Angiotenzin-konvertaza encim 2 in ledvične bolezni v dobi koronavirusne bolezni 2019
Mar 14, 2022
V desetletjih od odkritja angiotenzinske konvertaze 2 (ACE2) so v kliničnih in eksperimentalnih študijah naledvicain bolezni srca in ožilja. Učinki zaviralcev ACE/blokatorjev receptorjev angiotenzina tipa 1 (ACEi/ARB) na os ACE2-angiotenzin-(1-7) (Ang- (1-7))-Mas receptorja (MasR) aktivacija je spodbudila uporabo takih blokatorjev pri bolnikih zledvicain bolezni srca in ožilja do pojava koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19). Prej neizpodbijane funkcije osi ACE2-Ang-(1-7)-MasR in ACEi/ARB se v dobi COVID-a ponovno ocenjujejo-19; hipoteza je, da lahko ACEi/ARB povečajo tveganje za okužbe s koronavirusom 2 hudega akutnega respiratornega sindroma s povečanjem ravni izražanja človeškega receptorja ACE2. V tem pregledu preučujemo molekularno strukturo ACE2, delovanje (kot encima RAS) in porazdelitev. Raziskujemo vloge, ki jih ima ACE2 vledvica, srčno-žilnih in pljučnih boleznih, s poudarkom na študijah, ki so opredelile koristi, pridobljene, ko so ACEi/ARB aktivirali lokalno os ACE2- Ang-(1-7)-MasR. Nazadnje bo vprašanje, ali je treba terapije z ACEi/ARB prekiniti pri bolnikih, okuženih s COVID-19-, pregledano glede na razpoložljive dokaze.
Ključne besede:Angiotenzinska konvertaza 2; bolezni srca in ožilja; COVID-19; Bolezni ledvic; delovanje ledvic
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL DELOVANJE LEDVIC/LEDVIC
UVOD
V dveh desetletjih od odkritja leta 2000 [1, 2] se je izkazalo, da angiotenzinska konvertaza 2 (ACE2) ščiti pred nekaterimi učinki klasičnega sistema renin-angiotenzin (RAS) (slika 1). RAS je fiziološko bistven, vendar prispeva k patogenezi številnih bolezni. RAS je sestavljen iz ACE, angiotenzina II (Ang II) in receptorja angiotenzina tipa 1 (AT1R). Zatiranje osi ACE-Ang II-AT1R z zaviralci ACE/blokatorji AT1R (ACEi/ARB) je postalo "dogma" zdravljenja bolnikov zledvicain bolezni srca in ožilja [3-6]. Nasprotno pa os ACE2-angiotenzin-(1-7) (Ang-(1-7))-Mas receptorja (MasR) v veliki meri ublaži posledice aktivacije AT1R in tako uravnoteži aktivacijo klasični RAS [7]. Tako se je blokada klasičnega RAS s sočasno aktivacijo osi ACE2-Ang-(1-7)-MasR pokazala kot privlačna terapevtska strategija [8-11]. Dokazi kažejo, da ACEi/ARB povečajo aktivnost osi ACE2-Ang- (1-7)-MasR [12-15], čeprav sredstva ne ciljajo neposredno na ACE2, Ang-({{21 }}) ali MasR, kar nadalje nakazuje, da so ACEi/ARB dragoceni za bolnike zledvicaali bolezni srca in ožilja.
To dogmo pa ogroža virusna pandemija koronavirusna bolezen 2019 (COVID-19). Strukturne študije [16-18] so pokazale, da vzročni virus, koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (SARSCoV-2), uporablja epitelijski ACE2 v dihalnih poteh kot receptor za vstop v človeka. Predlagano je bilo, da lahko zaviralci ACEi/ARB povečajo ranljivost za okužbo s SARSCoV-2 s povečano regulacijo virusnega receptorja ACE2 [19-21], kar je sprožilo intenzivno razpravo o tem, ali je treba zdravljenje z ACEi/ARB pri bolnikih nadaljevati ali ukiniti. s COVID-19. Dejansko so bili zdravniki prisiljeni nadaljevati ali ukiniti zdravljenje z ACEi/ARB pri bolnikih s COVID-19 in osnovnimiledvicain/ali bolezni srca in ožilja, brez zanesljivih dokazov za takšne odločitve.
