Imunološki pregled okužbe SARS-CoV-2 in serologije cepiva: prirojeni in prilagodljivi odzivi na MRNA, adenovirusna, inaktivirana cepiva in cepiva proti proteinskim podenotam 2. del

2.3. Odziv protiteles proti cepivu AstraZeneca COVID-19

Cepivo Oxford–AstraZeneca (AZ) je bilo razvito iz DNK cepiva adenovirusnega vektorja s pomanjkljivo replikacijo šimpanzov, ki zagotavlja kodiran proteinski antigen S za ciljanje na okužbo s SARS-CoV-2 [18,35]. Ta imunogen je bil znan kot ChAdOx1 in kasneje kot AZD1222, razvila pa ga je Univerza v Oxfordu v sodelovanju z AstraZeneca. AZD1222 je sestavljen iz replikacijsko pomanjkljivega adenovirusnega vektorja, ki izraža koronavirusni konični protein v polni dolžini in spodbuja razvoj celic B za proizvodnjo protiteles in celic T [81].

V kohortnem vzorcu (n=380) je bil odziv proteina IgG anti-S proti okužbi s COVID-19 zadosten, pri čemer je bil vrh IgG anti-S dosežen pri 107, 101,5 oziroma 70,2 dni v starostne skupine 18–55, 56–69 in nad 70 let. Vendar pa je bila kombinacija AZD1222/BNT162b2 izmerjena tudi z IgG, ustvarjenim proti S1, RBD, proteini konic polne dolžine in T-celičnimi odzivi, merjeno s proizvodnjo IFN [82, 83]. V kliničnih preskušanjih faze 1/2 je bilo dokazano, da so IgG-specifična protitelesa SARS-CoV-2, inducirana po cepljenju z AZD1222, dosegla vrh pri 14–28 dneh brez pomembne razlike med imunogeni [82–85]. Preskusi 2/3 faze AZD1222 so pokazali skupno 70,4-odstotno učinkovitost in so ga sprva uporabljali v okviru dovoljenja za uporabo v nujnih primerih (EUA) kot prej [84–86].

Okvarjeni adenovirus (defektni adenovirus) se na splošno nanaša na različico določenih adenovirusov, ki imajo neujemanja ali izbrise med procesom replikacije in napake v strukturi virusa. Okvarjeni adenovirusi imajo nižjo stopnjo razmnoževanja in nižjo sposobnost širjenja kot običajni adenovirusi, vendar lahko v nekaterih primerih povzročijo tudi bolezen.

Ni zadostnih raziskovalnih dokazov o razmerju med okvarjenim adenovirusom in imunostjo. Nekatere študije so pokazale, da lahko okvarjeni adenovirus spodbudi imunski odziv telesa in poveča odpornost telesa. Študija je na primer pokazala, da so pri mišjem modelu po inokulaciji z okvarjenim adenovirusom v telesu opazili povečanje števila in aktivnosti nekaterih imunskih celic, za katere se pričakuje, da bodo napadle in odstranile nenormalne celice.

Poleg tega so bili okvarjeni adenovirusi uporabljeni tudi kot potencialni vektorji cepiva. Raziskovalci lahko v okvarjeni adenovirus vnesejo nekatere imunsko povezane gene ljudi ali živali, zaradi česar je potencialno genetsko cepivo, za katerega se pričakuje, da bo spodbudilo imunski odziv telesa in ustvarilo dolgoročno imunsko zaščito.

Na splošno so razmerje med okvarjenim adenovirusom in imunostjo potrebne nadaljnje raziskave in razprave. Zato moramo izboljšati našo imuniteto. Cistanche lahko bistveno izboljša imuniteto. Polisaharidi v mesu lahko uravnavajo imunski odziv človeškega imunskega sistema, izboljšajo stresno sposobnost imunskih celic in povečajo baktericidni učinek imunskih celic.

