Pregled mobilnih stimulatorjev hrbtenjače pri zdravljenju Parkinsonove bolezni

Povzetek

V živalskih modelih Parkinsonove bolezni (PD) ima stimulacija hrbtenjače (SCS) nevroprotektivne učinke. Nedavni napredek v tehnologiji SCS, kar je najpomembneje pri mobilnih stimulatorjih, omogoča obhod običajnih omejitev SCS, kot je omejen čas stimulacije in omejeno gibanje živali, kar ponuja potencialne možnosti za izboljšano klinično prevajanje pri bolnikih s PD.

Kliknite za ekstrakt cistanche tubulosa za Alzheimerjevo in Parkinsonovo bolezen

Pokazalo se je, da majhne naprave, ki bi lahko neprekinjeno dovajale SCS prosto gibajočim se podganam s Parkinsonovo boleznijo, znatno izboljšajo vedenje, ohranijo nevrone in vlakna v črni substanci/striatumu, zmanjšajo infiltracijo mikroglije in povečajo laminin-pozitivno območje možganske skorje. Z možnimi protivnetnimi in angiogenimi mehanizmi je bilo dokazano, da obstajajo vedenjske in histološke koristi neprekinjenega SCS na način, ki je odvisen od časa. Ta pregled bo obravnaval prednosti te tehnologije in se osredotočil na omejitve trenutnih živalskih modelov.

Ključne besede: 6-hidroksidopamin, električna stimulacija, nevrovnetje, nevroprotekcija, Parkinsonova bolezen

Uvod

Parkinsonova bolezen (PD) se kaže v nigrostriatnem sistemu kot kronična nevrodegenerativna bolezen, ki izhaja iz uničenja dopaminergičnih (DA) nevronov. Bradikinezija, togost, tresenje v mirovanju in posturalna nestabilnost so glavni znaki PD. Zdravljenje prve izbire PD je zdravljenje z levodopo. Dolgotrajno farmakološko zdravljenje pa pogosto povzroči neželene učinke, vključno z diskinezijo in motoričnimi nihanji

Globoka možganska stimulacija za Parkinsonovo bolezen

Globoka možganska stimulacija (DBS) pri bolnikih z napredovalo PD znatno okrepi motorične simptome. DBS lahko poveča BDNF v živalskih modelih PD in lahko prepreči izgubo nevronov DA v substantia nigra pars compacta (SNc). [1-3] DBS pa vključuje invaziven kirurški poseg, ki poškoduje možgansko tkivo in vključuje trajno implantacija naprave za stimulacijo.

Tveganje intrakranialne krvavitve pri DBS je ocenjeno v razponu od 0,8 odstotka do 2,8 odstotka [4–8] Poleg tega je učinkovitost DBS običajno koristna le v primerih motoričnih nihanj, ki se odzivajo na zdravljenje z levodopo, torej le omejeno število bolnikov s PD je primerno za DBS.

Stimulacija hrbtenjače

Stimulacija hrbtenjače pri zdravljenju nevzdržne nevropatske bolečine kaže dobro uspešnost in zaščito. Čeprav električna stimulacija perifernih živcev, kot je stimulacija obraznega živca, ni neposredno usmerjena na prizadeta območja, se je izkazala za terapevtske koristi pri ishemiji z vazodilatacijo.[9]

Medtem ko so nevrološke poškodbe najhujši zapleti stimulacije hrbtenjače (SCS), se pojavljajo le redko s stopnjo 0,6 odstotkov [10] V modelih PD na živalih SCS zmanjšuje motorične okvare in ščiti dopaminergične nevrone. v neostriatumu.[11,12] Električna stimulacija hrbtenjače, zlasti pri nizkih frekvencah, je prinesla terapevtske koristi s povečanjem nevroplastičnosti v modelih PD.[13] Pri bolnikih z napredovalo PD z lumbagom in bolečinami v nogah ima SCS ugodne učinke na motorični nadzor, vključno z izboljšanim ravnotežjem, stabilnostjo drže in hojo.[14]

