Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Akiko Mizunoa,*, Helmet T. Karima, Maria J. Lya,b, Ann D. Cohena, Brian J. Lopresti,

Chester A. Mathisc, William E. Klunka, Howard J. Aizensteina,d, Beth E. Snitze aOddelek za psihiatrijo, Univerza v Pittsburghu, Pittsburgh, PA, ZDA bOddelek za nevroznanost, Univerza v Pittsburghu, Pittsburgh, PA, ZDA cOddelek za radiologijo , Univerza v Pittsburghu, Pittsburgh, PA, ZDA dOddelek za bioinženiring, Univerza v Pittsburghu, Pittsburgh, PA, ZDA eOddelek za nevrologijo, Univerza v Pittsburghu, Pittsburgh, PA, ZDA

Cistanche herba lahko izboljša spomin

Povzetek

Ozadje: Subjektivni kognitivni upad (SCD) je lahko zgodnja manifestacija predklinične Alzheimerjeve bolezni. Povišan amiloid- (A ) je pri nekaterih posameznikih povezan s simptomi SCD. Osnovni nevronski korelati simptomov SCD in njihova povezava z A niso znani. SCD je heterogeno stanje in kognitivna rezerva lahko pojasni individualne razlike v njegovih nevronskih korelatih.

Cilj: Raziskali smo povezavo med aktivacijo možganov medspominkodiranjem in simptomi SCD, kot tudi z A pri starejših posameznikih. Na asociacijah smo testirali tudi moderacijsko vlogo izobrazbe (indeks kognitivne rezerve).

Metode: Merili smo aktivacijo možganov med »imenjem obraza«spomin-kodiranje naloge fMRI in odlaganje A s Pittsburgh Compound-B (PiB)-PET med kognitivno normalnimi starejšimi posamezniki (n= 63, povprečna starost 73,1 ± 7,4 leta). Preizkusili smo povezave med aktivacijo in simptomi SCD z ukrepi samoocenjevanja, A in interakcijami z izobraževanjem.

Rezultati: Aktivacija ni bila neposredno povezana s simptomi SCD ali A . Vendar pa je izobraževanje ublažilo povezavo med aktivacijo in simptomi SCD v omrežju izvršnega nadzora, omrežju opaznosti in subkortikalnih regijah. Večji simptomi SCD so bili povezani z večjo aktivacijo pri tistih z višjo izobrazbo, vendar z nižjo aktivacijo pri tistih z nižjo izobrazbo.

Zaključek: simptomi SCD so bili povezani z različnimi vzorci aktivacije možganov v razširjenem obdobjuspominsistem glede na stopnjo kognitivne rezerve. Večji simptomi SCD so lahko

predstavlja nasičenost nevronske kompenzacije pri posameznikih z večjo kognitivno rezervo, medtem ko lahko odraža zmanjševanje nevronskih virov pri posameznikih z nižjo kognitivno rezervo.

Ključne besede: amiloid; kognitivna rezerva; funkcionalna MRI; PiB-PET; predklinična demenca; subjektivni kognitivni upad

UVOD

Subjektivni kognitivni upad (SCD) se nanaša na upad kognitivnih funkcij, ki ga sami občutite, kljub normalnemu objektivno izmerjenemu kognitivnemu delovanju. Predlagano je bilo, da lahko SCD predstavlja zgodnje prehodno stanje od normalnega staranja do blage kognitivne okvare (MCI) in sčasoma Alzheimerjeve bolezni (AD) [1,2]. Simptomi SCD so povezani z odlaganjem amiloida (A) [3-5]. Vendar nevronski korelati SCD in njegove povezave s tveganjem prihodnjega napredovanja niso dobro razumljeni.

SCD je običajno označen kot subjektivenspominpritožb ali okvare [6]. Predhodne študije SCD s funkcijsko magnetno resonanco (fMRI) so se v veliki meri osredotočale naspominkodiranje [7-9] in so pokazali hipoaktivacijo hipokampusa, povezano s SCD [7] in hiperaktivacijo dorzolateralnega prefrontalnega korteksa (DLPFC) [7, 9]. V kontekstu uspešnegaspominkodiranja so bili subjektivni simptomi SCD povezani z aktivacijo v omrežju privzetega načina (DMN) [8]. Ti rezultati so glede možganskih regij in hipoaktivacije nekoliko mešani, vendar so vse študije predlagale spremenjeno nevronsko aktivacijo za ohranjanje spominske funkcije pri SCD. Vsi so predlagali, da lahko spremenjena nevronska aktivacija odraža nevronsko kompenzacijo [10], ki se pojavi kot odziv na zgodnjo nevropatologijo AD (npr. A ) [11]. Vendar pa razmerje med nevronsko aktivacijo, ki jo povzroča naloga, in nevropatologijo AD ni bilo neposredno raziskano pri SCD.