Kliknite zdravstvene koristi cistanche

Kasneje je bilo cepivo AZD1222 izmerjeno v podatkih iz resničnega sveta in njegovi prvi odmerki so poročali, da so povzročili enakovredne ravni protiteles in odzivov T-celic. Zato se je stopnja hospitalizacij zaradi COVID-19 znatno zmanjšala po enem odmerku cepiva AZD1222 [87]. Študije kliničnega preskušanja so bile nato izvedene v resničnem okolju. Müller et al. poročali, da je cepljenje proti AZD1222 večinoma povzročilo izotipe protiteles IgM in IgG [88]. Poleg tega je prišlo do vrednotenja serumskih odzivov IgG in IgA proti vsaki od domen podenote SARS-CoV-2 (proteini S1, S2, RBD in N) treh različic SARS-CoV-2 (alfa , Beta in Gama) in ugotovili, da se je IgG za vsakega od teh štirih proteinov SARS-CoV-2 povečal s 4 na 12 tednov, pri čemer so imela protitelesa proti S2 občutno nižje odzive IgA na vsako različico – kar je v skladu z drugimi raziskavami študije pred [89]. Ugotovljeno je bilo tudi, da je prvi odmerek cepiva AZD1222 povečal serumski IgA med 4 do 12 tedni [89].

Druge študije so pokazale, da je bil po okužbi en sam odmerek AZD1222 dovolj za zaščito bolnikov s SARS-CoV-2 pred ponovno okužbo in je deloval kot obnovitveni odmerek [90–92]. Po prvem odmerku so se povišani titri postopoma znižali med 56 in 76 dnevi pozneje pri tistih, ki so bili predhodno okuženi s COVID-19 [93]. Glede na raziskavo, ki so jo izvedli Hoque et al., so bili odzivi na beljakovine IgG anti-RBD/S1, izzvani po prvem in drugem odmerku cepiva, 99,9 odstotkov oziroma 100 odstotkov pri prejemnikih naivnih cepiv, brez razlik glede na spol, na podlagi 74 dni od začetnega odmerka [94].

Zato se zdi, da je ta podaljšan interval med obema odmerkoma boljši pri prejemnikih cepiva v primerjavi s standardnim intervalom [93, 95–97]. Preiskava je pokazala, da je cepivo AZD1222 po prvem odmerku povzročilo močno humoralno reakcijo, ki je ostala pokazatelj tudi po drugem odmerku cepiva. V tej študiji so primerjali občutljivost različnih testov po prvem odmerku AZD1222, kar je pokazalo razpon seropozitivnosti od 75,4 do 89,3 odstotka [98, 99]. Ti odzivi niso bili povezani s starostjo ali spolom, vendar so pokazali dramatično zmanjšanje nAbs s 70,1 odstotka (4 tedne) na 49,2 odstotka (8 tednov) [100]. Po drugem odmerku AZD1222 so ravni proteina IgG anti-S dosegle vrh po 21 dneh in se po tem postopoma zmanjševale. Protitelesa IgG so bila v serumu enaka do šest mesecev [101–105]. Podobno so nAbs, inducirana z imunizacijo AZD1222, začela upadati [106,107].

Druge dokazne študije poročajo, da po prvem odmerku AZD1222 en sam odmerek cepiva AZD1222 ni povzročil pomembnega upada protiteles do 11 tednov [108]. Odsotnost proteina N v AZD1222 je prav tako povzročila, da v serumu ni bilo zaznavnih protiteles anti-N IgG [109]. Protitelesa IgG proti RBD ljudi, cepljenih z AZD1222, so bila na splošno navzkrižno reaktivna proti več HOS in so imela nevtralizacijsko moč proti različicam Beta in Delta [110]. Drugo poročilo je pokazalo, da je bil ta odziv še vedno opažen en mesec po prvem odmerku cepiva AZD1222, vendar ni preprečil blage ali zmerne okužbe s COVID-19 z različico Beta [111].

Nasprotno pa je cepljenje proti AZD1222 preprečilo okužbo s SARS-CoV-2 z različicama alfa in delta [112,113]. Kljub zmožnosti različice Omicron, da se izogne ​​nAbs, se je izkazalo, da AZD1222 (n=3513) zmanjša možnost pojava pljučnice pri posameznikih, ki so prejeli dva odmerka cepiva, do 6 mesecev [114]. Poleg tega se je prenos različic alfa in delta zmanjšal po prejemu cepiva AZD1222 [115].