Živalski modeli stimulacije hrbtenjače

Pri živalskih modelih PD je električna stimulacija hrbtenjače uspešen način zdravljenja. Tehnična vprašanja pa omejujejo živalske modele SCS, kot so kratki časi stimulacije (ne več kot 1 ha na dan) in minimalno dovoljeno prosto gibanje živali (tj. zaradi anestezije). [1–3, 12, 15–17] Z z napredkom majhnih mobilnih stimulatorjev je zdaj mogoče prosto gibajoče podgane s Parkinsonovo boleznijo zdraviti s trajnim DBS.[18,19]

Te omejitve predkliničnih živalskih modelov SCS je mogoče premagati pri prevodu v klinično okolje s ponovno uporabo že obstoječih majhnih mobilnih stimulatorjev DBS za uporabo v SCS. V nedavni študiji so bile razvite majhne mobilne naprave za neprekinjeno SCS pri prosto gibajočih se parkinsonskih podganah.[20] Raziskava je pokazala učinkovito dostavo SCS z majhno mobilno napravo in časovno odvisnost od nevroprotektivnih učinkov podgan s PD.

Obe skupini podgan, zdravljenih s SCS, sta običajno imeli izboljšano učinkovitost pri testih kontralateralne pristranskosti in rotacijskih testih metamfetamina; vendar je skupina s 24-urno stimulacijo pokazala boljše terapevtske učinke kot skupina z 8-urno stimulacijo. V primerjavi s podganami v kontrolni skupini sta tako poškodovani striatum kot SNc pokazala znatno zmanjšanje mikroglijskih celic z najdaljšim neprekinjenim režimom SCS.

Majhne mobilne naprave za neprekinjeno stimulacijo hrbtenjače

Tradicionalni stroji SCS so omogočili minimalen nadzor parametrov za stimulacijo in močno omejili gibanje živali. Sedanje naprave SCS so sestavljene iz velikega električnega stimulatorja in elektrode, ki se vsadi v ožičene živali.[1-3,12,21-23] Dolgotrajno oprijemanje žic v kožo lahko pri živalih povzroči erozijo ali okužbo.

Poleg tega je prosto gibanje živali zelo omejeno zaradi redne uporabe anestezije med dobavo SCS.[12] Vsiljiv vidik trenutnega postopka SCS bo verjetno spremenil eksperimentalne rezultate. Trajanje in časovni razpored električne stimulacije ostajata omejena na tradicionalno SCS, glede na veliko velikost stimulatorjev, ožičene povezave med stimulatorjem in elektrodami, uporabo anestezije in invazivne operacije.

Tehnološke omejitve trenutnih strojev SCS je mogoče zaobiti s kompaktnim mobilnim električnim stimulatorjem. Takšen sistem se je že izkazal za učinkovitega za DBS pri živalih s PD, zdaj pa je bila razvita tudi lahka neprekinjena mobilna naprava SCS.[18–20] Ta metoda dosega minimalno invazivnost, prosto gibanje z brezžičnim sistemom, lahko dostopno prilagoditev pogojev stimulacije in robustno, stabilno stimulacijo pri živalih s PD vsaj 2 tedna [slika 12].

Omeniti velja, da je signalizacija Bluetooth učinkovito nadzorovala parametre stimulacije. Razširitev uporabe majhne mobilne naprave, ki se je prvotno uporabljala pri DBS, na SCS, ki z epiduralno implantirano elektrodo doseže manj invaziven postopek in način kot ciljanje na globoka področja možganov (npr. talamus, subtalamično jedro in globus pallidus).

Izvedljivo je, da se bo SCS uporabljal za odziv v realnem času in na stopnjevan način na posameznikovo edinstveno bolezensko stanje prek stimulacijskega sistema z zaprto zanko, ki vsebuje tako stimulacijsko kot sprejemno funkcijo. Glede na tehnični napredek pri zmanjševanju velikosti in brezžični komunikaciji bo tak ročni sistem SCS morda kmalu na voljo.