V tem pregledu bomo razpravljali o molekularni strukturi, delovanju (kot encima RAS) in porazdelitvi ACE2. Raziskali bomo vlogo ACE2 pribolezni ledvic, s poudarkom na študijah, ki so pokazale koristi, ki jih nudijo ACEi/ARB aktiviranje lokalne osi ACE2-Ang-(1-7)-MasR. Povzete bodo tudi vloge ACE2 pri boleznih srca in ožilja ter pljuč. Nazadnje bodo različna mnenja o uporabi ali neuporabi ACEi/ARB pri bolnikih s COVID-19 pregledana na podlagi dokazov, ki so se zbrali do danes; odločanje mora biti razumno.
STRUKTURA, FUNKCIJA IN DISTRIBUCIJA ACE2Več kot stoletje po odkritju renina sta dve raziskovalni skupini leta 2000 skoraj istočasno odkrili ACE2 [1,2]. Njegove encimske lastnosti so bile kmalu ugotovljene [22] in definirana je bila os ACE2-Ang-(1-7)-MasR [23]. Človeški gen ACE2 se nahaja v kromosomu Xp22 in je velik 40 kb. Gen ima 18 eksonov, ki so večinoma podobni eksonom ACE [2]. Kot velja za ACE, je N-konec ACE2 domena cinkove metaloproteaze, izpostavljena zunajcelični površini. Strukturno ima ACE dve encimsko aktivni mesti, medtem ko ima ACE2 samo eno (slika 2). Glavna razlika med ACE in ACE2 je v različnih substratnih specifičnostih N-terminalnih domen. ACE cepi C-terminalne dipeptidne ostanke od občutljivih substratov (in je torej peptidil dipeptidaza), pretvarja Ang I v Ang II [22, 24] in bradikinin v neaktivne metabolite [25]. Ang-1-7) je tudi substrat ACE in se z encimom pretvori v neaktivni metabolit Ang-(1-5) [26,27]. Nasprotno pa je ACE2 preprosta karboksipeptidaza, ki hidrolizira Ang I in Ang II v Ang 1-9 oziroma Ang-(1-7), čeprav je afiniteta za Ang II 400-krat večja od da za Ang I [24]. ACE2 ne cepi bradikinina. Običajni zaviralci ACE, vključno z ramiprilom, blokirajo encimsko aktivnost, vendar je ACE2 neobčutljiv na ta razred učinkovin [22]. C-konec ACE2 je transmembranska domena s citosolnim repom, ki nima nobene podobnosti z ACE. To se imenuje kolektrinu podobna domena, saj je homolog kolektrina, proteina, izraženega vledvica, in uravnava promet transporterjev aminokislin na celično površino, kar daje edinstveno funkcijo ACE2. Nepričakovano, ACE2 služi kot gostiteljski receptor za koronavirus. V zgodnjih 2000-ih se je izkazalo, da je interakcija med receptorsko vezavno domeno proteina virusne konice in proteazno domeno gostiteljskega ACE2 bistvena za vstop virusa SARSCoV in v zadnjem času SARS-CoV-2 [16,17,28,29]. V primerjavi s SARS-CoV je očitnih več mutacij v aminokislinskih ostankih na vmesniku med SARS-CoV-2 in ACE2; nekateri lahko okrepijo interakcije med SARS-CoV-2 in ACE2, drugi pa lahko zmanjšajo afiniteto z negativnim vplivom na hidrofobne interakcije in tvorbo solnega mostu [17], čeprav je splošna vezavna afiniteta SARS-CoV-2 na ACE2 je 10- do 20-krat višji kot pri SARS-CoV [29], kar lahko delno pojasni obstojnost COVID-19.
