinki, povezani z EGCG, izvirajo iz njegove vloge pri zatiranju aktivacije mikroglije, ki lahko modulira potek Alzheimerjeve bolezni [99,100].

7.5. Trans-resveratrol (RV), regulator homeostaze beljakovin pri Alzheimerjevi bolezni

Homeostaza beljakovin je predpogoj za eksistenčne potrebe celice v telesu. Za vzdrževanje pravilnega delovanja okolja za beljakovine so v igri različni mehanizmi. Eden od njih je odziv na nezvite proteine ​​(UPR), ki se aktivira, kadar koli pride do napak med procesom zvijanja proteinov v ER in mitohondrijih. Neurejeni proteini so izpostavljeni razgradnji, nastali materiali pa se reciklirajo za naslednji krog dogodka sinteze beljakovin. Vendar pa nenadna UPR vodi do nepredvidenih posledic. V primeru Alzheimerjeve bolezni je pretiran UPR povezan z napredovanjem patologije. Ugotovljeno je bilo, da prehranski polifenoli, kot je trans-resveratrol (RV), oslabijo ta UPR in tako vplivajo na patogenezo Alzheimerjeve bolezni[101]. UPR kot pomembnega posrednika RV je mogoče sklepati iz zahteve UBL-5 in XBP-1 (glavnih proteinov, povezanih z odzivom UPR v mitohondrijih oziroma ER) za RV usmerjene učinke navzdol [ 102]. Glavni odziv, opažen po zdravljenju z RV v primeru Alzheimerjeve bolezni, je 25-kratno zmanjšanje odlaganja A plakov[103], kar je bilo povezano z učinkom RV na povečanje stopnje izločanja A in spodbujanje sistem ubikvitin-proteasom (UPS), ki pomaga odpraviti neurejeno A in je zato povezan z izboljšanjem izida Alzheimerjeve bolezni [104]. Različni molekularni dogodki, kot je aktivacija SIRT1 prek AMPK, v veliki meri prispevajo k posredovanju učinka RV [105]. SIRT1 s svojo intrinzično aktivnostjo deacetilacije posreduje deacetilacijo proteina p-tau, ki pomaga pri njegovem očistku prek UPS [ 106]. Zato je treba identifikacijo povezanih prehranskih polifenolov, ki lahko vplivajo na dogodke homeostaze beljakovin, raziskati v kontekstu razvoja terapevtske strategije za obvladovanje poteka Alzheimerjeve bolezni. Po Capiralli et al., [107| resveratrol kaže tudi protivnetno aktivnost proti aktivaciji mikroglije, ki jo povzroči A, prek signalne kaskade TLR4/NF-k B/STAT.