2.4. Odziv protiteles proti cepivu Sinopharm COVID-19

Tretje cepivo proti COVID-19, ki ga primerjamo v tem prispevku, je Sinopharm (BBIBP-CorV), inaktiviran virus v kombinaciji z adjuvansom galuna, narejen iz virusnih delcev in gojen v kulturi ter tako izboljša imunogenost [18]. BBIBP-CorV je ustvaril Pekinški inštitut za biološke proizvode in ima 79-odstotno učinkovitost [116]. Ker BBIBP-CorV uporablja popolnoma inaktiviran virus, se predvideva, da bo sprožil imunski odziv proti vsem proteinom SARS-CoV-2: nukleokapsidu (N), membranam (M), proteinom ovojnice (E) in proteinom konic ( S) [117].

Podobno je bil BBIBP-CorV podvržen licenčnim pogodbam s posodobljenimi smernicami WHO za uporabo, posodobljenimi junija 2022. BBIBP-CorV je v predkliničnih študijah proizvedel znatno količino nAbs, s 100-odstotno serokonverzijo po 21 dneh [118]. V fazi 1/2 se je pokazalo, da zdravi posamezniki prenašajo in se dobro odzivajo na BBIBP-CorV 4 dni po začetnem odmerku cepiva, in odkriti so bili znatni odzivi protiteles, specifičnih za virus [119,120]. Na 42. dan je bilo ugotovljeno, da ima manjši odmerek cepiva višjo stopnjo odziva nAb [120].

Po odobritvi je študija v resničnem svetu pokazala nižjo stopnjo serokonverzije kot v fazi 1/2; kljub temu zmanjšanju serokonverzije je BBIBPCorV ščitil pred kronično okužbo s SARS-CoV-2 [121,122]. O podobnih ugotovitvah so poročali tudi v starostni skupini pod-18 [119]. Raziskave kažejo, da dajanje BBIBP-CorV stimulira odziv IgG, zmanjša umrljivost in preprečuje okužbo [123]. Pokazalo se je, da BBIBPCorV inducira nAbs in IgG proti RBD po dveh odmerkih cepiva; v primerjavi z moškimi so imele ženske večje odzive [124]. Opazna razlika med titri nAbs v različnih starostnih obdobjih je bila njihova težnja, da se najdejo na nižjih ravneh v starejših starostnih obdobjih. Koncentracije protiteles, specifičnih za IgG in IgM, so bile primerljive z ravnmi nAbs, ki so dosegle vrh 14 dni po drugem odmerku, potem ko so bile po prvem odmerku na nizki ravni [124,125].

Pri primerjavi s cepivom povzročene imunosti med udeleženci s predhodnim SARS-CoV-2 (n=126) in naivno okužbo je bilo ugotovljeno, da so IgG anti-RBD in nAbs odkrili pri 87,06 odstotka in 78,82 odstotka udeležencev po dveh odmerkih, pri čemer T-celice upadajo po 1 odmerku, specifičnem za proteine ​​S, M in N [124]. V tej študiji (n=126) so Li et al. merili proizvodnjo citokinov T celic z IFN-, IL-2 in TNF- s ponovno stimulacijo T celic s peptidi iz S, M in N proteini antigeni. Ugotovili so, da se je T-celični odziv pojavil v T-celicah pomočnicah (CD4 plus) in citotoksičnih T-celicah (CD8 plus) v razmerju 95,83 odstotka : 54,16 odstotka znotraj kohorte dvakrat cepljenih udeležencev, ki jih je treba vzdrževati [124]. Poleg tega je bila ključna ugotovitev te študije, da je bil odziv T-celic nizek pri primerljivih inaktiviranih cepivih po enem odmerku, vendar se je dokazljivo ohranil po dveh odmerkih [124,126–129].

Kljub splošnemu in doslednemu upadanju odzivov protiteles so se odzivi celic spomina B še vedno ohranili in zagotavljali zaščito [130,131]. V primerjavi s prvotnim sevom SARS-CoV-2 je bilo cepivo BBIBPCorV manj učinkovito pri nevtralizaciji drugih različic, kar je bilo v skladu s prejšnjimi študijami [132,133]. Raziskave so poročale, da je dodatni tretji odmerek cepiva BBIBP-CorV znatno povečal odziv protiteles v primerjavi s shemo cepljenja z dvema odmerkoma in kompenziral upad protiteles [134]. Poleg tega se je pokazalo, da poživitveni odmerki inducirajo nAbs proti drugim različicam SARS-CoV-2, pri čemer so te razlike opazili med različicama alfa in beta, pri čemer različica beta kaže večjo odpornost na odzive, ki jih povzroča IgG, kot dva odmerka cepiva [133,135] . Po cepljenju proti BBIBP-CorV je bilo ugotovljeno, da na ravni protiteles vplivata tako spol kot starost, pri čemer imajo ženske in mladi ljudje večji odziv protiteles [128,136,137].