Izboljšani terapevtski rezultati pri živalih s Parkinsonovo boleznijo s podaljšano stimulacijo hrbtenjače

Čeprav so poročali o nevroprotektivnih učinkih SCS pri živalih s PD, optimalni pogoj za električno stimulacijo ostaja negotov. Parametri, kot so širina impulza (400‑1.000 µs), frekvenca (300–333 Hz) in trajanje stimulacije (30 minut dvakrat na teden, za 4,5 odstotka –30 minut naenkrat vsak teden za 5 tednov) za učinkovito električno stimulacijo pri podganah se zelo razlikujejo.[16,23]

Idealni pogoji za kratek izbruh SCS so bili predhodno opredeljeni kot sledi: širina impulza, 100 µs; frekvenca, 2, 50 in 100 Hz; in trajanje stimulacije 1 h 16 zaporednih dni.[12] Za "kontinuiran" pristop k SCS je bila idealna frekvenca 50 Hz. Na podlagi dveh skupin s trajanjem stimulacije 8 ur v primerjavi s 24 urami je bila ugotovljena tudi časovna odvisnost SCS.

Medtem ko se vedenjsko izboljšanje, preživetje TH-pozitivnega črnega nevrona in raven angiogeneze med 8- in 24-urnimi stimulacijskimi skupinami niso razlikovali, je daljši SCS ohranil več striatnih TH vlaken kot krajše zdravljenje s SCS in pokazal višjo stopnjo protivnetnega učinka. Zmanjšana aktivacija mikroglijskih celic s trajnim zdravljenjem s SCS kaže, da lahko PD spremlja postopno škodljivo nevrovnetje, ki zahteva dolgotrajno zdravljenje za učinkovito izolacijo poti celične smrti [20].

Stimulacija hrbtenjače Protivnetni učinki

Nevrodegeneracija PD se deloma kaže kot kronično nevrovnetje, za katero so značilne aktivirane mikroglialne celice v striatumu in SNc.[24] V primeru normalnih podgan Sprague-Dawley lahko električna stimulacija modulira nevrovnetje – DBS terapija bistveno zmanjša aktivirano mikroglijo, ki obdaja elektrode.[25]

Na živalskih modelih ishemične reperfuzijske poškodbe hrbtenjače so študije pokazale, da zdravljenje s SCS spodbuja tudi protivnetne odzive in zmanjšuje mikroglialno aktivacijo z znižanjem regulacije poti ERK1/2, signalnega mehanizma, podprtega s študijami bolečine [26-31] Raziskovalci nadalje ugotovili, da je po intrastriatalnem dajanju 6-hidroksidopamina (6-OHDA) v 24-urni skupini za stimulacijo SCS zmanjšal število celic mikroglije s protivnetnimi učinki, ki se verjetno izvajajo prek signalnih poti iz dorzalnega stolpca-medialnega lemniska, ki se širijo v SNc in striatum.[20] Preučevanje tega sistema protivnetnega signaliziranja zahteva nadaljnje elektrofiziološke teste.

Stimulacija hrbtenjače izboljša angiogenezo

Cervikalni nizkofrekvenčni SCS poveča pretok možganov v velikih možganih in traja vsaj 15 minut po prekinitvi SCS [32-34] Vendar ni bilo nobenih predhodnih poročil, ki bi povezovali vaskulostrukturne spremembe možganskih krvnih žil in SCS. Raziskovalci so ugotovili, da je SCS povečal laminin-pozitivna področja znotraj poškodovanih območij možganske skorje.[20]

Te ugotovitve kažejo, da intrastriatalna presaditev inkapsuliranih celic, ki izločajo vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF) pri podganah s PD, poveča angiogenezo.[35] V primeru podgan s PD, ki so prejemale sporadične SCS (1 h/dan 7 zaporednih dni), so ti rezultati vzporedni z regulacijo VEGF v poškodovanem striatumu.[12]

Dejstvo, da SCS modulira edinstvene rastne faktorje, povezane z vaskulaturo, nakazuje povezavo med električno stimulacijo in izločanjem rastnih faktorjev, kar lahko posreduje pri opazovanem povečanju laminin-pozitivne vaskularne regije pri podganah s PD, zdravljenih s SCS, v možganski skorji.[36- 40]