Renin pretvori angiotenzinogen v Ang I, ki ga nato ACE razcepi v Ang II (slika 1). Ang II je glavna efektorska molekula klasičnega RAS in se veže na svoj sorodni receptor, povezan z G-proteinom (GPCR), imenovan AT1R. Ker aktivacija AT1R posreduje pri vazokonstrikcijskih, proliferativnih, proinflamatornih in profibrotičnih procesih, so postali antagonisti receptorjev, kot so ACEi/ARB, temeljni kamenledvicain terapevtiki srčno-žilnih bolezni [4-6,30]. ACE2 cepi Ang II na Ang-(1-7), ki se veže na drug GPCR (MasR) [7,23,31]. Ker aktivacija MasR razveljavi patogene procese, ki jih posreduje AT1R, os ACE2-Ang-(1-7)-MasR v bistvu uravnoteži dejanja klasičnega RAS in preprečuje poškodbe organov, o katerih bomo razpravljali kasneje. Nasprotno pa blokada RAS z ACEi/ARB poveča izražanje ACE2, čeprav je bil natančen mehanizem dolgo nedosegljiv kljub trdnim dokazom več živali
študije [15,32-34]. Vendar pa je bila nato odkrita vloga, ki jo ima encim za pretvorbo TNF (TACE) pri cepitvi ektodomene ACE2 [35]. Z uporabo miši p47phox-/-, pri katerih ima podenota p47phox nikotinamid adenin dinukleotid fosfata ključno vlogo pri nastajanju superoksida, induciranega z Ang II, je bilo ugotovljeno, da je oksidativni stres, ki mu sledi aktivacija RAS, povečal izražanje/aktivnost TACE preko fosforilacije mitogena p38 -aktivirana protein kinaza, za cepitev ACE2 iz kardiomiocitov (slika 3). Specifična delecija Tace iz miokarda je preprečila izločanje ACE2 kljub infuziji Ang II [35]. Vloga receptorja angiotenzina tipa 2 (AT2R) je povezana z vlogo osi ACE2-Ang-(1-7)-MasR, vendar je slabo razumljena (slika 1). AT2R je receptor za Ang II, vendar so posledice aktivacije AT2R nasprotne posledicam aktivacije AT1R. Protivnetni vazoprotektivni učinek blokade AT1R z valsartanom je bil znatno oslabljen pri miših z izločitvijo AT2R (KO), kar pomeni, da je stimulacija AT2R po blokadi AT1
pomemben v smislu zaščite ožilja [36]. Poleg tega se zdi, da Ang-(1-7) deluje kot agonist AT2R, kar najbolje ponazarja poročilo, da so antiaterosklerotični učinek Ang-(1-7) pri miših ApoE-/- odpravili kemična inhibicija AT2R. Blokada AT2R je tudi pokazala, da antihipertenzivni učinek Ang-(1-7) v veliki meri posreduje AT2R in ne MasR [37,38]. V zadnjem času je vrsta študij z uporabo nepeptidnega agonista AT2R [39-42] nakazala organsko specifično zaščitno vlogo ATR2. Aktivacija AT2R v proksimalnih tubulih je preprečila zadrževanje natrija z internalizacijo/inaktivacijo glavnih prenašalcev natrija in znižala krvni tlak hipertenzivnih podgan [42]. Ker ima AT2R tudi protivnetne učinke vledvica[41], se je stimulacija AT2R znatno izboljšalaledvičnapatologija pri glodavskem modelu sladkorne bolezni tipa 1 (T1DM). Tako se zdi, da je skupaj z Masr AT2R glavni receptor alternativnega, protiutežnega kraka RAS. Organsko specifične funkcije na mestu izražanja AT2R in funkcije AT2R, ki se razlikujejo od funkcij MasR, zahtevajo nadaljnje študije.