2.5. Odziv protiteles proti cepivu Novavax NVX-CoV2373 COVID-19

Prvi postopek odobritve zdravila Novavax Nuvaxovid (NVX-CoV2373), pozneje znanega kot Covovax, se je prav tako začel leta 2020 na podoben način; ta platforma cepiva proti proteinski podenoti, ki jo uporablja Novavax, predstavlja tradicionalno tehnologijo cepiva, ki ji zaupajo že več desetletij, s prvo proizvodnjo rekombinantnega cepiva podenote proti hepatitisu B, ki se je zgodila sredi -1980-ih [138].

Similarly, approval occurred under the emergency use listing in December 2021. NVX-CoV2373 consists of recombinant baculovirus production and stabilized SARS-CoV-2 spike protein from the ancestral strain. This protein is embedded in a buffered polysorbate 80 micelle and is adjuvanted with Matrix-M, which is saponin based [139]. Clinical evaluation of NVX-CoV2373 found it to be safe and immunogenic in adults [140]. It showed a high vaccine efficacy against severe COVID-19 (>90 odstotkov ) v študiji, ki je vključevala 29949 udeležencev, izpostavljenih več različicam skrbi (VOC), ki so takrat krožile v Združenih državah in Mehiki [141]. Rezultat tega kliničnega preskušanja je bila ugotovitev, da je bila učinkovitost cepiva 90,4-odstotna (95-odstotni IZ, 82,9 do 94,6; p < 0,001).

Hkrati je bilo v prejšnjem preskušanju faze 1–2 ugotovljeno, da je cepivo NVX-CoV2373 izzvalo odziv celic CD4 plus T, pri čemer je bil imunski odziv usmerjen proti fenotipu TH1. Titri protiteles so bili izmerjeni v različnih časovnih točkah in za različne režime odmerjanja kot prej. Dokazano je bilo, da je režim z dvema odmerkoma 5-µg optimalen za proizvodnjo protiteles, analiza na 35. dan pa je pokazala, da so titri protiteles za protitelesa IgG proti konicam in nevtralizacijski odzivi presegli tiste, opažene v serumu rekonvalescentov po COVID-u{{11 }} bolnikov (63.160 v primerjavi z 8344 oziroma 3906 v primerjavi z 983 enotami ELISA) [140]. Nedavna študija je ocenila tudi indukcijo protiteles, ki lahko nevtralizirajo podlinije Omicron (vključno z BA.2, BA.4, BA.5, BA.2.12.1) po dveh ali treh odmerkih NVX-CoV2373. Avtorji poročajo, da sta bili po dveh odmerkih podliniji Omicron BA.1 in BA.4/BA.5 odporni na nevtralizacijo v 72 odstotkih (21/29) in 59 odstotkih (17/29) vzorcev.

Tretji odmerek cepiva NVX-CoV2373 pa je pokazal visoke titre proti Omikronu BA.1 (GMT: 1197) in BA.4/BA.5 (GMT: 582), s titri, primerljivimi s tistimi, ki jih sprožijo trije odmerki mRNA. cepivo. Zaradi prevlade BA.4/BA.5 na več lokacijah so ti rezultati zelo pomembni in poudarjajo potencialno vrednost cepiva NVX-CoV2373 kot spodbujevalnika v okoljih z omejenimi viri [142]. Neposredna primerjava med BioNTech/Pfizerjem in Novavaxom je pokazala, da dva odmerka NVX-CoV2373 močno povzročita anti-spike IgG, čeprav so bile ravni IgG nižje kot po cepljenju z dvojnim odmerkom BNT162b2 ali mRNA-1273 (p=0.006). Ne glede na to, katero cepivo je bilo uporabljeno, in ne glede na različne ravni IgG je bilo ugotovljeno, da je nevtralizirajoča aktivnost proti HOS najvišja za Delta, nato pa je bil BA.2, ki mu je sledil BA.1. V cepivu s podenoto NVX-CoV2373 je bilo indukcijo kakršnih koli za konice specifičnih celic CD8 plus T mogoče zaznati le v 3/22 (14 odstotkov) vzorcev.