Klinična uporaba stimulacije hrbtenjače v prihodnosti za Parkinsonovo bolezen

V patogenezi PD lahko nevrovnetje vključuje večplastne nevrodegenerativne procese, kot sta vnetje in znižanje regulacije nevrotrofičnega faktorja [12,35,41–43]. Pri drugih nevroloških boleznih, kot so možganska kap, travmatska možganska poškodba, Huntingtonova bolezen in poškodba perifernega živca, ta nevrodegeneracija, za katero je značilno nenormalno vnetje in zmanjšana raven nevrotrofičnega faktorja, se kaže kot ključna sekundarna pot celične smrti, ki je lahko potencialno močna terapevtska tarča.[44-48]

Potencial SCS za omejevanje teh sekundarnih poti celične smrti je treba nadalje raziskati za vpogled v optimizacijo terapevtskih rezultatov in razumevanje mehanizma električne stimulacije. Pri bolnikih z napredovalo PD je DBS pomembna terapija za motorične simptome. V primerjavi z DBS je SCS manj invaziven, saj postopek prihrani možgane pred kirurškimi manipulacijami.

Pri zmanjševanju značilnih motoričnih pomanjkljivosti PD je takšen minimalno invazivni SCS lahko enako uspešen kot DBS. Dejansko pri marmozetkah s PD SCS lajša motorične pomanjkljivosti.[21] Kljub obetavnim rezultatom pri živalih pa je poročilo o primeru razkrilo, da SCS pri dveh bolnikih s PD ni ublažil akinezije ali obnovil lokomocije, kar je sprožilo vprašanja o učinkovitosti pri ljudeh.[49] Na podlagi razpoložljivih informacij je treba terapevtske koristi te minimalno invazivne električne stimulacije povečati z optimizacijo SCS z uporabo neprekinjene stimulacije, ki jo zagotavlja majhen mobilni stimulator.

Omejitve

Študija, ki je preučevala mobilne SCS stimulatorje, je za analizo uporabila obliko PD podgan, induciranih s 6-OHDA.[20] Ključne prednosti tega modela so preprostost razvoja lezije, ki povzroči izgubo dopaminergičnih vlaken striatuma in dopaminergičnih nevronov substancije nigre; vendar obstaja ključna pomanjkljivost tega modela v tem, da ni podoben normalni patologiji PD, ki je postopen razvoj degeneracije nigrostriatalnih dopaminergičnih nevronov z razgradnjo alfa-sinukleina.

Za nadaljnjo oceno terapevtske vrednosti SCS je treba raziskati druge modele PD nevrodegeneracije in alfa-sinukleinopatije. Nevroprotektivne učinke kontinuiranega SCS so preučevali s ciljem dolžine zdravljenja kot ključnega dejavnika. Terapija se je začela kmalu po nastanku lezij 6-OHDA, kar morda ni uporabno v kliničnem okolju, saj se znaki PD ne pojavijo, dokler ni izčrpanih vsaj 80 odstotkov dopaminergičnih nevronov [20]. Nadaljnje raziskave na tem področju bodo najverjetneje vključevale testiranje SCS v modelu PD v pozni fazi.

Druga pomanjkljivost je, da bodo potrebne nadaljnje preiskave za pojasnitev terapevtske funkcije SCS. Raziskave so pokazale, da so angiogenski potenciali sprožili nevroprotektivne učinke, toda ali se nevroprotektivni učinki SCS med predsimptomatsko fazo ohranijo med simptomatsko fazo, je potreben nadaljnji pregled. V prihodnosti lahko vedenjske spremembe po prekinitvi SCS razkrijejo mehanizme delovanja na simptome PB in dolgotrajne učinke SCS.

Zaključek

Majhni mobilni stimulatorji lahko zagotavljajo neprekinjen SCS in na časovno odvisen način izvajajo nevroprotektivne učinke pri podganah s PD. SCS zmanjša tako vedenjske kot histološke pomanjkljivosti, povezane s simptomi PD, ki jo povzroča 6-OHDA, verjetno z ublažitvijo aktivacije mikroglije ob hkratni krepitvi angiogeneze.