Northern blotting je sprva pomenil, da je izražanje ACE2 omejeno na srce,ledvica,in testisa [2]. Kasnejše študije pa so razširile anatomsko porazdelitev. Pnevmociti pljučnega tipa 2 ter endotelne celice (EC) in vaskularne gladke mišične celice (VSMC) različnih organov izražajo ACE2 [43]. Epitelijske celice črevesnih resic izražajo tudi ACE2, ki uravnava transport aminokislin [44]. ACE2 se običajno izraža v hepatocitih zdravih ljudi, pa tudi v epitelijskih celicah žolčevodov in sinusoidnih EC pri bolnikih s cirozo jeter [45]. V nasprotju s tem še vedno ni neposrednih dokazov o izražanju ACE2 v človeških možganih, čeprav so poročali o izražanju ACE2 v podskupini mišjih paraventrikularnih nevronov [46]. Najpomembneje pa je, da s pojavom COVID-19 podatki, ki temeljijo na analizi enoceličnega transkriptoma izražanja ACE2, eksplozivno rastejo [47-49], kar daje veliko visokokakovostnih vpogledov, ki bodo spremenili naše znanje o izražanju ACE2 .
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEVIČNE/LEDVIČNE BOLEZNI
ACE2 PRI BOLEZNIH LEDVIC
Rezultati študij na živalihVloga ACE2 pribolezni ledvicnajbolje dokazano na živalskih modelih diabetične nefropatije. Zdaj je splošno sprejeto, da je intrarenalna aktivacija RAS posebnega pomena v smislu patogeneze takšne nefropatije [50]. Paradoksalno je, da so sistemske komponente RAS znižane kljub močni aktivaciji intrarenalnih komponent RAS pri bolnikih z diabetično nefropatijo; to je sprožilo veliko razprav [51]. Indukcija T1DM s streptozotocinom (STZ) zmanjša izražanje ACE2 v mišjih proksimalnih tubularnih epitelnih celicah [52]. V primerjavi z mišmi divjega tipa T1DM je delecija Ace2 pri miših T1DM, ki jih povzroča STZ, pospešila upaddelovanje ledvicin povečala obseg glomerulne in tubulointersticijske poškodbe na časovno odvisen način [53]. Izguba Ace2 je bila povezana s poslabšano albuminurijo in zvišanjem krvnega tlaka [52]; odzivnost na perindopril je bila izrazito oslabljena z genetsko delecijo Ace2 ali zdravljenjem z zaviralcem ACE2. Poslabšanjeledvičnahistologijo in albuminurijo po deleciji gena Ace2 so dokazali tudi pri miših Akita, drugem živalskem modelu T1DM [46].
Rezultati živalskih modelov diabetesa mellitusa tipa 2 (T2DM) so precej zapleteni. V primerjavi z mišmi divjega tipa je bila ekspresija ACE2 bistveno višja priledvicamiši db/db, model T2DM, s sočasnim zvišanjem ravni ACE2 v urinu, ne pa tudi v plazmi [54,55]. To lahko odraža s TACE posredovano izločanje ektodomene ACE2 [56], ki se aktivira z visokimi ravnmi glukoze v različnih celicah, vključno zledvica, proksimalne tubularne epitelijske celice [57,58]. TACE, znan tudi kot dezintegrin in metaloproteinaza 17 (ADAM17), je metaloproteinaza, ki lahko odstrani ektodomeno ACE2, regulirano navzgor vledvicediabetičnih miši, ko je njegov endogeni zaviralec, tkivni zaviralec metaloproteinaze 3, znižan [55]. Skupaj z opazovanji iz mišjih modelov T1DM se ugiba, da je lahko povečana ekspresija in aktivnost tubulnega ACE2 zgodnji dogodek med naravnim potekom bolezni, vendar se zdi, da te lastnosti propadajo zaradi povečane regulacije TACE, ko diabetična nefropatija napreduje, čeprav še naprej potrebne so študije, da bi razkrili natančno povezavo med časovno odvisnim signaliziranjem glukoze in intrarenalno regulacijo ACE2. O spremembah izražanja ACE2 so poročali tudi pri miših Col4a3-/-, živalskem modelu Alportovega sindroma [59], za katerega je značilna genetska okvara glomerularne bazalne membrane. Miši so ob rojstvu normalne, vendar kmalu razvijejo proteinurijo in progresivne glomerularne tubulointersticijske poškodbe. Ekspresija ACE2 je obratno sorazmerna z napredovanjempoškodba ledvicpri takih miših s posledično zvišanjem ravni Ang II in znižanjem ravni Ang-(1-7).
Učinek dajanja ACE2 so preučevali na več živalskih modelihpoškodba ledvic. Rekombinantni humani ACE2 (rhACE2) je učinkovito oslabil hipertenzijo, posredovano z Ang II, inpoškodba ledvic[10,11], zapoznelo napredovanje diabetične nefropatije pri miših Akita (z zmanjšanjem albuminurije) [60] in potlačena tubulointersticijska fibroza pri ApoE-/- živalih (model ateroskleroze s progresivnoledvicalezije) z razveljavitvijo fosforilacije AKT [61]. Rekombinantni mišji ACE2 (rmACE2) so dajali mišim z diabetično nefropatijo, ki jo povzroča STZ, torej db/db miši in Col4a3-/-miši [62,63]. Presenetljivo je bil zaščitni učinek rmACE2 očiten le pri miših Col4a3-/- [62,63], ne glede na pot dostave; rmACE2 je bil v eni študiji dostavljen z osmotsko mini črpalko [62], v drugi študiji pa je bila enkrat vbrizgana DNA minikroga Ace2 [63]. Tako je mogoče razlike v učinkovitosti zdravljenja z rmACE2 pripisati predvsem ravni/aktivnosti ACE2 vledvicatkivu ali urinu, saj se je aktivnost ACE2 v urinu znatno povečala le pri miših Col4a3-/-, kljub presenetljivemu povečanju serumskih aktivnosti vseh miši, ki so jim vbrizgali STZ, miši db/db in Col4a3-/- miši [63]. Ena od možnih razlag je, da lahko rmACE2 prehaja skozi pregrado glomerularne filtracije le, če je v igri očitna proteinurija (npr. pri miših Col4a3-/-), zato je lahko učinkovitost sistemskega vnosa ACE2 omejena pri miših z blaga proteinurija (npr. miši z injekcijo STZ, miši db/db) [63].
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEDVIČNE/LEDVIČNE BOLEČINE
Na podlagi vloge, ki jo ima ACE2 vledvicahomeostaze, več farmakoloških posegov, ki si prizadevajo za uravnavanje ekspresije ACE2, je bilo testiranih na različnih modelih bolezni; najbolj dosledni rezultati so rezultati študij z uporabo ACEi/ARB. Ena študija na normotenzivnih podganah je poročala, da sta lizinopril ali losartan znatno povečala aktivnost ACE2 v ledvični skorji in povečala izločanje Ang-(1-7) z urinom [34]. 2--tedensko zdravljenje miši s telmisartanom je povečalo uravnavanje ACE2 in znižalo izražanje ACE v mediju tunike oziroma endotelnem sloju ledvičnih arteriol [64]. Pri miših db/db, ki so prejemale kandesartan, sta se poškodba ledvičnih tubulov in albuminurija izboljšali; stopnje izražanja ACE2, AT2R in MasR so se povečale; in aktivnost ACE2 se je povečala z zmanjšanjem fosforilacije protein kinaze, regulirane z zunajceličnim signalom (ERK) 1/2 [12], čeprav so ultra visoki odmerki kandesartana spodbujalipoškodba ledvicin povečana ledvična aktivacija ERK1/2. Zdravljenje Col4a3-/-miši z olmesartanom je izboljšalo tako glomerularno kot tubulointersticijsko (patološko) histologijo s povečano ekspresijo ACE2 in kasnejšo aktivacijo ACE2-Ang-(1-7)-MasR osi, kljub obstoju genetske okvare [65].