Drug vidik, ki ni dobro razumljen pri SCD, je, kako se lahko heterogenost ali individualne razlike manifestirajo v smislu funkcionalne nevronske aktivacije. Etiologija in napredovanje bolezni pri SCD sta pri posameznikih heterogena [12]. Da bi razložil individualne razlike v odpornosti proti tveganju demence, je Stern [10, 13] postavil teorijo kognitivne rezerve: posamezniki se razlikujejo po stopnji učinkovitega vzdrževanja kognitivnih sposobnosti glede na nevralno patologijo. Kognitivna rezerva se približa z nadomestnimi merami, kot so izobrazba, IQ, pismenost in poklicna kompleksnost. Vloga izobraževanja o tveganju za napredovanje bolezni pri SCD ima v literaturi nedosledne ugotovitve. Manj let izobraževanja o SCD je bilo povezano s tveganjem napredovanja v MCI ali AD v okolju raziskovalne klinike [14]. Vendar pa je bila v veliki populacijski študiji [15] višja izobrazba pri SCD povezana z večjim tveganjem za napredovanje v AD, v nasprotju z zaščitnim učinkom izobraževanja, ki so ga na splošno opazili v drugih študijah (za pregled glejte [16]). . Čelni korteks [17] in posteriorne kognitivne kontrolne regije [18] so bile predlagane kot funkcionalna središča kognitivne rezerve. Skupaj s prefrontalnimi regijami je sistematični pregled pokazal, da je dorzalna mreža pozornosti (tj. čelno očesno polje, intraparietalni sulkus) lahko podlaga za kognitivno rezervo prek kompenzacijske dejavnosti pri starejših odraslih in je lahko povezana s patologijo AD [19].

Namen te študije je bil 1) opredeliti nevronske korelate simptomov SCD z uporabo fMRI medspominnaloga kodiranja; 2) preuči vlogo A z uporabo pozitronske emisijske tomografije (PET) za boljše razumevanje aktivacije možganov v povezavi s patologijo AD; in 3) raziskati, kako lahko izobraževanje, približek kognitivne rezerve, ublaži razmerje med aktivacijo možganov in indeksi tveganja AD (simptomi SCD in A). Izbrali smo nalogo kodiranja asociativnega pomnilnika (ime obraza), ker je bila ta dobro preverjena naloga v veliki meri uporabljena za karakterizacijo nevronskih sprememb v spektru AD (npr. [20-22]). Za pomoč pri razlagi kakršnih koli ugotovljenih nevronskih sprememb pri SCD smo mreže (npr. opazovalno mrežo, izvršno nadzorno mrežo) obravnavali kot koristen kontekst za sklepanje o sistemskih nevronskih bazah [23].

METODE

Podroben opis metod, uporabljenih v tej študiji, je na voljo v dodatnem gradivu.

Zasnova študije in udeleženci

Analizirali smo podatke 63 kognitivno normalnih starejših posameznikov (povprečna starost=73.1 ± 7,4) z različnimi simptomi SCD (tabela 1). Udeleženci so bili analizirani iz dveh vzorcev študije: prostovoljci bolnikov, ki so se sami napotili na akademskispominklinika (n= 22) in prostovoljci v skupnosti za študijo slikanja nevronov (n= 41).

Udeleženci izspominklinike so pristopili in jih zaposlili, potem ko so se sami napotili na oceno v Center za raziskovanje Alzheimerjeve bolezni (ADRC) Univerze v Pittsburghu. Merila za vključitevspominudeleženci klinike so bili: 1) stari 50 let in več; 2) klinično pomembna subjektivna zaskrbljenost zaradi kognitivnih sprememb; 3) normalno objektivno kognitivno funkcijo in 4) tekoče govori angleško. Normalna kognitivna funkcija je bila opredeljena kot največ dva rezultata, ki padeta za eno standardno deviacijo pod starostno prilagojene norme na nevropsihološki bateriji, in presojo normalne kognitivne funkcije na diagnostični konsenzni konferenci.

Prostovoljci v skupnosti so bili izbrani prek oglasov, njihova merila za vključitev pa so bila: 1) starost 65 let in več; 2) normalna objektivna kognitivna funkcija; in 3) tekoče govori angleško. Vsi udeleženci so opravili večdomensko nevropsihološko oceno in jih je pregledala diagnostična konsenzna konferenca, ki je vključevala vsaj dva ista preiskovalca (avtorja BES in WEK) v nastavitvi ADRC. Določanje normalne kognitivne funkcije je bilo primerljivo s tistim v nastavitvi ADRC. Merila za izključitev za vse udeležence so bila: 1) diagnoza MCI ali demence; 2) zgodovina pomembnih nevroloških ali večjih psihiatričnih stanj; 3) trenutno zdravstveno stanje ali zdravila, ki lahko vplivajo na kognitivno funkcijo; 4) trenutna klinična depresija (ocena nad običajno klinično mejo 15 na lestvici geriatrične depresije) in 5) kontraindikacije za slikanje MRI ali PET.

Podrobnejši opisi meril za vključitev/izključitev so bili že objavljeni [24]. Izključili smo enega udeleženca zaradi slabe pokritosti s fMRI v spodnjem temporalnem območju in tri udeležence zaradi pretiranega gibanja (tj. več kot 20 odstotkov podatkov o stanju mirovanja je bilo ugotovljenih kot trzanje glave [25]) s končnim vzorcem n{{ 5}}. Vsi udeleženci so dali pisno informirano soglasje v skladu s protokoli, ki jih je odobril Institucionalni revizijski odbor Univerze v Pittsburghu.

Samoocenjevanje, nevropsihološke in demografske ocene

Uporabljena so bila tri merila simptomov SCD, o katerih so poročali sami:SpominFunctioning Questionnaire (MFQ) [26]; vprašalnik o kognitivnih napakah (CFQ) [27]; in lestvico subjektivnih kognitivnih pritožb (SCCS) [28]. Vsaka lestvica je bila pretvorjena v rezultate Z z uporabo starosti prilagojenih povprečij iz objavljenih študij [5, 29, 30] in standardnih odklonov (SD) iz trenutnih odgovorov udeležencev. Po invertiranju MFQ (tako, da višje vrednosti kažejo na slabše simptome SCD), smo izračunali povprečje Z-rezultatov. Ta sestavljen rezultat smo definirali kot "simptomi SCD" in ga vključili v analize kot stalno spremenljivko, ki kaže resnost simptomov SCD. Ta pristop neprekinjenega merjenja je bil uporabljen v prejšnji študiji fMRI pri SCD [8] in enak pristop smo uporabili tukaj.