Z nadaljnjim razumevanjem medsebojnega delovanja prek električne stimulacije, nevrodegeneracije in rekonstrukcije nevronov zagotavlja mobilni stimulatorski sistem za neprekinjeno SCS pomembno uporabnost kot dragocen instrument za osnovno znanost in tudi kot potencialno uporaben terapevtski način za PD.

mehanizem Cistanche preprečuje Alzheimerjevo in Parkinsonovo bolezen

Cistanche je tradicionalno kitajsko zdravilno zelišče, ki se že stoletja uporablja za izboljšanje telesnega in duševnega zdravja. Nedavne raziskave so pokazale, da ima Cistanche lahko nevroprotektivne učinke, ki bi lahko preprečili Alzheimerjevo in Parkinsonovo bolezen.

Eden od mehanizmov, s katerim bi Cistanche lahko preprečil te nevrodegenerativne bolezni, je njegova sposobnost povečanja ravni možganskega nevrotrofičnega faktorja (BDNF) v možganih. BDNF je protein, ki ima pomembno vlogo pri rasti in preživetju nevronov. Pri Alzheimerjevi in ​​Parkinsonovi bolezni pride do znižanja ravni BDNF, kar je povezano z napredovanjem bolezni. Ugotovljeno je bilo, da Cistanche poveča raven BDNF, kar lahko pomaga zaščititi nevrone pred poškodbami in spodbuja njihovo preživetje.

Cistanche vsebuje tudi antioksidante in protivnetne spojine, ki lahko pomagajo zaščititi možgane. Oksidativni stres in vnetje sta dva procesa, ki sodelujeta pri razvoju Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni. Antioksidanti in protivnetne spojine, ki jih najdemo v Cistancheju, lahko pomagajo zmanjšati te procese in ščitijo možgane pred poškodbami.

Končno ima lahko Cistanche zaščitni učinek na mitohondrije v nevronih. Mitohondriji so organeli, ki proizvajajo energijo v celicah, vključno z nevroni. Disfunkcija mitohondrijev je bila vpletena v razvoj nevrodegenerativnih bolezni. Ugotovljeno je bilo, da Cistanche izboljšuje delovanje mitohondrijev, kar lahko pomaga zaščititi nevrone pred poškodbami.

Na splošno so mehanizmi, s katerimi bi Cistanche lahko preprečil Alzheimerjevo in Parkinsonovo bolezen, verjetno večplastni in vključujejo povečanje ravni BDNF, zmanjšanje oksidativnega stresa in vnetja ter izboljšanje mitohondrijske funkcije.

Reference

1 Spieles-Engemann AL, BehbehaniMM, CollierTJ, Wohlgenant SL, Steece-Collier K, Paumier K, et al. Stimulacija subtalamičnega jedra pri podganah deluje nevroprotektivno po pomembni izgubi črnega dopaminskega nevrona. Neurobiol Dis 2010; 39: 105-15.

2. Maesawa S, KaneokeY, KajitaY, Usui N, Misawa N, Nakayama A, et al. Dolgoročna stimulacija subtalamičnega jedra pri hemiparkinsonskih podganah: nevroprotekcija dopaminergičnih nevronov. J Neurosurg 2004; 100: 679-87.

3. Spieles-Engemann AL, Steece-Collier K, Behbehani MM, Collier TJ, Wohlgenant SL, Kemp CJ, et al. Stimulacija subtalamičnega jedra poveča nevrotrofične dejavnike, ki izhajajo iz možganov, v nigrostriatnem sistemu in primarni motorični skorji. J Parkinsons Dis 2011; 1: 123-36.

4. Obeso JA, Olanow CW, Rodriguez-Oroz MC, Krack P, Kumar R, Lang AE. Globoka možganska stimulacija subtalamičnega jedra ali pars interna globusa pallidusa pri Parkinsonovi bolezni. N Engl J Med 2001;345:956-63.

5. Herzog J, Volkmann J, Krack P, Kopper F, Pötter M, Lorenz D, et al. Dvoletno spremljanje subtalamične globoke možganske stimulacije pri Parkinsonovi bolezni. Mov Disord 2003;18:1332-7.

6. Sansur CA, Frysinger RC, Pouratian N, Fu KM, Bittl M, Oskouian RJ, et al. Incidenca simptomatske krvavitve po namestitvi stereotaktične elektrode. J Neurosurg 2007; 107: 998-1003.

7. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ Jr., et al. Dvostranska globoka možganska stimulacija v primerjavi z najboljšo medicinsko terapijo za bolnike z napredovalo Parkinsonovo boleznijo: randomizirano kontrolirano preskušanje. JAMA 2009; 301: 63-73.

8. Fenoy AJ, Simpson RK Jr. Tveganja pogostih zapletov pri operaciji globoke možganske stimulacije: upravljanje in izogibanje. J Neurosurg 2014; 120: 132-9.

9. Borsody MK, Sacristan E. Stimulacija obraznega živca kot prihodnje zdravljenje ishemične možganske kapi. Brain Circ 2016; 2: 164-77.

10. Levy R, Henderson J, Slavin K, Simpson BA, Barolat G, Shipley J, et al. Incidenca in izogibanje nevrološkim zapletom s svincem za stimulacijo hrbtenjače z veslom. Nevromodulacija 2011;14:412-22.

11. Fuentes R, Petersson P, Siesser WB, Caron MG, Nicolelis MA. Stimulacija hrbtenjače obnovi gibanje pri živalskih modelih Parkinsonove bolezni. Science 2009;323:1578-82.

12. Shinko A, Agari T, Kameda M, Yasuhara T, Kondo A, Tayra JT, et al. Stimulacija hrbtenjače ima nevroprotektivne učinke proti eksperimentalni Parkinsonovi bolezni. PLoS One 2014; 9: e101468.

13. Yasuhara T, Datum I, Liska MG, Kaneko Y, Vale FL. Prevajanje tehnik regenerativne medicine za zdravljenje epilepsije. Brain Circ 2017; 3: 156-62.

14. Agari T, Datum I. Stimulacija hrbtenjače za zdravljenje nenormalne drže in motnje hoje pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Neurol Med Chir (Tokio) 2012; 52: 470-4.

15. Boulet S, Lacombe E, Carcenac C, Feuerstein C, Sgambato-Faure V, Poupard A, et al. Diskinezije sprednjih okončin, ki jih povzroča subtalamična stimulacija, so povezane s povečanjem ravni glutamata v substantia nigra pars reticulata. J Neurosci 2006; 26: 10768-76.

16. Yadav AP, Fuentes R, Zhang H, Vinholo T, Wang CH, Freire MA, et al. Kronična električna stimulacija hrbtenjače ščiti pred 6-hidroksidopaminskimi lezijami. Sci Rep 2014; 4: 3839.

17. Huotarinen A, Penttinen AM, Bäck S, Voutilainen MH, Julku U, Piepponen TP, et al. Kombinacija CDNF in globoke možganske stimulacije zmanjša nevrološke pomanjkljivosti v pozni fazi modela Parkinsonove bolezni. Nevroznanost 2018; 374: 250-63.

18. Badstübner K, Kröger T, Mix E, Gimsa U, Benecke R, Gimsa J. Lastnosti električne impedance elektrod za globoko možgansko stimulacijo med dolgotrajno stimulacijo in vivo v Parkinsonovem modelu podgane. V: Gabriel J, Schier J, Van Huffel S, Conchon E, Correia C, Fred A, et al., urednik. Biomedicinski inženirski sistemi in tehnologije. BIOSTEC 2012. Komunikacije v računalništvu in informatiki. vol. 357. Berlin, Heidelberg: Springer; 2013.

19. Badstuebner K, Gimsa U, WeberI, Tuchscherer A, Gimsa J. Globoka možganska stimulacija hemiparkinsonskih podgan z unipolarnimi in bipolarnimi elektrodami do 6 tednov: vedenjsko testiranje prosto gibljivih živali. Parkinsonova bolezen 2017; 2017: 5693589.

20. Kuwahara K, Sasaki T, Yasuhara T, Kameda M, Okazaki Y, Hosomoto K, et al. Dolgotrajna kontinuirana stimulacija vratne hrbtenjače ima nevroprotektivne učinke pri eksperimentalni Parkinsonovi bolezni. Sprednje staranje Neurosci 2020; 12: 164.

21. Santana MB, Halje P, Simplício H, Richter U, Freire MA, Petersson P, et al. Stimulacija hrbtenjače ublaži motorične pomanjkljivosti v primatskem modelu Parkinsonove bolezni. Neuron 2014; 84: 716-22.