8. Klinični in predklinični vidiki prehranskih polifenolov

V zadnjih 2 desetletjih je bilo vloženega ogromno truda v odkritje klinične učinkovitosti prehranskih polifenolov pri različnih boleznih. Z iskanjem po PUBMED z iskalnim izrazom »polifenoli« je bilo med letoma 2001 in 2010 objavljenih 10.718 študij o prehranskih polifenolih, ki so med letoma 2011 in 2020 narasle na 31.452. To je bilo približno 3-kratno povečanje zanimanja raziskovalcev za odkrivanje vloge prehranskih polifenolov pri različnih oblikah bolezni. Doslej je bilo v samo zadnjih 2 letih objavljenih 5725 študij. Zato so raziskave polifenolov v prehrani zanimiva pot, ki jo je mogoče raziskati za klinično prednost. Na klinični strani, v skladu s prej opisano metodo [108, ob uporabi https://clinicaltrials.gov/ (dostopano 4. januarja 2022) iskalnega portala za prepoznavanje kliničnih študij, povezanih s polifenoli, z uporabo iskalnega izraza: Bolezen: »Alzheimerjeva bolezen dis-ease"Dodatni izrazi: "polifenoli ALI flavonoidi ALI flavanoli ALI antocianidini ALI antocianini ALI izoflavoni ALI flavoni ALI flavonoli ALI flavanoni ALI flavanonoli ALI neflavonoidi ALI fenolne kisline ALI stilbeni ALI lignani', je do danes približno sedem kliničnih študij. Med njimi , štiri študije so bile zaključene, tri druge pa so še v fazi pridobivanja. Flavonoidi so bili najbolj preučevani za testiranje terapevtske učinkovitosti. Ena študija je uporabila sojin izoflavon za testiranje njegove klinične učinkovitosti. V začetnih preskušanjih so ugotovili pozitivne učinke sojinega izoflavona na izboljšanje kognitivnih zmogljivosti pri starejših odraslih [109].Če pogledamo tako obetavne ugotovitve, so sojin izoflavon dodatno ovrednotili glede njegovih učinkov na impr. pregled kognitivnih zmogljivosti bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo pri starejših posameznikih (moških in ženskah). Čeprav ta študija na bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo ni odkrila nobenega pomembnega učinka sojinega izoflavona na izboljšanje kognitivne zmogljivosti bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo, so našli povezavo med izboljšano verbalno tekočnostjo in hitrejšo spretnostjo s povečanjem enakega (presnovka sojinega izoflavona). )[109]Različni dejavniki so lahko povezani s prvotno pričakovanim diferencialnim odzivom. Študija je bila narejena na zelo starih bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo (povprečna starost 76,3 leta). Ker na Alzheimerjevo bolezen vpliva starost, bi lahko obsežnejša raziskava, ki vključuje mlajše starostne skupine, ponudila dodaten vpogled v terapevtsko uporabo sojinega izoflavona pri zdravljenju patologije Alzheimerjeve bolezni. Podobno je bil pred kratkim preizkušen še en poskus, ki ocenjuje enega od izoflavonov v soji, tj. Genistein, glede njegovega vpliva na zdravljenje stanja Alzheimerjeve bolezni (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01982578). Študija je temeljila na znanstvenem dejstvu, da je v študijah na živalih Genistein lahko povečal raven PPARg (receptor gama, aktiviran s peroksisomskim proliferatorjem), ki tvori dimmerje z receptorjem retinoida X za aktiviranje apolipoproteina (ApoE), ki pomaga pri razgradnji amiloida. - beta peptidi. Takšne lastnosti Genisteina za zmanjšanje Alzheimerjeve bolezni naj bi v glavnem prispevale k zmanjšanju obremenitve amiloid-beta proteina. Podobne učinke pričakujemo od kliničnega preskušanja, ki je bilo pred kratkim zaključeno, klinične ugotovitve te študije pa pričakujemo prej. Zgornji dve študiji nakazujeta možne koristi sojinih prehranskih izdelkov pri izboljšanju kognitivnih funkcij, zato ju je treba dodatno testirati na različnih geografskih območjih in etnični pripadnosti.

Uporaba funkcionalne hrane je alternativni pristop k neposrednim farmacevtskim posegom pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni. Ena taka študija, ki je uporabljala mešano prehransko dopolnilo, je testirala učinke polifenolov zelenega čaja, ginsenozida in morskih kolagenskih peptidov na preprečevanje patoloških znakov Alzheimerjeve bolezni. Ta študija je bila pravkar zaključena decembra 2019 in njeni rezultati še vedno niso na voljo v javni domeni (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04279418). Poleg tega so bili nedavno uporabljeni različni novi pristopi za izvajanje kliničnih preskušanj polifenolov. Med njimi je bil raziskan poskus z uporabo pošte za dostavo kakavovih flavonolov in multivitaminov udeležencem in nato ocenjevanje njihove kognitivne uspešnosti z uporabo telefonskega vprašalnika, da bi preučili kardiovaskularne in kognitivne izboljšave lastnosti kakavovih flavonolov v kombinaciji z multivitaminskimi dodatki [110].