Drugi farmakološki posegi, katerih cilj je aktiviranje osi ACE2-Ang-(1-7)-MasR, so dali manj dosledne rezultate ali zahtevajo nadaljnjo validacijo [66-72]. Rezultati zdravljenja z diminazen aceturatom (DIZE), znanim aktivatorjem ACE2, so nekoliko nasprotujoči si in zdi se, da so odvisni od izbranega eksperimentalnega modela [66,67]. DIZE je obnovil izražanje glomerulnega ACE2 in normaliziral ravni Ang II in Ang-(1–7) v celotni ledvici pri podganah s sladkorno boleznijo, ki jih je povzročil STZ [66], ni pa vplival na krvni tlak pri Cyp1a{, ki jih je povzročil indol-3-karbinol. Transgene podgane {18}}Ren-2 z maligno hipertenzijo kljub znatni indukcijiledvicaAktivnost ACE2 in izražanje Ang-(1-7) [67]. To lahko pomeni, da genetsko čezmerno izražanje renina ni bilo premagano s farmakološko aktivacijo ACE2. Dejstvo, da je vitamin D negativni regulator transkripcije renina [69], je spodbudilo raziskave učinkov aktivnega vitamina D na izražanje ACE2 v ledvicah. Kalcitriol je povečal ACE2, vendar zmanjšal ekspresijo ACE v ledvicah diabetičnih podgan, ki jih povzroča STZ; ledvična fosforilacija p38 in ERK je bila ublažena [70]. Vendar pa parikalcitol sam ali v kombinaciji z aliskirenom, neposrednim zaviralcem renina, ni zmanjšal izločanja albumina z urinom pri miših s sladkorno boleznijo, ki niso debeli, kljub zmanjšanju serumske aktivnosti ACE2 in povečanemu kortikalnemu izražanju ACE2 [71]. Nasprotno pa je bila predlagana vloga fibroblastnega rastnega faktorja 23 (FGF23) pri negativni modulaciji izražanja ACE2 [73-75]. Dejansko je kombinacija FGF23/losartan ogrozila učinek losartana na regulacijo mRNA Ace2 v kontralateralni ledvici modela enostranske obstrukcije sečevoda [72]; FGF23 sam ni vplival na raven mRNA Ace2. Eksperimentalni dokazi skupaj kažejo, da ima ACE2 zaščitno vlogo pri več modelih bolezni ledvic, zlasti kadar je aktivacija lokalna in ne sistemska. Farmakološki posegi povečajo lokalno izražanje in aktivnost ACE2. ACEi/ARB so pokazali obetavne, vendar ne povsem dosledne rezultate. Nadaljnje študije o lokalnih učinkih ACE2 pri boleznih ledvic bi se morale osredotočiti na prilagajanje terapevtikov, odvisno od konteksta.
Rezultati bolnikov zbolezni ledvicVečina študij o ACE2 pri ljudeh zledvicabolezni so opazovalne. V človeških ledvicah so ACE2 opazili v proksimalnih tubularnih epitelijskih celicah in v manjši meri v glomerulih, kjer so pri bolnikih s T2DM in očitno diabetično nefropatijo poročali o sočasni znižani in povečani regulaciji ACE2 [76,77], kar kaže na spremembe v razmerjih ACE/ACE2. Znižana regulacija ACE2 v ledvičnem tkivu je bila dosledno opisana v drugih študijah pri bolnikih s T2DM in nodularno glomerulosklerozo [78], čeprav je bila tudi ACE znižana; razmerje ACE/ACE2 ni bilo izmerjeno. Analiza ravni/aktivnosti beljakovin ACE2 v urinu je neinvazivna in je zagotovila dragocene vpoglede v intrarenalno aktivnost osi ACE2-Ang-(1-7)-MasR. Ravni ACE2 v urinu neodvisno napovedujejo tveganje za mikroalbuminurijo in odražajo stopnje in napredovanje kroničnebolezni ledvic(CKD) [79]. Sladkorna bolezen pri takšnih bolnikih dodatno poveča koncentracijo ACE2 v urinu [80]. Zanimivo je, da sta bila izločanje in aktivnost proteina ACE2 v urinu povišana pri mladostnikih z nezapletenim T1DM v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami, kar je v korelaciji z višjimi ravnmi hemoglobina A1c, ne pa tudi z ocenjeno hitrostjo glomerularne filtracije, krvnim tlakom ali albuminurijo [81], kar močno nakazuje, da urinska ACE2 je lahko zgodnji (in občutljiv) biomarker diabetične nefropatije in tako odraža resnostpoškodba ledvic,glede na mehanizem izločanja ACE2 iz proksimalnih tubularnih epitelijskih celic po izpostavljenosti visoki glukozi [56-58,82].