22. Sato KL, Johanek LM, Sanada LS, Sluka KA. Stimulacija hrbtenjače zmanjša mehansko hiperalgezijo in aktivacijo glialnih celic pri živalih z nevropatsko bolečino. Anesth Analg 2014; 118: 464-72.

23. Brys I, Bobela W, Schneider BL, Aebischer P, Fuentes R. Stimulacija hrbtenjače izboljšuje uporabo prednjih udov v živalskem modelu alfa-sinukleina Parkinsonove bolezni. Int J Neurosci 2017; 127: 28-36.

24. Hirsch EC, Vyas S, Hunot S. Nevrovnetje pri Parkinsonovi bolezni. Parkinsonism Relat Disord 2012;18 Suppl 1:S210-2.

25. Vedam-Mai V, Baradaran-Shoraka M, Reynolds BA, Okun MS. Odziv tkiva na globoko možgansko stimulacijo in mikrolezijo: primerjalna študija. Nevromodulacija 2016;19:451-8.

26. Dong X, Li H, Lu J, Yang Y, Jing H, Cheng Y, et al. Stimulacija hrbtenjače je postkondicioniranje in zmanjša mikroglialno aktivacijo z znižano regulacijo fosforilacije ERK1/2 med ishemično reperfuzijo hrbtenjače pri kuncih. Nevroporočilo 2018; 29: 1180-7.

27. Morioka N, Tokuhara M, Harano S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Nakata Y. Aktivacija receptorja P2Y6 v kultivirani hrbtenični mikrogliji inducira proizvodnjo CCL2 preko poti MAP kinaze-NF-κB. Nevrofarmakologija 2013; 75: 116-25.

28. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, et al. CXCL13 poganja aktivacijo spinalnih astrocitov in nevropatsko bolečino preko CXCR5. J Clin Invest 2016; 126: 745-61.

29. Liu CC, Gao YJ, Luo H, Berta T, Xu ZZ, Ji RR, et al. Interferon alfa zavira sinaptični in nociceptivni prenos hrbtenjače preko nevronsko-glialnih interakcij. Sci Rep 2016; 6:34356.

30. Huang H, Wang M, Hong Y. Intratekalno dajanje adrenomedulina povzroči mehansko alodinijo in nevrokemične spremembe v hrbtenjači in DRG. Neurosci Lett 2019; 690: 196-201.

31. Zhong Y, Chen J, Chen J, Chen Y, Li L, Xie Y. Preslušavanje med signalizacijo Cdk5/p35 in ERK1/2 posreduje aktivnost spinalnih astrocitov preko poti PPAR v podganjem modelu kronične konstrikcijske poškodbe. J Neurochem 2019; 151: 166-84.

32. Isono M, Kaga A, Fujiki M, Mori T, Hori S. Učinek stimulacije hrbtenjače na cerebralni pretok krvi pri mačkah. Stereotact Funct Neurosurg 1995; 64: 40-6.

33. Zhong J, Huang DL, Sagher O. Parametri, ki vplivajo na povečanje cerebralnega krvnega pretoka s stimulacijo vratne hrbtenjače. Acta Neurochir (Wien) 2004; 146: 1227-34.

34. Yang X, Farber JP, Wu M, Foreman RD, Qin C. Vloge poti dorzalnega stebra in prehodnega receptorskega potenciala vanilloida tipa 1 pri povečanju cerebralnega krvnega pretoka s stimulacijo zgornjega dela hrbtenjače pri podganah. Nevroznanost 2008; 152: 950-8.

35. Yasuhara T, Shingo T, Kobayashi K, Takeuchi A, Yano A, Muraoka K, et al. Nevroprotektivni učinki vaskularnega endotelnega rastnega faktorja (VEGF) na dopaminergične nevrone pri podganjem modelu Parkinsonove bolezni. Eur J Neurosci 2004;19:1494-504.

36. Bagetta V, Picconi B, Marinucci S, Sgobio C, Pendolino V, Ghiglieri V, et al. Dolgotrajna depresija, odvisna od dopamina, se izraža v striatnih trnastih nevronih neposrednih in posrednih poti: posledice za Parkinsonovo bolezen. J Neurosci 2011; 31: 12513-22.