Pri dodatnem iskanju, zaenkrat samo z uporabo zgoraj navedenih dodatnih izrazov, je opravljenih približno 793 študij. V večini študij, ki so bile doslej izvedene, je haye zagotavljal polifenole bodisi v izvlečku, čisti spojini ali bogatem viru hrane. Med polifenoli bogata dietna živila (jagode, kakav in temna čokolada, pomaranča, pomarančni sok, kosmiči, rdeče vino, oljčno olje, zeleni čaj, soja, granatna jabolka, jabolka, kava, krompir, stročnice, pivo, lešniki, mandlji, artičoke in mango) so bili v zadnjih desetletjih kliničnih študij zelo zanimivi. V čisti sestavljeni obliki so bili najbolj raziskani flavonoli, sledijo jim antocianidini. Kljub temu obstaja velik repertoar prehranskih polifenolov, ki jih je mogoče izkoristiti za pridobitev terapevtskih prednosti pri nevrodegenerativnih boleznih.

9. Prihodnje smeri raziskav prehranskih polifenolov za Alzheimerjevo bolezen

V zadnjih letih je bilo opravljenih veliko raziskav, da bi pojasnili koristi polifenolov rastlinskega izvora pri zdravljenju nevropatoloških motenj, vključno z Alzheimerjevo boleznijo. Obstajajo nekateri dokazi, ki kažejo, da se patofiziološki učinki presnovnega sindroma uspešno spremenijo s prehranskim vnosom polifenolov [20,107,111.112]. Za katero koli terapevtsko sredstvo, ki ga je treba raziskati za zdravljenje nevrodegenerativne bolezni, mora imeti sposobnost prehajanja krvno-možganske pregrade. Med prehranskimi polifenoli je bilo ugotovljeno, da kurkumin [113] in resveratrol [55] prečkata arhitekturo BBB, zaradi česar sta idealna kandidata za razvoj nevroprotektivne strategije. Drug pomemben dejavnik pri njihovi uporabi je njihova biološka uporabnost v telesu po uporabi. Ugotovljeno je bilo, da kurkumin doseže najvišjo mejo v 48 urah v možganih po peroralni uporabi [113]. Tudi drugi načini dajanja, kot so intraperitonealno (ip), oralna gavaža in intramuskularno, so bili uspešni pri povečanju biološke uporabnosti kurkumina [114]. Kratek rok uporabnosti je še ena skrb v zvezi z uporabo kurkumina. Ugotovljeno je bilo, da je kurkumin podvržen glukuronidaciji (za tvorbo kurkuminovih glukuronidov) in modifikaciji s sulfati v prebavnem traktu in jetrnem okolju, kar zmanjša njihovo biološko uporabnost. Tudi drugi prehranski polifenoli, kot je resveratrol itd., trpijo zaradi tovrstnih težav z biološko uporabnostjo. Zato bodo različne strategije, ki uporabljajo inhibicijo procesa glukuronidacije, učinkovite pri povečanju koncentracije kurkumina. Piperin je ena taka entiteta, prisotna v črni papriki (piper nigrum), za katero je ugotovljeno, da je učinkovit zaviralec procesa glukuronidacije. Ugotovljeno je bilo, da je uporaba piperina v kombinaciji s kurkuminom učinkovita pri povečanju terapevtske biološke uporabnosti kurkumina [115]. Razen povečanja biološke uporabnosti so pri kroničnem jemanju kurkumina v daljšem obdobju 2 let opazili toksični odziv v obliki razjed, hiperkeratoze itd. (National Toxicological Program, 1993). Čeprav je kronični terapevtski odmerek, uporabljen v študiji, veliko višji od priporočene ravni, poudarja potrebo po preučitvi varne uporabe kurkumina v mejah. V nasprotju s tem je druga strategija, ki jo je mogoče uporabiti za povečanje terapevtske učinkovitosti kurkumina, uporaba kombinatornih strategij, npr. Ugotovljeno je bilo, da askorbinska kislina v kombinaciji s kurkuminom poveča protivnetni odziv [116]. Za ta sinergistični pristop so bila uporabljena tudi druga nevroprotektivna sredstva, kot sta resveratrol in epigalokatehin [117]. Pozitiven izid takšnih sinergijskih pristopov tako nakazuje potrebo po razširitvi obzorij in obsega tega pristopa za boj proti grožnji Alzheimerjeve bolezni.

Ta članek je izvleček iz Antioxidants 2022, 11, 554. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants