Analiza ledvične funkcije in tveganja za raka z uporabo kreatinina in cistatina C v kohortni študiji

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees, et al

Povzetek:

Ozadje:Preučili smo, ali je povečano tveganje za pojav raka in smrt povezano zledvicafunkcijoin albuminurija ter ali je tveganje lažje prepoznati, če je delovanje ledvic ocenjeno z uporabo cistatina C.

Metode:Udeleženci so bili iz UK Biobank (zaposlovanje je obsegalo 2007-2010), razen tistih s predhodno diagnozo raka. Ocenjena hitrost glomerulne filtracije (ml/min/1,73 m2) je bila izračunana z uporabo kreatinina (eGFRcr), cistatina C (eGFRcys) in kreatinina-cistatina C (eGFRcr-cys). Coxovi modeli sorazmernih nevarnosti so preizkušali povezave med eGFR, razmerjem albumin: kreatinin v urinu (ACR) ter pojavnostjo raka in smrtjo.

Ugotovitve:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 ali uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.06-1.12)) so bili povezani z večjim tveganjem za pojav raka. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1.10-1.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) so bili povezani s smrtjo zaradi raka

Tolmačenje:Prekomerno tveganje za pojav raka in smrt zaradi raka je lažje zajeti zgodajkroničnoledvica bolezenz eGFRcys kot s trenutnimi ukrepi. Povezava medledvica funkcijo, ACR in zlasti smrt zaradi raka so zaskrbljujoči in zahtevajo nadaljnji pregled.

Financiranje:Urad glavnega znanstvenika; ANID Becas Čile; Svet za medicinske raziskave; Britansko zdravniško združenje; British Heart Foundation.

Kliknite tukaj za več informacij o Cistanche

1. Uvod

Rak je pogostejši pri ljudeh z napredovalim kroničnimledvica bolezen(CKD) in/aliledvicaneuspehki zahtevajoledvicanadomestno zdravljenje (KRT) [1]. Ni jasno, kdaj se začne večje tveganje za raka glede na življenjsko dobo KLB.

Kotledvica funkcijo, opredeljena z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR), pade pod 60 ml/min/1,73 m2, obstaja dobro opisano povečano tveganje za srčno-žilne bolezni [2], vendar je to manj jasno za tveganje za raka. Več študij je pokazalo potencialno povezavo med označevalci kronične ledvične bolezni (pod eGFR 60 ml/min/1,73 m2, samostojno ali v kombinaciji z albuminurijo) z večjim tveganjem za incidenco in smrt zaradi celotnega [3 6] in mesta specifičnega urina [3]. ,7 9], pljučni [3] in hematološki [10] rak. Vendar pa so podatki nedosledni [1,4,7,11], verjetno zato, ker je večina študij ocenila povezave z eGFR, izračunano iz serumskega kreatinina [1,3,5,7 12], za katerega se je izkazalo, da ima obliko črke U. razmerje s tveganjem za raka [12]. Neodvisno od učinka eGFR in sladkorne bolezni je bila albuminurija povezana z večjim tveganjem za nastanek raka na splošno [4,5,13], zlasti na pljučih [4,5,13,14] in urinarnem traktu [4,5,14], na določenem mestu [4, 14] raki.

V primerjavi s kreatininom na cistatin C ne vplivajo mišična masa, starost, etnična pripadnost in spol ter v kombinaciji z enačbo s kreatininom omogoča natančnejšo ocenoledvicafunkcijokot sam kreatinin [15]. Za srčno-žilne bolezni se napovedovanje tveganja pri KLB izboljša, če se za oceno uporabi cistatin C.ledvicafunkcijo[2,16]. To še ni bilo raziskano glede izidov raka.

Biobank Združenega kraljestva ima več kot 500000 udeležencev in skoraj 5 milijonov udeležencev-let spremljanja. Z uporabo UK Biobank smo preizkusili hipotezo, da so označevalci kronične ledvične bolezni (eGFR in albuminurija) povezani s povečanim tveganjem za celotno in specifično incidenco raka, smrtjo zaradi raka in da so ta tveganja neodvisna od znanih dejavnikov tveganja za raka. Poleg tega smo domnevali, daledvicafunkcijoocene, ki vključujejo cistatin C, bi bile v primerjavi s samim kreatininom močneje povezane z incidenco raka in rezultati, specifičnimi za raka.

2. Metode

2.1. Udeleženci in zbiranje osnovnih podatkov

Podatki so bili zbrani od 502.536 udeležencev UK Biobank od leta 2007 do 2010 v ocenjevalnih centrih v Združenem kraljestvu, kot je opisano prej [17,18]. Vsi udeleženci so dali pisno informirano soglasje za osnovno fenotipizacijo in spremljanje (s podatkovno povezavo z elektronskimi zdravstvenimi kartotekami) do smrti ali preklica soglasja. Biobank Združenega kraljestva je pridobila etično odobritev Odbora za etično etiko North West Multi-Centre Research (referenca REC 11/NW/03/820). Študija je bila izvedena pod kodo projekta UK Biobank 7155 in poročana v skladu z načeli STROBE.

Vključeni so bili udeleženci z razpoložljivo biokemijo na začetku in ki so zagotovili stalno privolitev za spremljanje. Udeleženci so bili izključeni, če so imeli ob prvi oceni UK Biobank že obstoječo diagnozo raka ali če niso imeli izhodiščnih biokemijskih meritev.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73 m2. Udeleženci z eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

Starost je bila izračunana iz datumov rojstva in osnovne ocene. Indeks telesne mase (ITM) je bil izračunan iz teže (kg)/višine (m)2. Etnična pripadnost, kajenje in zgodovina uživanja alkohola so poročali sami. Townsendov indeks prikrajšanosti [24] je bil izračunan iz poštne številke prebivališča.

Spremljanje je bilo zabeleženo od prvega datuma ocene Biobank v Združenem kraljestvu do datuma ustreznih rezultatov. Konec spremljanja je bil opredeljen kot zgodnejši datum smrti, prva diagnoza raka ali konec zbiranja podatkov (1. junij 2020 za smrt (klicni centri), 1. junij 2020 za sprejeme v bolnišnice v Angliji; 31. marec 2017 za sprejemi v bolnišnice na Škotskem in v Walesu).

2.2. Zanimivi rezultati

(i) Incidenca raka: prek povezave z nacionalnimi registri raka so bile ustrezne diagnoze raka pridobljene z uporabo trenutnih kodnih klasifikacij ICD10 in razvrščene na naslednji način: celoten rak (C00-C97, razen nemelanomskega kožnega raka (D44)), prebavni sistem (požiralnik, želodec, tanko črevo, debelo črevo, rektosigmoid, rektum in anal: C1521), rak glave in vratu (ustnice, jezik, dlesni, usta, nebo, obušesne žleze, žleze slinavke, mandlji, orofarinks, nazofarinks, sinus, hipofarinks, drugo oralno; C00- 14), dihalni sistem (sapnik, bronhi in pljuča: C33-34), abdominalni solidni organi (jetra, žolčnik, žolčni trakt, trebušna slinavka, drugi prebavni sistem: C2225), hematološki raki ( limfom, levkemija, multipli mielom, imunoproliferativne bolezni in druga maligna hematološka stanja (C8196), rak ledvičnega trakta (ledvica, ledvični pelvis, sečevod, mehur: C6467), rak pri ženskah (dojke, vulva, nožnica, maternični vrat, maternica, jajčnik: C 50- 56), moški rak (penis, prostata, testis: C60-62) in maligni melanom (C43).

(ii) Smrt zaradi raka: vzrok in datum smrti sta bila pridobljena iz mrliških listov (National Health Service Information Center za Anglijo in Wales ali NHS Central Register za Škotsko).

2.3. Statistična analiza

Za vse analize so bili rezultati pridobljeni za kategorije eGFR z uporabo eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Porazdelitev osnovnih dejavnikov tveganja in manjkajoči podatki so bili prikazani na splošno in po kategorijah eGFR.

Zvezne spremenljivke so bile prikazane kot povprečje (standardni odklon; SD) ali mediana (interkvartilni razpon), če niso bile normalno porazdeljene. Normalnost je bila testirana z vizualnim pregledom histogramov in kvantilnih grafov za celotno kohorto in med kategorijami eGFR. Kategorični dejavniki tveganja so bili prikazani kot številke (odstotki). Testi za trende po kategorijah so bili ocenjeni z ANOVA, testi hi-kvadrat ali Wilcoxonovimi testi vsote rangov, kot je bilo primerno.

Manjkajoči podatki so bili pomnoženi z verižnimi enačbami z uporabo povprečja petih ločeno pripisanih nizov podatkov, ob predpostavki, da so podatki manjkali naključno in da je bil delež manjkajočih podatkov<>

Stopnje rakavih obolenj so bile opisane v celotni kohorti na 100,000udeležencev in na 100,000 osebo-let. Poleg tega je bila pojavnost raka po podvrsti raka opisana tudi z istim pristopom na 100,000 udeležencev in na 100,000 osebo-let.

Za oceno razmerja med vsakim ukrepom eGFR ter incidenco raka in smrtjo zaradi raka (na splošno) so bili narisani penalizirani zrezki razmerij tveganja eGFRainst za vsak izid po prilagoditvi glede na starost, spol, zgodovino kajenja in alkohola, ITM, etnično pripadnost, indeks prikrajšanosti, C -reaktivni protein, uACR, sistolični in diastolični krvni tlak, skupni holesterol in holesterol lipoproteinov nizke gostote (LDL), uporaba antihipertenzivnih zdravil, uporaba zdravil za zniževanje holesterola, izhodiščna hipertenzija, sladkorna bolezen in bolezni srca in ožilja. eGFR 90 ml/min/1,73 m2 je veljal za referenčno vrednost za vse izide.

Modeli Coxovih sorazmernih nevarnosti so bili izdelani za oceno povezave med meritvami eGFR in tveganjem pojavnosti raka (celokupno in po podtipu) in smrtjo zaradi raka (skupno in po podtipu) z zmanjšanjem eGFR za 10 ml/min/1,73 m2 z zmanjšanjem enega standardnega odklona v eGFR in v kategorijah eGFR (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

Ustreznost modela Coxovih modelov sorazmernih tveganj za napovedovanje incidence in smrti zaradi raka (splošno in po podtipu) je bila ocenjena s C-statistiko z dodatkom vsake mere eGFR, kot je navedeno zgoraj, Akaikejevih in Bayesovih informacijskih meril (AIC oziroma BIC; testiranje pomembnosti z logaritmično razmerja verjetnosti)

Obdobje stopnje napredovanja (RAP): čas, v katerem tveganje napreduje v primerjavi z 1 letom staranja) je bilo ocenjeno iz regresijskih koeficientov (b) v popolnoma prilagojenih Coxovih modelih proporcionalnih nevarnosti z uporabo metod, opisanih prej [25]: RAP { {3}} bE/bA, kjer bE predstavlja prilagojeni koeficient spremenljivke izpostavljenosti, bA pa regresijski koeficient za starost. Intervali zaupanja so bili ocenjeni na naslednji način [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). Za analize RAP sta bila ITM in indeks deprivacije ocenjena glede na vpliv prirastka 5-enote.

Analize so bile izvedene s paketi tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner in table one za statistično programsko opremo R (različica 4.0.3) [26]

3. Vloga financiranja

JSL financira podoktorska lektorska shema glavnega znanstvenika (Škotska) (PCL/20/10). SP-S. prejemati finančno podporo

od čilske vlade za doktorat. (ANID-Becas Čile). MKS financira štipendija Sveta za medicinske raziskave Clinical ResearchTraining Fellowship (MR/V001671/1). BDJ-jev čas je delno financirala Dawkinsova in Struttova raziskovalna štipendija Britanskega zdravniškega združenja. NS je podprt z nagrado British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).

4. Rezultati

V celotnem naboru podatkov je bilo na voljo 502.493 udeležencev: 33.484 je imelo manjkajoče biokemične podatke in 37.746 je imelo diagnozo raka na začetku: 431.263 udeležencev je bilo vključenih v analize. V medianem obdobju spremljanja 11,3 (IQR 10,6 12,0) leta je bilo 41.745 novih diagnoz raka, 23.525 smrti zaradi katerega koli vzroka, od tega 11.674 smrti zaradi raka.

4.1. Porazdelitev osnovnih dejavnikov tveganja glede na kategorije eGFR

Izhodiščne podatke glede na stopnjo kronične ledvične bolezni najdete v tabeli 1 (eGFRcys), v tabelah dodatnih podatkov 1 (eGFRcr) in 2 (eGFRcr-cys). Na splošno je bilo 53,4 odstotka žensk, povprečna skupna starost je bila 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) let in 94,2 odstotka jih je bilo belcev ( 2,0 odstotka južnoazijcev in 1,6 odstotka temnopoltih). Z upadanjem eGFR so se kardiometabolični dejavniki tveganja povečevali: v primerjavi z referenčno skupino so bili udeleženci s kronično ledvično boleznijo G3- 5 starejši (mediana starost 64 (IQR 61 67) v primerjavi z 52 (IQR 46 59) let, p<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Stopnje dogodkov raka po kategoriji eGFR

Stopnje rakavih obolenj in incidenca na 100,000 udeležencev in na 100,000 oseb-let so prikazani na splošno, glede na podtip raka in kategorije eGFR v dodatnih tabelah 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) in 5 (eGFRcr-cys). Pri vseh treh ukrepih se je stopnja incidence raka na splošno in med podtipi raka povečala z zmanjšanjem eGFR. To je bilo bolj izrazito pri eGFRcys in eGFRcr-cys.

4.3. Analiza preživetja

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73 m2. To je bilo bolj izrazito pri eGFRcr. Za vsako zmanjšanje eGFR za 10 ml/min/1,73 m2 ali za eno standardno deviacijo je obstajala močnejša povezava med incidenco raka in splošno smrtjo z eGFRcys kot z eGFRcr ali eGFRcr-cys (tabela 2). Povečanje uACR je bilo pozitivno povezano s tveganjem za oba izida raka, s platojem pri uACR ~90 mg/mmol za incidenco raka in ~80 mg/mmol za smrt zaradi raka.

4.3.1. Pojavnost raka na splošno

Pri multivariabilni analizi so bili naraščajoča starost, moški spol, višji indeks telesne mase, C-reaktivni protein, zgodovina kajenja in uživanja alkohola, etnična pripadnost, naraščajoče pomanjkanje, skupni holesterol in holesterol LDL, zdravila za zniževanje holesterola in antihipertenzivi ter zgodovina sladkorne bolezni tipa 2 neodvisno povezani z večjim tveganjem za nastanek raka (str<0.05 for="">

Po multivariabilni prilagoditvi je prišlo do majhnega, a zaznavnega povečanja incidence raka pri ljudeh z eGFRcys60- 89 (HR 1,04 (95-odstotni IZ 1.02-1.07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Smrt zaradi raka na splošno

Višanje starosti, moški spol, višji ITM, C-reaktivni protein, zgodovina kajenja in alkohola, etnična pripadnost, naraščajoče pomanjkanje, uACR, C-reaktivni protein, sistolični krvni tlak, zdravila za holesterol in krvni tlak, skupni in LDL holesterol ter zgodovina sladkorna bolezen tipa 2 in srčno-žilne bolezni so bile neodvisno povezane z večjim tveganjem za smrt zaradi raka (str<0.05 for="">

Po prilagoditvi je prišlo do zmernega povečanja smrti zaradi raka pri ljudeh z eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1.10- 1,21), p<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Med starostjo in spolom so zaznali multiplikativno interakcijo za vse meritve eGFR tako z incidenco raka kot smrtjo zaradi raka (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

Dodatek eGFRcys in eGFRcr-cys, vendar ne eGFRcr, je izboljšal primernost modela za splošno incidenco raka (dodatni tabeli 7 in 8). Največje izboljšanje so opazili pri eGFRcys.

4.3.3. Pojavnost raka - podvrste

eGFRcys60 89 je bil povezan s povečanim tveganjem za hematološke maligne bolezni (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 odstotka multipli mielom) in raka abdominalnih solidnih organov (HR 1,12 (1.01-1.25)), ledvic (HR 1,11 (1.01-1.21)) in dihalnih poti (HR 1,11 (1.03-1.20)), to tveganje pa se je povečalo za vsakega od teh podtipov raka, ko je eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

Dodatek eGFRcys je izboljšal primernost modela za incidenco raka v dihalnih in ledvičnih poteh, abdominalnih solidnih organih in hematološkem raku, ne pa tudi za raka glave in vratu, prebavnem traktu, raku, specifičnem za moške/ženske, ali melanomu (dodatna tabela 7).

4.3.4. Podvrste smrti zaradi raka

eGFRcys60 89 je bil povezan s povečanim tveganjem smrti zaradi hematoloških malignomov (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 odstotka smrti zaradi diseminiranega plazmocitoma), prebavil (HR 1,22 (1.10-1.35) in raka dihal (HR 1,15 (1,03 zaznano za eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

Dodatek eGFR cys je izboljšal primernost modela za smrt zaradi raka prebavil, dihal, trebuha, glave in vratu, hematološkega raka in raka ledvic (dodatna tabela 8).

4.3.5. Rezultati brez udeležencev z multiplim mielomom ali rakom ledvičnega trakta

Po izključitvi 4524 udeležencev z diagnozo multipli mielom ali rak ledvičnega trakta je eGFRcys ostal povezan s povečanim tveganjem za pojavnost raka (eGFRcys 60- 89: HR 1,03(1.01- 1.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Enoletna analiza mejnikov

Po izključitvi 6386 udeležencev, ki jim je bil diagnosticiran rak ali so umrli v enem letu po vključitvi, je eGFRcys ostal povezan s povečanim tveganjem za pojavnost raka (eGFRcys 60 89: HR1,04 (1,02 1,07), p<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Ocenite obdobja napredovanja

Po multivariabilni prilagoditvi je eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Razprava

Dokazali smo, da je povečano tveganje za pojavnost raka in smrt zaradi raka mogoče zaznati zgodaj v kronični ledvični bolezni in jih je lažje odkriti z uporabo eGFRcys, ki je bolj občutljiv in intuitivno linearen kot eGFRcr ali eGFRcr-cys. eGFRcys in uACR sta povezana s povečanim tveganjem hematoloških, ledvičnih, dihalnih in abdominalnih rakov, specifičnih za mesto. Zdi se, da eGFRcys poveča tveganje za pojav raka in smrt zaradi raka v podobni meri kot drugi znani dejavniki tveganja, kot so sladkorna bolezen tipa 2, višji ITM, večja deprivacija in prejšnje kajenje.

Kolikor vemo, je to prva študija, ki primerja eGFRcr, eGFRcys in eGFRcr-cys za tveganje za nastanek raka. V nasprotju s študijami, ki so ocenjevale povezavo med eGFRcr [3,5,7 11,27] ali eGFRcr-cys [4] z pojavnostjo raka in smrtjo, smo pokazali, da je eGFRcys 60 89 ml/min/1,73 m2 povezan z majhnimi vendar znatno povečanje incidence raka in izrazitejša povezava s smrtjo zaradi raka.

Močna povezava med KLB in hematološkimi raki [10] je lahko posledica skupnih dejavnikov tveganja, vključno z virusnimi okužbami (hepatitis B, C, HIV, Epstein-Barr in citomegalovirus) in učinki imunosupresije [28]. Nekatere hematološke malignosti (npr. multipli mielom) lahko neposredno povzročijo odpoved ledvic: zmanjšana ledvična disfunkcija lahko predstavlja zgodnjo manifestacijo malignosti. Izvedli smo analize občutljivosti (brez udeležencev, pri katerih se je razvil rak ledvičnega trakta in multipli mielom, ter enoletne analize mejnikov), da bi ocenili in zmanjšali vpliv predsimptomatskega raka na meritve eGFR. Naši sklepi so ostali nespremenjeni, vendar se strinjamo, da še vedno obstaja možnost, da so nekatere naše ugotovitve povezane z obratno vzročnostjo.