Uporabili smo modificirane rezultate takojšnjega in zapoznelega priklica po Rey-Osterriethovem kompleksu [31] kot indeks objektivnegaspominpredstavo, ki dopolnjuje našo vizualnospomin-naloga kodiranja fMRI. Oba rezultata smo pretvorili v Z-rezultate z uporabo starosti prilagojenih povprečij iz predhodno objavljenih študij [32] in SD iz trenutnih odgovorov udeležencev. Nato smo določili ciljspominrezultat kot povprečje Z-ocen. Pet udeležencev ni imelo rezultatov testa spomina zaradi spremembe baterije nevropsihološkega testa; ti udeleženci so bili izključeni iz ustreznih analiz, vendar vključeni v glavno analizo fMRI.

Nevrotizem smo izmerili tudi s petfaktorskim popisom NEO (FFI-3) [33] in ga vključili kot sospremenljivko, da bi pojasnili vpliv predhodno poročanega visokega nevrotizma pri SCD [34] (podrobnosti spodaj).

Participants self-reported years of education. We summarized participant characteristics for each education group [high school (≤ 12 years, n= 15), some college (> 12 and ≤ 16 years, n= 24), and post-college (>16 let, n= 24)] in izvedli post-hoc postopek ANOVA in Tukeyjev HSD za oceno skupinske razlike za vsako spremenljivko (tabela 1).

Naloga fMRI povezovanja imena in obraza

Uporabili smo asociacijsko nalogo »obraz-ime«, ki izlušči parne asociativespominkodiranje [20-22] (dodatna slika 1). Ta naloga je sestavljena iz treh faz: seje pred skeniranjem, seje fMRI v skenerju in testa skeniranja po fMRI. Med sejo pred skeniranjem sta bila udeležencem prikazana dva para imen obrazov (ženska po imenu Linda in moški po imenu Richard, glejte dodatno sliko 1A), da bi se naučili naloge in vzpostavili dve znani asociaciji.

Nato so udeleženci v MRI skenerju videli par ime-obraz za 5 s in se odločili, ali ime subjektivno "prilega" obrazu - kar nima pravilnega odgovora. Udeleženci so z desnim/levim kazalcem odgovorili, ali jim ime ustreza ali ne. Udeleženci so dobili naslednja navodila: "Poskusite si zapomniti te kombinacije imen obrazov; po skeniranju boste vprašani." Med kodirnimi (tj. eksperimentalnimi) bloki je bilo udeležencem predstavljenih osem novih parov imena obraza. Bloki za prepoznavanje (tj. kontrolni) so bili identični eksperimentalnim blokom, razen z znanimi pari imen obrazov, naučenih med sejo pred skeniranjem (dodatna slika 1A). Obrazi so bili predstavljeni za 5 s vsak, in bel znak plus je bil prikazan za 1 s po vsakem obrazu. Bloki so trajali po 48 s in so se izmenjevali s 25 s fiksacijskim obdobjem. Vsak blok se ponovi dvakrat (5 min za 1 tek). Udeleženci so nalogo ponovili trikrat (tj. trikrat) in videli 50 parov imen obrazov: dva znana in 48 novih parov.

Med testom skeniranja po fMRI so udeleženci videli obraz z dvema imenoma (dodatna slika 1B), enega v optičnem bralniku in enega novega, in morali so izbrati ime, ki so ga videli v optičnem bralniku. S tem testom po skeniranju smo ocenili natančnost prepoznavespomin(tj. uspešnost naloge – kako natančno so udeleženci prepoznali ime, ki so ga kodirali v optičnem bralniku) kot rezultat prepoznave po skeniranju. Dvema udeležencema je ta rezultat manjkal, za udeležence, ki niso opravili vseh sej, pa smo zagotovili, da je njihov test po skeniranju uporabil samo obraze, ki so jih videli v optičnem bralniku.

cistanche izkušnje

Zajem podatkov PET

Podatki o emisijah PET so bili pridobljeni s skenerji Siemens ECAT HR plus PET, kot je opisano prej [35]. Na kratko, udeleženci so bili postavljeni v skener približno 35 minut po injiciranju [11C]PiB (15 mCi). 10-minutno skeniranje prenosa je bilo pridobljeno z uporabo vrtljivih paličastih virov 68Ge/68Ga za popravek oslabitve fotonov, čemur je sledilo 20-minutno skeniranje emisij (4 × 5 min sličic), ki se začne 50 minut po injiciranju [11C]PiB. Podatki o emisijah PET so bili rekonstruirani z uporabo filtrirane povratne projekcije (neposredna inverzna Fourierjeva transformacija) v matriko 128 × 128 × 63 z velikostjo vokselov 2,06 × 2,06 × 2,43 mm3. Slike so bile filtrirane s 3 mm Hannovim oknom.

Zajem podatkov MRI

Podatki MRI so bili zbrani s skenerjem 3T Siemens Trio TIM s tuljavo 12-kanalne glave. Zbrana so bila strukturna zaporedja celih možganov: sagitalno 3D MPRAGE, aksialno 2D FLAIR, aksialno 3D T2-uteženo zaporedje (za parametre glejte dodatne metode). Aksialno zaporedje EPI BOLD (odvisno od ravni kisika v krvi) med nalogo povezovanja imena obraza je bilo zbrano s časom odmeva =32 ms, časom ponavljanja=2000 ms, kotom obračanja=90 stopinj , vidno polje=128 × 128, ločljivost 2 × 2 × 4 mm brez vrzeli in GRAPPA (GeneRalized Autocalibrating Partial Parallel Acquisition) faktor dva. Zaradi slabe pokritosti in umestitve so posnetki zajeli nad malimi možgani do motoričnega korteksa. Najvišji del motoričnega korteksa (približno 12 mm) in orbitofrontalni korteks (približno 18 mm od najbolj spodnjega dela) sta bila zunaj pokritosti.