Nasprotno pa je bila indukcija za konico specifičnih celic CD4 plus T odkrita in prisotna pri 18/22 (82 odstotkov) posameznikov, čeprav na nižji skupni srednji ravni (p < 0.001). Prav tako so bile ravni izražanja CTLA-4 nižje (p < 0,0001), z manj multifunkcionalnimi celicami, ki so-izražajo IFN-, TNF- in IL-2 (p=0.0007) poročali. Poleg nevtralizirajočih protiteles so NVX-CoV2373-inducirane celice CD4 plus in tudi CD8 plus T-celice podobno prepoznale vse testirane HOS od Alpha do Omicron. Poleg tega je pri posameznikih s predhodno okužbo s SARS-CoV-2 en odmerek NVX-CoV2373 pokazal imunogenost na podobni ravni v primerjavi z dvema odmerkoma pri neokuženih posameznikih [143].

2.6. Pfizer vs. AstraZeneca vs. Sinopharm Vaccines Odzivi protiteles

V primerjavi z naravnimi imunskimi odzivi, povzročenimi z okužbo SARS-CoV-2, so odzivi na protitelesa, ki jih povzroči BNT162b2, po enem odmerku videti višji, medtem ko so bili tisti, ki jih povzroči BBIBP-CorV, nižji [144,145]. Zato so druge populacijske študije in serološke študije podrobno opisale dolžino in širino odziva proteina IgG proti S s spremljajočimi statističnimi analizami (n=7256). Te ocene in modeli kažejo, da 24 odstotkov udeležencev morda ne razvije protiteles proti proteinu S, in napovedujejo, da lahko IgG proti proteinu S zaščiti pred ponovno okužbo in ima razpolovno dobo med 184 dnevi in ​​1,5–2 leti [146]. Medtem ko druge populacijske študije (n=212,102) primerjajo standardne laboratorijske teste (ELISA) z lastniškimi imunskimi testi lateralnega toka (LFIA) – primerjava točnosti teh samotestov (n=5000) kažejo razmerja občutljivosti in specifičnosti 82,1 odstotka oziroma 97,8 odstotka - merjenje proteinskih antigenov S1 bo nedvomno koristno v prihodnosti in zahteva nadaljnje raziskave [146]. Zato bo po upoštevanju splošnih profilov (zgoraj) protiteles IgG, ki jih proizvajajo celice B, pri okužbah s SARS-CoV 2 in imunskih odzivih na cepivo, treba razjasniti vloge številnih drugih podtipov celic v našem naslednjem članku, ki čaka na strokovni pregled. [147]; te bodo vključevale tudi podskupine celic B in celice T (v skladu s trenutnimi klasifikacijami), ki so odgovorne za variacije v imunskih odzivih na okužbo ali cepljenje.

3. Omejitve

Vsi testi, uporabljeni v zgornjih študijah – RT-PCR, ELISA, LFIA, CLIA itd. – so predmet validacije glede točnosti, specifičnosti in občutljivosti. Trenutna kvantifikacija korelacije zaščite z odzivi protiteles je smernica. Razpoložljiva kvantifikacija serologije protiteles je različna in je predmet standardizacije ali mednarodnih standardov, navedenih kot ng/mL, IU/mL (nAbs) ali BAU/mL za teste vezave [148–151]. Različice SARS-CoV-2 imajo skozi mutacijski razvoj različne profile epitopov. Trenutna analiza epitopov v resničnem svetu različic SARS-CoV-2 pri okužbi ali po cepljenju bo nedvomno privedla do razumevanja, kako epitopi v različnih patogenih, kot tudi SARSCoV-2, vplivajo na splošni prirojeni in prilagodljivi imunski odziv ( merjeno s podskupinami celic B in T ter proizvodnjo citokinov). Vendar so potrebne nadaljnje raziskave, da bi razumeli, zakaj različni patogeni izzovejo takšne različne imunske odzive (v to analizo so bili vključeni zdravi odrasli udeleženci in skupine z dvema odmerkoma cepiva) [152–154].

Opozoriti je treba, da so druge študije, ki so preučevale obotavljanje glede cepiva (n=460), pokazale, da so bile stopnje obotavljanja pri sprejemu cepiva ocenjene na 42,2 odstotka za cepiva proti COVID-19 v primerjavi z 10,9 odstotka pri drugih cepivih za otroke; to bi bilo zanimivo primerjati v drugih raziskovalnih študijah v prihodnosti [155]. Prav tako je zdaj v razvoju veliko drugih platform cepiv, vključno s cepivi proti dendritičnih celicam, celičnimi cepivi CAR-T (kimerni antigenski receptorji-T) in drugimi, o katerih tukaj ne govorimo, ki imajo lahko daljnosežne terapevtske uporabe pri drugih patoloških zdravljenjih v prihodnjih letih [156]. Nadaljnje informacije so na voljo v dodatnem gradivu, kot je zgoraj spodaj, za vse citirane članke ali citirane statistične analize.

4. Sklepi

Korelacije prirojene in adaptivne imunosti v zvezi s trenutnimi študijami humoralnega in celičnega imunskega odziva so bile podrobno opisane, da bi preučili imunološki profil naravne okužbe ali seroloških odzivov, ki jih povzroči cepivo proti imunogenom SARS-CoV-2 med populacijami. Pojavi se specifičen SARS-CoV-2 in s cepivom povzročen protitelesni odziv, ki je specifičen za epitope patogenov, ki izzovejo imunogenost. Vendar pa so potrebne nadaljnje raziskave za pojasnitev odziva celic T pri okužbah in/ali odzivov cepiva na SARS-CoV-2, ki kaže višje stopnje okužb kot drugi primerljivi patogeni HCoV.

Avtorski prispevki:

Konceptualizacija, SAA-S.; metodologija, SAA-S., YS, IF in BB; formalna analiza, SAA-S., IF in BB; urejanje podatkov, SAA-S., BB, IF in YS; pisanje—priprava izvirnega osnutka, SAA-S., YS, BB, IF, CI; pisanje—pregledovanje in urejanje, BB, SAA-S., IF in KHA; pridobitev financiranja, financiranje ni bilo zahtevano. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje:

To raziskavo je financirala Suhaila Al-Sheboul.

Izjava institucionalnega revizijskega odbora:

Ta raziskava ni zahtevala etične odobritve.

Izjava o informirani privolitvi:

Kolikor je avtorjem znano, so citirani dokumenti pridobili informirano soglasje vseh udeležencev.

Izjava o razpoložljivosti podatkov:

Vsi povezani podatki so predstavljeni v tem dokumentu. Dodatne poizvedbe je treba nasloviti na ustrezne avtorje, priložene zgoraj ali pod dodatnimi podatkovnimi listi. Brent Brown (BB); ORCiD (0000-0001-5238-6943), Ingo Fricke ORCiD (0000-0001-7638-3181). Chinua Imarogbe ORCiD (0000-0002-8200-0885); Suhaila A. Al-Sheboul ORCiD (0000-00019001-3232).

Nasprotja interesov:

Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Zavrnitev odgovornosti:

Izjave, vsebovane znotraj, ne predstavljajo stališč ali mnenj avtorjev in so točne, kolikor nam je znano, na podlagi znanstvene analize in predmet lokalne pristojnosti ali nasvetov organov ali klinikov ali referenc, ki jih vsebuje.

Reference

1. Cohen, SA; Kellogg, C.; Equils, O. Nevtralizirajoča in navzkrižno reagirajoča protitelesa: Posledice za imunoterapijo in razvoj cepiva SARS-CoV-2. Hum. Cepiva Immunother. 2021, 17, 84–87. [CrossRef] [PubMed]

2. Hu, B.; Guo, H.; Zhou, P.; Ši, Z.-L. Značilnosti SARS-CoV-2 in COVID-19. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 141–154. [CrossRef] [PubMed]

3. Muralidar, S.; Ambi, SV; Šekaran, S.; Krishnan, UM Pojav COVID-19 kot globalne pandemije: Razumevanje epidemiologije, imunskega odziva in možnih terapevtskih ciljev SARS-CoV-2. Biochimie 2020, 179, 85–100. [CrossRef] [PubMed]

4. Zandi, M.; Šafaati, M.; Kalantar-Neyestanaki, D.; Pourghadamyari, H.; Fani, M.; Šoltani, S.; Kaleji, H.; Abbasi, S. Vloga pomožnih proteinov SARS-CoV-2 pri imunski utaji. Biomed. Pharmacother. 2022, 156, 113889. [CrossRef] [PubMed]

5. Li, R.; Qin, C. Vzorec izražanja in funkcija SARS-CoV-2 receptorja ACE2. Biosaf. Zdravje 2021, 3, 312–318. [CrossRef]

6. Wettstein, L.; Kirchhoff, F.; Münch, J. Transmembranska proteaza TMPRSS2 kot terapevtska tarča za zdravljenje COVID-19. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1351. [CrossRef]

7. Hoffmann, M.; Pöhlmann, S. Novi receptorji SARS-CoV-2: ASGR1 in KREMEN1. Cell Res. 2022, 32, 24–37. [CrossRef] 8. Mayi, BS; Leibowitz, JA; Woods, AT; Ammon, KA; Liu, AE; Raja, A. Vloga nevropilina-1 pri COVID-19. Patog PLoS. 2021, 17, e1009153. [CrossRef]

9. Behl, T.; Kaur, I.; Aleja, L.; Sehgal, A.; Singh, S.; Sharma, N.; Bhatia, S.; Al-Harrasi, A.; Bungau, S. CD147-spike protein interaction in COVID-19: Začnite z novim receptorjem in terapevtsko tarčo. Sci. Totalno okolje. 2022, 808, 152072. [CrossRef]

10. Abdelrahman, Z.; Li, M.; Wang, X. Primerjalni pregled respiratornih virusov SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV in influence a. Spredaj. Immunol. 2020, 11, 552909. [CrossRef]

11. Javanian, M.; Barary, M.; Ghebrehewet, S.; Koppolu, V.; Vasigala, VR; Ebrahimpour, S. Kratek pregled okužbe z virusom gripe. J. Med. Virol. 2021, 93, 4638–4646. [CrossRef] [PubMed]

12. Bitke, MB; McLellan, JS Vnos respiratornega sincicijskega virusa in kako ga preprečiti. Nat. Rev. Genet. 2019, 17, 233–245. [CrossRef]

13. Prada, JP; Maag, LE; Siegmund, L.; Benčurova, E.; Chunguang, L.; Koutsilieri, E.; Dandekar, T.; Scheller, C. Ocena R0 za širjenje SARS-CoV-2 v Nemčiji zaradi čezmerne umrljivosti. Sci. Rep. 2022, 12, 17221. [CrossRef]

14. Brazeau, NF; Verity, R.; Jenks, S.; Fu, H.; Whittaker, C.; Winskill, P.; Dorigatti, I.; Walker, PGT; Riley, S.; Schnekenberg, RP; et al. Ocenjevanje razmerja smrtnosti zaradi okužbe s COVID-19 ob upoštevanju seroreverzije z uporabo statističnega modeliranja. Komun. med. 2022, 2, 54. [CrossRef] [PubMed]

15. Zhou, P.; Yang, XL; Wang, XG; Hu, B.; Zhang, L.; Zhang, W.; Si, HR; Zhu, Y.; Li, B.; Huang, CL; et al. Izbruh pljučnice, povezan z novim koronavirusom verjetno netopirjevega izvora. Narava 2020, 579, 270–273. [CrossRef] [PubMed]

16. Mahalmani, VM; Mahendru, D.; Semwal, A.; Kaur, S.; Kaur, H.; Sarma, P.; Prakash, A.; Medhi, B. Pandemija COVID-19: Pregled na podlagi trenutnih dokazov. Indijski J. Pharmacol. 2020, 52, 117–129, PMCID: PMC7282680. [CrossRef] [PubMed]

17. Bakhiet, M.; Taurin, S. SARS-CoV-2: Ciljno vodenje in razvoj cepiva. Citokinski rastni faktor Rev. 2021, 58, 16–29. [CrossRef]

18. Pormohammad, A.; Zarei, M.; Ghorbani, S.; Mohammadi, M.; Razizadeh, MZ; Turner, DL; Turner, RJ Učinkovitost in varnost cepiv proti COVID-19: sistematični pregled in metaanaliza randomiziranih kliničnih preskušanj. Cepiva 2021, 9, 467. [CrossRef]