Bolj dosledno povezavo opazimo med kronično ledvično boleznijo in rakom sečil [1,3,7 9,29], ki imata skupne dejavnike tveganja, kot so presnovni sindrom, kajenje, predhodna nefrektomija, genetska stanja (kot je tuberozna skleroza), poklicna izpostavljenost in uporaba zdravil. Znano je, da akutna ledvična poškodba (AKI) prispeva k razvoju kronične ledvične bolezni [30] in je verjetnejša pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Pokazalo se je, da poškodbe celic, ki jih povzroči AKI, spodbujajo klonsko proliferacijo ledvičnih prednikov kot del odziva na celjenje, kar vodi v razvoj podtipov ledvičnoceličnega karcinoma, vključno z metastatsko boleznijo [31]. Strategije za preprečevanje AKI in kronične ledvične bolezni (kot dejavnika tveganja za AKI) lahko neposredno zmanjšajo tveganje za raka ledvičnega trakta pri tej populaciji.

Pljučni rak je bil prej povezan z zmanjšano eGFR [3] in bolj dosledno z albuminurijo [3 5,14]. Ta učinek je nekoliko oslabljen, če upoštevamo zgodovino kajenja [4, 14], kar kaže, da je albuminurija lahko pokazatelj dovzetnosti za raka ali poškodbe tkiva, povezane s kajenjem. Rak in albuminurija sta bila povezana z vnetnimi stanji [32,33], albuminurija pa je lahko preprosto označevalec povečanega vnetja in endotelne disfunkcije. Vendar pa je albuminurija ostala povezana s tveganjem celotnega hematološkega, hematološkega, trebušnega, ledvičnega in dihalnega raka ter šibkeje povezana s prebavnim rakom ter rakom glave in vratu, tudi po prilagoditvi za C-reaktivni protein kot označevalec vnetja. Nadaljnje raziskovanje mehanizmov, na katerih temelji ta povezava, je upravičeno.

CKD je povezana s srčno-žilnimi boleznimi: povečano tveganje je prej in močneje zaznano z eGFRcys ali eGFRcr-cys v primerjavi z eGFRcr [2,16,34]. Mendelske randomizacijske študije kažejo, da povezava med povišanim cistatinom C in boleznijo koronarnih arterij ni vzročna, ampak jo posreduje eGFR [35]. Rak, bolezni srca in ožilja ter bolezni ledvic imajo skupne dejavnike tveganja, kot so staranje, kajenje, vnetje in presnovni sindrom. Zdi se, da eGFRcys zajame agregirani presnovni in vnetni profil, povezan s kronično boleznijo, na način, ki je klinično pomemben in enostaven za testiranje in razlago klinikov. Glede na povečana tveganja za srčno-žilne bolezni in raka lahko izboljšanje znanja o delovanju ledvic pomaga pri stratificiranju tveganja in načrtovanju zdravstvene oskrbe, zlasti v stanju, ki je večinoma asimptomatsko do poznega poteka bolezni.

Obstaja več možnih razlag za čezmerno smrtnost zaradi raka pri KLB. Osebam s kronično ledvično boleznijo se lahko diagnosticira rak v bolj invazivni fazi, bodisi zaradi neoptimalnega prepoznavanja simptomov ali bolj agresivne bolezni. Ljudje s kronično ledvično boleznijo so sistematično premalo zastopani v kliničnih preskušanjih raka [36 38]: baza dokazov za zdravljenje raka pri kronični ledvični bolezni je manj uveljavljena, bolniki s kronično ledvično boleznijo pa lahko prejemajo režime zdravljenja raka, ki so manj učinkoviti ali manj agresivni. Pri kronični ledvični bolezni so lahko neželeni učinki (zlasti ledvični stranski učinki, vključno z AKI [39]) pogostejši, bolniki s kronično ledvično boleznijo pa morda ne morejo prenašati odmerka ali trajanja zdravljenja proti raku za učinkovito zdravljenje. Zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju KLB, lahko vplivajo na sistemske terapije proti raku, kar omejuje njihovo učinkovitost. Raziskovanje teh vprašanj je upravičeno v naborih podatkov z natančnejšimi informacijami o stadiju raka in zdravljenju pri udeležencih s kronično ledvično boleznijo.

Zavedamo se nekaterih omejitev tega dela. Prvič, delovanje ledvic je ocenjeno na podlagi ene same izhodiščne vrednosti kreatinina ali cistatina C, brez podatkov o napredovanju bolezni ledvic skozi čas. Drugič, UK Biobank nima podatkov o simptomih raka, stopnji ob diagnozi ali načinih zdravljenja, zato ne moremo oceniti vpliva označevalcev KLB na zdravljenje in rezultate. Tretjič, vzrok smrti je bil ugotovljen na podlagi povezave z zapisi v registru smrti in ne kot presojene končne točke: možno je, da je prišlo do napačne klasifikacije vzroka smrti, kar je povzročilo previsoko ali podcenjeno tveganje, povezano z eGFR ali albuminurijo . Četrtič, nismo se prilagodili hormonskim vplivom pri ženskah, vendar je kronična ledvična bolezen povezana z motnjami v hormonskem signaliziranju in plodnosti [40] in ukrepi eGFR so morda zajeli nekatere od teh vplivov. Poleg tega se hormonski profili ne bodo redno merili v primarni oskrbi. Petič, manj je udeležencev z eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Obstaja prekomerno tveganje za pojav raka in smrt zaradi raka pri kronični ledvični bolezni, ki se z eGFRcys odkrije prej in lažje kot s trenutnimi ukrepi. Povečano tveganje, povezano z eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

financiranje

Urad glavnega znanstvenika; ANID Becas Čile; Svet za medicinske raziskave; Britansko zdravniško združenje; British Heart Foundation.

Reference
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J, et al. Kronična ledvična bolezen in tveganje za nastanek raka: metaanaliza podatkov o posameznem bolniku 32.057 udeležencev iz šestih prospektivnih študij. BMC Rak 2016; 16: 488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Hitrost glomerulne filtracije z različnimi meritvami, albuminurija in napovedovanje srčno-žilnih bolezni, umrljivosti in končne ledvične bolezni. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Popravek avtorja v: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q, et al. Povezava med delovanjem ledvic in tveganjem za raka: rezultati longitudinalne študije o zdravju in upokojitvi na Kitajskem (CHARLS). J Rak 2020; 11: 6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y, et al. Albuminurija, delovanje ledvic in tveganje za raka v skupnosti. Am J Epidemiol 2020; 189: 942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y, et al. Povezava ukrepov bolezni ledvic z umrljivostjo zaradi specifičnega vzroka: korejska študija srca. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, et al. Tveganje za raka, povezano s kroničnimi boleznimi in označevalci bolezni: prospektivna kohortna študija. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD in tveganje za nastanek raka. J ~ Am Soc Nephrol 2014; 25: 2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Umrljivost zaradi raka pri kronični ledvični bolezni: longitudinalno spremljanje velike kohorte. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E et al. Povezava med kronično ledvično boleznijo in umrljivostjo pri raku IV. Int J Clin Oncol 2020; 25: 1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, et al. Tveganje za raka pri kronični ledvični bolezni pred dializo: nacionalna populacijska študija z ustrezno kontrolno skupino. Kidney Res Clin Pract 2019; 38: 60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Povezava raka z zmerno okvarjenim delovanjem ledvic na začetku v veliki, reprezentativni populacijski kohorti, ki so jo spremljali do 30 let. Int J Cancer 2013; 133: 1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G, et al. Ocenjena hitrost glomerularne filtracije in tveganje za raka. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14: 530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW et al. Povezava albuminurije in umrljivosti zaradi raka. Cancer Epidemiol Biomark Prejšnji 2010; 19: 2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. Povezava albuminurije in pojavnosti raka. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Ocenjevanje hitrosti glomerulne filtracije iz serumskega kreatinina in cistatina C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel €ov J, et al. Cistatin C v primerjavi s kreatininom pri določanju tveganja na podlagi delovanja ledvic. N Engl J Med 2013; 369: 932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, et al. UK Biobank: trenutno stanje in kaj to pomeni za epidemiologijo. Zdravstvena politika Technol 2012; 1: 123–6.
[18] UK Biobank. UK Biobank: Protokol za obsežen prospektivni epidemiološki vir Koordinacijski center UK Biobank Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. Protokol ravnanja in shranjevanja vzorcev Biobank Združenega kraljestva za zbiranje, obdelavo in arhiviranje človeške krvi in ​​urina. Int J Epidemiol 2008; 37: 234–44.

[20] UK Biobank. Predstavitev UK Biobank. zbiranje, obdelava in transport vzorcev krvi. (2011).
[21] UK Biobank. Predstavitev UK Biobank. biospecimens manual: zbirka bioloških vzorcev, obdelava in shranjevanje. (2011).
[22] UK Biobank. Predstavitev UK Biobank. spremljevalni dokument, ki spremlja podatke o serumskih biomarkerjih. Različica 1.0. (2011).
[23] Delovna skupina za presaditev bolezni ledvic: izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO). Poglavje 1: Opredelitev in klasifikacija KLB. Kidney Int Suppl 2013; 3: 19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Zdravje in pomanjkanje: neenakost in sever. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Obdobja napredovanja tveganja in stopnje kot merila vpliva izpostavljenosti na pojav kroničnih bolezni. Epidemiologija 1993; 4: 229–36.
[26] Osrednja ekipa R. R: jezik in okolje za statistično računalništvo R Najdeno. Stat. Računalništvo 2020 Dunaj,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S et al. Povezave statusa vitamina K s smrtnostjo in srčno-žilnimi dogodki pri bolnikih na peritonealni dializi. Int Urol Nephrol 2019; 51: 527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, et al. Umrljivost zaradi raka pri prejemnikih presajene ledvice: avstralska in novozelandska populacijska kohortna študija, 1980 2013. Int J Cancer 2019; 146 (10): 2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, et al. Povezava kronične ledvične bolezni in tveganja za raka pri starejših. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Kronična ledvična bolezen po akutni ledvični poškodbi: sistematični pregled in metaanaliza. Kidney Int 2012; 81: 442–8. JS Lees et al. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] Seznanjeni AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Akutna poškodba ledvic spodbuja razvoj papilarnega ledvičnoceličnega adenoma in karcinoma iz ledvičnih matičnih celic. Sci Transl Med 2020; 12: eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Vnetje in rak. Nature 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et al. Povezava C-reaktivnega proteina in mikroalbuminurije (iz nacionalnih raziskav o zdravju in prehrani, 1999 do 2004). Am J Cardiol 2008; 101: 401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Hitrost glomerulne filtracije z različnimi meritvami, albuminurija in napovedovanje srčno-žilnih bolezni, umrljivosti in končne ledvične bolezni. Nat Med 2019; 25: 1753–60.
[35] Svensson-F€ arbor P, Almgren P, Hedblad B, et al. Cistatin C ni vzročno povezan z boleznijo koronarnih arterij. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Izboljšanje oskrbe raka pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo. J Clin Oncol 2020; 38: 188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, et al. Spolna zastopanost v kliničnih preskušanjih, povezanih z odobritvami FDA za zdravila proti raku, se razlikuje med solidnimi in hematološkimi malignostmi. Onkolog 2020; 25: 1–8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et al. Zastopanost bolnikov s kronično ledvično boleznijo v preskušanjih zdravljenja raka. JAMA J Am Med Assoc 2018; 319: 2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, et al. Povezava med boleznijo ledvic in rakom: zapleti in zdravljenje. Lancet 2020; 396: 277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Spolni hormoni pri ženskah z boleznijo ledvic. Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, et al. Primerjava povezav dejavnikov tveganja v Združenem kraljestvu € Biobank z reprezentativnimi študijami na splošni populaciji z običajnimi stopnjami odziva: prospektivna kohortna študija in metaanaliza posameznih udeležencev. BMJ 2020;368:m131.