Analiza podatkov PET

Slike PET so bile popravljene za gibanje med okvirji z uporabo algoritma za samodejno registracijo slik (AIR) (parametri, optimizirani za registracijo PET-PET) in seštete v 50–70 minutah po injiciranju. Slike MRI so bile ročno odstranjene iz lobanje in preusmerjene z aksialnimi slikovnimi ravninami, vzporednimi z anteriorno-posteriorno komisuro. [11C] Slike PiB so bile registrirane na magnetno resonanci z odstranjeno lobanjo z uporabo registracije togega telesa v AIR v3.0 [36]. Podatki MR slik so bili ponovno razrezani z inverzno prostorsko transformacijo, da se ujemajo s prostorom slike PET (128 × 128 × 63, velikost voksla=2.06 × 2,06 × 2,43 mm). Šest ROI je bilo ročno izsledenih na so-registrirani sliki MR za vzorčenje slike PET, kot je opisano prej [37, 38]. Regionalne koncentracije radioaktivnosti iz ROI so bile pretvorjene v enote standardizirane vrednosti privzema (SUV) z uporabo vbrizganega odmerka PIB in telesne mase udeleženca. SUV je bil normaliziran na nespecifični privzem (mali možgani kot referenca), kar je prineslo meritev razmerja SUV (SUVR), ki je primerljiva s popolnoma kvantitativnimi merami specifičnega zadrževanja radioaktivnih sledilnikov [39]. SUVR so bili delno volumsko popravljeni s predhodno potrjeno metodo, ki popravlja učinke redčenja signalov PET zaradi omejene prostorske ločljivosti [40-43]. Opredelili smo "odlaganje A" kot globalni SUVR, izračunan kot povprečje šestih regionalnih SUV (anteriorni cingulat, frontalni korteks, lateralni temporalni korteks, parietalni

korteks, prekuneus in anteroventralni striatum), kar ima za posledico neprekinjeno spremenljivko. Štirim udeležencem manjkajo podatki PiB-PET in ti udeleženci so bili izključeni samo iz ustreznih analiz (tj. korelacija med simptomi SCD in odlaganjem A, vokselna regresijska analiza za povezavo med aktivacijo in odlaganjem A).

Analiza podatkov MRI

Predhodna obdelava – Podatki MR so bili podvrženi standardni predhodni obdelavi z orodjem Statistical Parametric Mapping (SPM12) v MATLAB2016b (MathWorks). Strukturne sekvence so bile soregistrirane v MPRAGE, popravljene s pristranskostjo, segmentirane v več tkivnih razredov, ki so ustvarili deformacijsko polje za normalizacijo slik v prostor MNI (Montrealski nevrološki inštitut). Samodejna intrakranialna prostorninska maska ​​je bila ustvarjena z uporabo praga 0,1 na sivi/beli/cerebrospinalni tekočini (cerebrospinalni tekočini), čemur je sledilo polnjenje in zapiranje slike v MATLAB ter uporabljeno na MPRAGE za odstranitev lobanje.

Funkcionalni podatki so bili popravljeni z gibanjem, soregistrirani na MPRAGE brez lobanje, normalizirani (2 mm izotropna ločljivost) in zglajeni z uporabo Gaussovega jedra s FWHM 8 mm. Izračunali smo pet skupnih mer gibanja z uporabo orodja ArtRepair (http://cibsr.stanford.edu/tools/human-brain-project/artrepair-software.html).

Izračunali smo srednjo prostornino levega in desnega hipokampusa z uporabo FIRST v FSL (FMRIB Software Library) na MPRAGE brez lobanje. FIRST uporablja pristop, ki temelji na modelu, za segmentiranje subkortikalnih struktur z Bayesovimi modeli oblike in videza.

Učinek naloge modeliranja (t-test enovzorčnega voksela) – Modelirali smo naloge kodiranja (tj. eksperimentalni pogoj: novi pari imena obraza) in prepoznavanja (tj. kontrolni pogoj: znani pari imena obraza) (združene s kanoničnim funkcija hemodinamičnega odziva; vsi teki vnesejo v en sam model), kot tudi povprečje signala in šest parametrov gibanja iz poravnave (neodvisno modeliranih za vsako sejo). Model je vključeval visokofrekvenčni filter (1/128 Hz za upoštevanje odmika z uporabo niza kosinusov) kot tudi avtoregresivni filter za upoštevanje serijskih korelacij zaradi vzdevkov bioritmov/nemodelirane aktivnosti. Izračunali smo kontrastno kodiranje minus prepoznavanje. Nato smo izvedli vokselni enovzorčni t-test (n= 63) na ocenah parametrov v orodju za statistično neparametrično preslikavo (SnPM13), ki izračuna neparametrične p-vrednosti z uporabo permutacijskega testiranja (5 ,000 permutacij) in popravljeno za večkratne primerjave z nadzorom stopnje lažnega odkritja (FDR)<0.05. we="" generated="" a="" mask="" based="" on="" this="" contrast,="" which="" was="" used="" in="" subsequent="" statistical="" analyses="" to="" limit="" the="" number="" of="" statistical="" tests="" computed="" to="" only="" regions="" that="" were="" activated="" by="" the="">

Voxel-wise regresijske analize – Uporabili smo tudi SnPM13 za izvedbo vseh voxel-wise regresijskih analiz, ki izračunavajo neparametrične p-vrednosti z uporabo permutacijskega testiranja (5,000 permutacij) in nadzorujejo FDR pri<0.05. for="" all="" these="" (voxel-wise="" regression)="" analyses,="" we="" controlled="" for="" age="" (mean-centered)="" and="" recruitment="" methods="" (i.e.,="" community="" volunteers="" and="">spominbolniki klinike).