37. Escamilla-Sevilla F, Pérez-Navarro MJ, Muñoz-Pasadas M, Sáez-Zea C, Jouma-Katati M, Piédrola-Maroto G, et al. Sprememba melanokortinskega sistema, ki jo povzroča dvostranska stimulacija subtalamičnega jedra pri Parkinsonovi bolezni. Acta Neurol Scand 2011; 124: 275-81.

38. Seifried C, Boehncke S, Heinzmann J, Baudrexel S, Weise L, Gasser T, et al. Dnevne spremembe hipotalamične funkcije in kronična stimulacija subtalamičnega jedra pri Parkinsonovi bolezni. Nevroendokrinologija 2013;97:283-90.

39. Maioli M, Rinaldi S, Migheli R, Pigliaru G, Rocchitta G, Santaniello S, et al. Nevrološka morfofunkcionalna diferenciacija, ki jo povzroča tehnologija REAC v PC12. Nevroprotektivni model za Parkinsonovo bolezen. Sci Rep 2015; 5: 10439.

40. Muñoz MD, Antolín-Vallespín M, Tapia-González S, Sánchez-Capelo A. Pomanjkanje Smad3 zavira LTP dentate gyrus s povečanjem nevrotransmisije GABAA. J Neurochem 2016; 137: 190-9.

41. Chen X, Hu Y, Cao Z, Liu Q, Cheng Y. Aberacije vnetnih citokinov cerebrospinalne tekočine pri Alzheimerjevi bolezni, Parkinsonovi bolezni in amiotrofični lateralni sklerozi: sistematični pregled in meta-analiza. Front Immunol 2018; 9: 2122.

42. Kim HW, Lee HS, Kang JM, Bae SH, Kim C, Lee SH, et al. Dvojni učinki nevronskih celic, pridobljenih iz človeške placente, na nevroprotekcijo in inhibicijo nevrovnetja pri glodavskem modelu Parkinsonove bolezni. Cell Transplant 2018; 27: 814-30.

43. Troncoso-Escudero P, Parra A, Nassif M, Vidal RL. Zunaj pri razkrivanju vloge nevrovnetja pri napredovanju Parkinsonove bolezni. Front Neurol 2018;9:860.

44. Borlongan CV, Su TP, Wang Y. Zdravljenje z delta opioidnim peptidom poveča in vitro in in vivo preživetje podganjih dopaminergičnih nevronov. Neuroreport 2000;11:923-6.

45. Xia CF, Yin H, Borlongan CV, Chao J, Chao L. Dostava gena adrenomedulina ščiti pred cerebralno ishemično poškodbo s spodbujanjem migracije in preživetja astrocitov. Hum Gene Ther 2004;15:1243-54.

46. ​​Emerich DF, Thanos CG, Goddard M, Skinner SJ, Geany MS, Bell WJ, et al. Obsežna nevroprotekcija s presaditvijo horoidnega pleksusa pri opicah, poškodovanih z ekscitotoksinom. Neurobiol Dis 2006; 23: 471-80.

47. Shojo H, Kaneko Y, Mabuchi T, Kibayashi K, Adachi N, Borlongan CV. Genetski in histološki dokazi nakazujejo vlogo vnetja pri apoptozi, ki jo povzroča travmatska poškodba možganov, v možganski skorji podgan po zmerni udarni poškodbi s tekočino. Nevroznanost 2010; 171: 1273-82.

48. Rodrigues MC, Rodrigues AA Jr., Glover LE, Voltarelli J, Borlongan CV. Popravilo perifernega živca s kultiviranimi Schwannovimi celicami: Približevanje klinikam. Sci World J 2012; 2012: 413091.

49. Thevathasan W, Mazzone P, Jha A, Djamshidian A, Dileone M, Di Lazzaro V, et al. Stimulacija hrbtenjače ni olajšala akinezije ali obnovila gibanja pri Parkinsonovi bolezni. Nevrologija 2010; 74: 1325-7.

Zhen-Jie Wang, Takao Yasuhara1