19. Roth, GA; Abate, D.; Abate, KH; Abaj, SM; Abbafati, C.; Abbasi, N.; Abbastabar, H.; Abd-Allah, F.; Abdela, J.; Abdelalim, A.; et al. Globalna, regionalna in nacionalna starostno-spolna umrljivost za 282 vzrokov smrti v 195 državah in ozemljih, 1980–2017: sistematična analiza za študijo Globalnega bremena bolezni 2017. Lancet 2018, 392, 1736–1788. [CrossRef]

20. Hikmet, F.; Méar, L.; Edvinsson, Å.; Micke, P.; Uhlén, M.; Lindskog, C. Profil izražanja beljakovin ACE2 v človeških tkivih. Mol. Syst. Biol. 2020, 16, e9610. [CrossRef]

21. Candido, KL; Eich, CR; de Fariña, LO; Kadowaki, MK; da Conceição Silva, JL; Maller, A.; de Cássia Garcia Simão, R. Spike protein različic SARS-CoV-2: kratek pregled in praktične posledice. Braz. J. Microbiol. 2022, 53, 1133–1157. [CrossRef] [PubMed]

22. Szymczak, A.; J ˛edruchniewicz, N.; Torelli, A.; Kaczmarzyk-Radka, A.; Coluccio, R.; Kłak, M.; Konieczny, A.; Ferenc, S.; Witkiewicz, W.; Montomoli, E.; et al. Protitelesa so specifična za SARS-CoV-2 proteine ​​N, S in E pri bolnikih s COVID-19 v običajni populaciji in zgodovinskih vzorcih. J. Gen. Virol. 2021, 102, 001692. [CrossRef] [PubMed]

23. Jörrißen, P.; Schütz, P.; Weiand, M.; Vollenberg, R.; Schrempf, IM; Ochs, K.; Frömmel, C.; Tepasse, P.-R.; Schmidt, H.; Zibert, A. Odziv protiteles na membranski protein SARS-CoV-2 pri bolnikih v akutni fazi in fazi okrevanja COVID-19. Spredaj. Immunol. 2021, 12, 679841. [CrossRef] [PubMed]

24. Matchett, WE; Joag, V.; Stolley, JM; Pastir, FK; Quarnstrom, CF; Mickelson, CK; Wijeyesinghe, S.; Soerens, AG; Becker, S.; Thiede, JM; et al. Vrhunsko: Nukleokapsidno cepivo izzove zaščitno imunost SARS-CoV-2, neodvisno od konic. J. Immunol. 2021, 207, 376–379. [CrossRef] [PubMed]

25. Fathizadeh, H.; Afšar, S.; Masoudi, MR; Gholizadeh, poslanec; Asgharzadeh, M.; Ganbarov, K.; Köse, ¸S.; Yousefi, M.; Kafil, struktura, mehanizmi in učinkovitost cepiv HS SARS-CoV-2 (COVID-19): pregled. Int. J. Biol. Macromol. 2021, 188, 740–750. [CrossRef] [PubMed]

26. Ita, K. Koronavirusna bolezen (COVID-19): Trenutno stanje in možnosti za razvoj zdravil in cepiv. Arh. med. Res. 2021, 52, 15–24. [CrossRef] [PubMed]

27. Xia, X. Domene in funkcije spike proteina pri SARS-Cov-2 v kontekstu oblikovanja cepiva. Virusi 2021, 13, 109. [CrossRef] [PubMed]

28. Chan, YA; Zhan, SH Pojav mesta cepitve Spike Furin pri SARS-CoV-2. Mol. Biol. Evol. 2022, 39, msab327. [CrossRef]

29. Zhang, J.; Xiao, T.; Cai, Y.; Chen, B. Struktura koničastega proteina SARS-CoV-2. Curr. Opin. Virol. 2021, 50, 173–182. [CrossRef]

30. Cai, Y.; Zhang, J.; Xiao, T.; Peng, H.; Sterling, SM; Walsh, RM; Rawson, S.; Rits-Volloch, S.; Chen, B. Različna konformacijska stanja koničastega proteina SARS-CoV-2. Znanost 2020, 369, 1586–1592. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com