Testirali smo vokselsko povezavo med aktivacijo možganov medspominkodiranje (spremenljivka izida) ter oba simptoma SCD (n= 63) in odlaganje A (n= 59) (prediktorske spremenljivke) ločeno. Kot dodatno analizo za oceno učinka izvedbe naloge smo testirali vokselsko povezavo med aktivacijo možganov medspominkodiranje (spremenljivka izida) in rezultati prepoznavanja po skeniranju (napovedovalne spremenljivke) (n= 61).

Preučili smo tudi, ali je izobraževanje ublažilo razmerje med aktivacijo možganov medspominkodiranje in simptomi SCD ali odlaganje A. Preizkusili smo (glede na voksel) interakcije med simptomi SCD in izobraževanjem (povprečno osredotočeni rezultati) (n= 63) ter med odlaganjem A in izobraževanjem (n= 59). Upoštevajte, da smo raziskali vsako hipotezo posebej; ker ne trdimo o hipotezah kot skupini (npr. da bi lahko "vsaj eno" ničelno vrednost zavrnili), nismo uporabili popravka več hipotez.

Naknadna prilagoditev motečih spremenljivk – aktivacijo smo izluščili iz katere koli

pomembne regije, povezane z zgoraj opisanimi dejavniki (v razdelku "voxel-wise regresijske analize"), in izvedli post hoc prilagoditev za moteče spremenljivke. Za testiranje robustnosti vsake ekstrahirane aktivacije na moteče spremenljivke (starost, ciljspominrezultati, nevrotizem, spol, rezultati prepoznave po skeniranju, volumen hipokampusa, metode zaposlovanja in pet meritev gibanja v skenerju), smo izvedli regresijske analize z ekstrahirano srednjo aktivacijo (kontrast med kodiranjem in prepoznavanjem) iz pomembnih regij z interakcijo (spremenljivka izida ). Najprej smo ovrednotili faktor inflacije variance (VIF) za nadzor multikolinearnosti in zagotovili, da je VIF < 5="" [44].="" eden="" od="" parametrov="" gibanja="" (tj.="" maksimalni="" obseg)="" je="" bil="" tudi="" zelo="" kolinearen="" z="" drugim="" parametrom="" gibanja="" in="" je="" bil="" izključen="" iz="" te="" prilagoditve.="" metode="" zaposlovanja="" so="" pokazale="" vif="" ~5,="" ki="" je="" bil="" nekoliko="" višji="" od="" praga.="" ker="" je="" to="" kritična="" moteča="" spremenljivka="" za="" nadzor,="" smo="" to="" spremenljivko="" vključili="" v="" analizo="" občutljivosti="" (glejte="" spodaj).="" da="" bi="" preizkusili="" omnibusni="" učinek,="" smo="" najprej="" izvedli="" regresijsko="" analizo="" brez="" vseh="" motečih="" spremenljivk,="" razen="" ukrepov="" gibanja="" in="" metod="" zaposlovanja,="" nato="" smo="" izvedli="" analizo="" občutljivosti="" s="" ponovitvijo="" regresije,="" vključno="" z="" vsemi="" motečimi="" spremenljivkami.="" v="" teh="" analizah="" (n="56)" so="" bili="" udeleženci,="" ki="" so="" imeli="" manjkajoče="" podatke="" v="" kateri="" koli="" od="" teh="" spremenljivk,="" izključeni="" iz="" testiranja="" robustnosti.="" da="" bi="" preverili="" predpostavko="" normalnosti,="" zahtevano="" za="" linearno="" regresijo,="" smo="" izvedli="" shapiro-wilkov="" test="" (n="56)" na="" regresijskih="" ostankih="" in="" ugotovili,="" da="" so="" združljivi="" z="" normalnostjo="" (w="0.98," p{="" {12}}.52).="" ocenili="" smo="" tudi="" morebitne="" izstopajoče="" vrednosti="" za="" vsako="" analizo="" tako,="" da="" smo="" ocenili="" cookovo="" razdaljo="" regresijskih="">

cistanche bodybuildingzaspomin

Analiza vedenjskih podatkov

Povezava med odlaganjem A in simptomi SCD – razumeti vlogo A pri simptomih SCD inspominkodiranja smo izračunali Pearsonove korelacije, da bi ocenili povezavo odlaganja A s simptomi SCD (n= 59), pa tudi z objektivnimispomin(n= 57) (in znotraj dveh skupin metod zaposlovanja, dodatno gradivo).

Rezultati prepoznavanja po skeniranju (uspešnost naloge) – Preučili smo dejavnike, ki upoštevajo varianco rezultatov prepoznavanja po skeniranju, prilagajanje linearne regresije na simptome SCD, odlaganje, izobrazbo, starost, ciljspominrezultati, nevrotizem, spol, volumen hipokampusa in metode pridobivanja (n= 55). Ponovili smo isto analizo in zamenjali merilo izida z našim ciljemspominrezultat (na podlagi testa kompleksne figure Rey-Osterrieth), da bi raziskali, kako ti dejavniki upoštevajo varianco drugega objektivnega merilaspominfunkcija (n= 55).

REZULTATI

Udeleženci

Podrobnosti o značilnostih udeležencev po izobrazbeni skupini so prikazane v tabeli 1. Udeleženci s povišano izobrazbo so bili mlajši od tistih z nekaj fakultete in srednje šole. Ni bilo pomembnih razlik v izobrazbenih skupinah glede simptomov SCD, uspešnosti nalog (rezultat prepoznavanja po skeniranju) in parametrov gibanja glave v optičnem bralniku. Kar zadeva biomarkerje AD, se odlaganje A ni razlikovalo med izobrazbenimi skupinami, vendar so udeleženci s povišano izobrazbo pokazali večji volumen hipokampusa in višji ciljspomintočk kot tisti z nekaj fakultete in srednje šole. Povprečna zmogljivost objektivne spominske naloge je bila primerljiva z objavljenimi zunanjimi normami modificiranega testa Rey-Osterrieth [32].

Prav tako smo povzeli značilnosti udeležencev po metodah zaposlovanja v dodatni tabeli 1. Obe skupini za zaposlovanje se nista razlikovali v biomarkerjih AD, vključno z globalnim odlaganjem A in volumnom hipokampusa.SpominUdeleženci klinike so pokazali višje simptome SCD, bili so mlajši, imeli so višjo izobrazbo in imeli večji nevrotizem [15, 45]. Objektivno izmerjeni rezultati spomina so bili višji tudi pri udeležencih klinike za spomin. Pri prostovoljcih iz skupnosti so opazili večje gibanje glave skenerja.

Nevralna aktivacija medspominkodiranje (učinek opravila)

Opazili smo večjo aktivacijo med kodiranjem v primerjavi s prepoznavanjem (str< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" in="" the="" expected="" bilateral="" hippocampus,="" visual="" processing="" areas,="" bilateral="" parietal="" cortex,="" and="" several="" frontal="" regions="" (table="" 2="" and="" supplementary="" figure="">

Ni glavnih učinkov indeksov tveganja AD (simptomi SCD, odlaganje A)

Nismo našli pomembnih neposrednih povezav med aktivacijo in simptomi SCD ali odlaganjem A (str< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected).="" there="" was="" no="" association="" between="" activation="" and="" post-scan="" recognition="">

Zmerna vloga izobraževanja o aktivaciji in simptomih SCD

Zmanjševalni učinek izobraževanja na povezavo med možgansko aktivacijo in simptomi SCD (str< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" was="" found="" in="" the="" executive="" control="" network="" (ecn),="" salience="" network="" (sn),="" and="" subcortical="" regions="" (table="" 2,="" fig.="" 1="" left).="" for="" the="" ecn,="" we="" observed="" activations="" in="" right="" dlpfc="" extending="" to="" the="" inferior="" frontal="" gyrus="" (ifg)="" and="" the="" left="" inferior="" parietal="" lobule="" (ipl)="" extending="" to="" the="" angular="" gyrus.="" for="" the="" sn,="" we="" observed="" activations="" in="" the="" right="" insula="" and="" dorsal="" anterior="" cingulate="" cortex="" (dacc).="" subcortical="" regions="" included="" the="" midbrain,="" caudate/pallidum,="" thalamus,="" and="">

Slika 1 (desno) prikazuje povezave med aktivacijo in simptomi SCD za vsako izobraževalno skupino. Največji naklon je imela najvišja izobrazbena skupina (po fakulteti), najbolj negativen pa najnižja izobrazbena skupina (samo srednješolska). Ta zmerni učinek (simptomi SCD glede na izobrazbo) je ostal pomemben (= 0.25, p= 0.001) pri nadzoru motečih spremenljivk [z zmerno pomembnim rezultatom omnibus testa: R2=0 .35, F(9,46)=1.99, p= 0.06]. Tudi učinek zmernosti je ostal pomemben (= 0.23, p= 0.009) v analizi občutljivosti (tabela 4). Pomemben je ostal tudi po izločitvi enega potencialnega odstopanja, ugotovljenega z regresijsko diagnostiko (Cookov D=0.066).

Povezava med odlaganjem A in simptomi SCD

Odlaganje je bilo pozitivno povezano s simptomi SCD [r(57)=0.26, p= 0.05], vendar ne objektivnospomin[r(55)=0.03, p= 0.85] (dodatna slika 3) (podobni rezultati na skupino metod zaposlovanja; rezultati v dodatnem gradivu).

Pojasnjevalni dejavniki za prepoznavanje po skeniranju

Nižji rezultati prepoznavanja po slikanju so bili povezani z večjimi simptomi SCD, višjo starostjo in nižjim ciljemspominocene [R2=0.37, F(9,45)=2.93, p= 0.008, tabela 5 (zgoraj)]. Nižje ocene objektivnega spomina so bile povezane z nižjimi rezultati prepoznavanja po skeniranju [tabela 5 (spodaj)]. Vendar pa nobena od drugih napovednih spremenljivk (simptomi SCD, odlaganje A, izobrazba, starost, nevrotizem, spol, obseg hipokampusa in metode zaposlovanja) ni pokazala pomembne povezave [R2=0.26, F(9,45) { {15}}.78, str= 0.09, tabela 5 (spodaj)].

DISKUSIJA

Pregledali smo aktivacijo možganov medspominkodiranje in njegova povezava s simptomi SCD in A, kot tudi vloga izobraževanja, približka za kognitivno rezervo. Pri udeležencih z višjo rezervo (izobrazba) so bili večji simptomi SCD povezani z večjo aktivacijo v omrežju izvršilnega nadzora (ECN), omrežju opaznosti (SN) in subkortikalnih regijah; vendar so bili pri udeležencih z nižjo rezervo (izobrazba) večji simptomi SCD povezani z nižjo aktivacijo v istih regijah. A ni bil povezan z aktivacijo medspominkodiranje. Podobno kot pri prejšnjih ugotovitvah [3,5] je bilo večje odlaganje A povezano z večjimi simptomi SCD, ne pa z objektivnimispomin. Te ugotovitve kažejo, da lahko posamezniki z višjo kognitivno rezervo zaposlijo razširjeno nevronsko mrežo v kontekstu nastajajočih znakov tveganja za AD (tj. simptomi SCD in A ) [46]. Opaženi različni aktivacijski vzorci, ki odražajo kognitivno rezervo, so tudi začrtali heterogenost SCD v smislu nevralne funkcije, pa tudi različne vrste tveganja za AD na podlagi ravni kognitivne rezerve (tj. visoka rezerva – SCD je indeks nasičenosti živčnih kompenzacija, nizka rezerva – SCD je indeks zmanjševanja nevronskih virov).

Kognitivna rezerva v razširjenih nevronskih mrežah

Prejšnje študije fMRI so to uporabljalespomin-kodiranja so opazili sodelovanje razširjenih omrežij skupaj s hipokampusom [21, 22]. Medtem ko ima hipokampus osrednjo vlogo pri kodiranju [20], smo našli razširjeno nevronsko mrežo, ki lahko usklajuje druge vidike obdelave informacij med kodiranjem. ECN sodeluje pri pozornosti, zaviranju in premikanju [47]. SN selektivno prenaša subjektivno pomembne senzorične informacije v kognitivne regije višjega reda [48], kar olajša prožno izvršilno delovanje. Kar zadeva subkortikalne regije, lahko talamus pripada razširjenemu spominskemu sistemu, saj povezuje frontalni korteks in hipokampus [49], medtem ko so bazalni gangliji (npr. kavdatus) osrednja struktura za učenje z nagrajevanjem [50]. Kombinacije teh regij lahko sestavljajo mrežo za spremljanje konfliktov z integracijo dohodnih senzoričnih informacij in zagotavljanjem nadzora s povratnimi informacijami na podlagi rezultatov, da se ustvari uspešno prilagodljivo ciljno usmerjeno vedenje [51]. Pri SCD lahko subjektivna izkušnja kognitivnega upada pri vsakodnevnih kognitivnih dejavnostih odraža večjo kognitivno obremenitev nenehnega prilagajanja napovedi za napake (tj. konflikt) med posameznikovo napovedjo in rezultati [52]. Nazadnje so bile naše ugotovitve kognitivne rezerve posebej povezane sspominfunkcija kodiranja in ne nakazovanje splošne nevronske mreže, ki je osnova odpornosti

proti patologijam staranja. Čeprav je bil naš pristop usmerjen v identifikacijo nevronskega substrata kognitivne rezerve, povezane z osrednjim simptomom AD (tj.spomin), bi morale prihodnje študije razširiti preiskavo nevronskih substratov za kognitivno rezervo ne le v fMRI signalih, ki temeljijo na nalogah, z drugimi kognitivnimi nalogami, ampak tudi v intrinzičnih nevronskih dejavnostih (tj. meritvah MRI za splošno nalogo/brezplačno) pri SCD.

Zmerna vloga izobraževanja in možna nevronska kompenzacija

Raziskali smo nevronske korelate simptomov SCD in se osredotočili na teorijo kognitivne rezerve, da bi razumeli individualne razlike. Večjo aktivacijo so opazili med udeleženci z večjimi simptomi SCD in višjo izobrazbo (slika 1). To je povečalo nevronsko novačenje medspominkodiranje lahko kaže na kompenzacijski proces kot odgovor na nastajajoče patološke spremembe v možganih [7, 9], ki se kažejo kot simptomi SCD, ki so bili v tej študiji pozitivno povezani z odlaganjem A. Mogoče je, da je nižja izobrazba (nižja kognitivna rezerva) povezana z manjšo zmožnostjo vzpostavitve kompenzacijskega odziva. Poročali so, da je večja kognitivna rezerva povezana s počasnejšim upadom kognitivnih sposobnosti pri A pozitivnih starejših odraslih z normalno kognitivno funkcijo in MCI, vendar hitrejšim upadom pri AD [46]. Ta študija lahko zagotovi dokaz o zgodnjem kompenzacijskem procesu pri kognitivno normalnih posameznikih z visokim tveganjem AD (tj. povišani simptomi SCD, ki lahko delno odražajo ravni odlaganja A).

Prejšnje študije SCD [7, 9] so opisale povečano aktivacijo kot nevronsko "kompenzacijo", ker je bila uspešnost pozitivno povezana z aktivacijo možganov, kar kaže na to, da večja aktivacija olajša izvedbo spominske naloge. Naša študija ni našla povezave med izvedbo naloge in aktivacijo. Vendar pa zaradi presečne narave teh študij (vključno s to študijo) ni jasno, ali bi imeli posamezniki z večjimi simptomi SCD boljšo učinkovitost ali večjo osnovno aktivacijo pred pojavom simptomov SCD. Tako ne moremo razlikovati, ali večja aktivacija predstavlja nevronsko kompenzacijo, moteno prekomerno aktivacijo, znano kot dediferenciacija [53] ali ekscitotoksično poškodbo nevronov [54]. Kljub temu je naša študija prva, kolikor vemo, ki poroča o

posredna povezava med možgansko aktivacijo in SCD.

Kot je navedeno zgoraj, uspešnost naloge (tj. indeks uspešnega kodiranja) ni bila povezana z aktivacijo možganov. V našem vzorcu kognitivno normalnih udeležencev so bili starejši udeleženci slabši. Zanimivo je, da so se udeleženci z izrazitejšimi simptomi SCD izkazali tudi slabše, kar je skladno z asociativo imena obrazaspominprimanjkljaji pri SCD, o katerih so poročali že prej [55]. Ti rezultati kažejo, da lahko ta naloga služi kot uporabna občutljiva objektivna mera za subtilen upad spomina.

Nazadnje, odlaganje ni bilo povezano z aktivacijo možganov medspominkodiranje. Predhodno poročana spremenjena nevronska aktivacija med spominskimi nalogami pri SCD naj bi bila odgovor na kopičenje patologije AD, čeprav nobenih patoloških dejavnikov AD, vključno z A, v teh študijah niso izmerili [8, 9]. Pri kognitivno normalnih starejših odraslih je bila medialna temporalna hiperaktivacija med nalogo kodiranja spomina imena obraza povezana z večjim odlaganjem A [21, 56, 57]. To vključuje naše prejšnje poročilo z nekaterimi prekrivajočimi se udeleženci [21]. Bistvena razlika med temi

predhodne študije, sedanja pa je pristop vokselne analize celih možganov za testiranje učinka odlaganja A. Nekonsistentne ugotovitve lahko nakazujejo, da odlaganje A morda ne igra močne vloge kot biomarker z neposrednim funkcionalnim učinkom; drugače pa lahko drugi pomembni in neizmerjeni dejavniki ublažijo razmerje med odlaganjem A in nevronsko funkcijo medspominkodiranje. Pomembno je tudi omeniti, da nobene povezave med odlaganjem A in aktivacijo možganov v tej študiji ni mogoče pojasniti z nizko variabilnostjo globalnega A med našimi udeleženci. Prihodnje in večje študije bi morale raziskati 3-način medsebojnih učinkov med odlaganjem A, simptomi SCD in označevalci kognitivne rezerve (npr. izobrazba), da bi bolje razumeli kognitivno rezervo kot moderatorja povezav vedenja biomarkerjev. Kot smo že poročali, smo opazili pozitivno povezavo med odlaganjem A in simptomi SCD [3, 5]. Odlaganje napoveduje klinično napredovanje pri kognitivno normalnih posameznikih [58], prav tako povečane simptome SCD [59]. Simptomi SCD verjetno predstavljajo različne stopnje in vzorce tveganja AD v smislu osnovnih nevronskih procesov pri posameznikih, odvisno od kognitivne rezerve in drugih dejavnikov, ki ublažijo [60].

Omejitve

V tej študiji je bila izobrazba edini indeks kognitivne rezerve, kar lahko omejuje posplošljivost naših rezultatov. Izobrazba se običajno uporablja kot približek za kognitivno rezervo [61, 62]; vendar je treba raziskati druge ocene kognitivne rezerve (npr. pismenost [63], kognitivno zanimive prostočasne dejavnosti [10]). Poleg tega je bilo v naši 'nižji' izobrazbeni skupini največ udeležencev maturantov. Zato je treba naše rezultate potrditi z večjimi vzorci s širšim razponom izobrazbenih stopenj in drugimi merili kognitivne rezerve.

Združevanje udeležencev iz dveh načinov zaposlovanja (spominklinične in skupnostne študijske nastavitve) ne upošteva nobenih kvalitativnih razlik v pomenu in pomenu simptomov SCD med obema vzorcema [6, 64]. Glede na trenutno velikost vzorca je bila moč omejena na

preizkusite interakcijo med izobraževanjem in simptomi SCD ločeno za vsako metodo zaposlovanja. Prihodnje študije bi morale obravnavati dejavnike, na katerih temelji vedenje iskanja medicinske pomoči kot indeks tveganja AD [24, 65].

cistanche amazon

ZAKLJUČEK

Trenutna študija je preučevala nevronske korelate simptomov SCD in učinkov odlaganja A naspominkodiranja, pri čemer je opazil, da aktivacija možganov ni odvisna niti od simptomov SCD niti A neposredno. Namesto tega je stopnja izobrazbe ublažila povezavo med aktivacijo možganov in simptomi SCD. Posamezniki z višjo izobrazbo in večjimi simptomi SCD so pokazali večjo aktivacijo, medtem ko so tisti z nižjo izobrazbo in večjimi simptomi SCD pokazali manjšo aktivacijo. Večji simptomi SCD lahko odražajo nasičenost nevronske kompenzacije pri posameznikih z večjo kognitivno rezervo, medtem ko lahko odražajo zmanjšanje živčnih virov pri posameznikih z nižjo kognitivno rezervo.

Dodatno gradivo

Glejte spletno različico na PubMed Central za dodatno gradivo.

ZAHVALA

To študijo so podprli štipendije T32 MH019986, T32 AG021885, P50 AG005133, P01 AG025204 in R37 AG025516 Nacionalnega inštituta za zdravje.

GE Healthcare ima licenčno pogodbo z Univerzo v Pittsburghu in bi lahko imeli koristi od rezultatov te študije. Glede na to, da je dr. Klunk in Mathis sta soizumitelja PiB, imata finančni interes v tej licenčni pogodbi. GE Healthcare ni zagotovil nepovratne podpore za to študijo niti ni zaračunal naše uporabe PiB.