ACE2 PRI BOLEZNIH SRCA IN PLJUČ
ACE2 pri boleznih srca in ožiljaACE2 se običajno nahaja v kardiomiocitih, fibroblastih, epikardialnih adipocitih in EC koronarnih žil [35,83,84]; Ang-(1-7)/MasR se izraža v kardiomiocitih, fibroblastih, EC in VSMC koronarnih žil [85-88]. Vloga osi ACE2-Ang-(1-7)-MasR je bila intenzivno raziskana na različnih živalskih modelih srčno-žilnih bolezni kot tudi pri ljudeh. Imunohistokemija za ACE2 v človeških in podganjih srcih je pokazala, da ishemična poškodba poveča izražanje ACE, predvsem v vaskularnem endoteliju in gladkih mišicah, manj pa v kardiomiocitih [89]. Zdi se, da je to kompenzacijski odziv na ishemijo in ne posrednik poškodbe tkiva, saj izguba Ace2 dodatno pospeši neprilagodljivo preoblikovanje levega prekata po miokardnem infarktu (MI), ki je bilo preprečeno z zdravljenjem z ARB [90,91]. Prekomerna ekspresija ACE2 [92] ali sistemsko dajanje Ang-(1-7) [93] je prav tako ohranilo srčno funkcijo in zmanjšalo vnetje po MI. Študija bolnikov z idiopatsko razširjeno kardiomiopatijo je pokazala, da je bila heterozigotna izguba ACE2 zadostna za spodbujanje neželenega preoblikovanja miokarda kot odziv na preobremenitev s tlakom [94], kar nakazuje zaščitno vlogo ACE2 pri srčnem popuščanju (HF). Srčno srčno popuščanje z ohranjenim iztisnim deležem je tesno povezano z debelostjo in je značilno vnetje epikardialnega maščobnega tkiva [84,95,96], ki je dodatno povečano z izgubo ACE2 in povečano polarizacijo makrofagov na provnetni fenotip M1. Ang-(1-7) je oslabil polarizacijo makrofagov M1 v epikardialnem maščobnem tkivu debelih miši Ace2 KO, kar je preprečilo napredovanje HF [84,97].
Aktivacija osi ACE2-Ang-(1-7)-MasR pomaga pri nadzoru krvnega tlaka.ledvičnaRavni mRNA Ace2 so se zmanjšale pri spontano hipertenzivnih podganah (SHR) in SHR, nagnjenih k kapi [98], čezmerna ekspresija ACE2 z lentivirusom [99,100] ali predhodno zdravljenje z rhACE2 [10] pa je oslabila zvišanje krvnega tlaka pri SHR in hipertenzivnih miših, ki jih povzroča Ang II. . Diabetična retinopatija je drugo vnetno stanje, ki se zmanjša z aktivacijo osi ACE2-Ang-(1-7)-MasR [101,102]. Omeniti velja, da ravni mRNA ACE2 močno napovedujejo mikrovaskularno bolezen pri bolnikih s sladkorno boleznijo; takšni bolniki, ki niso imeli retinopatije kljub > 40-letni slabi urejenosti glikemije, so pokazali višje ravni mRNA, prepisanih iz genov osi ACE2-Ang-(1-7)-MasR, kot starost, spol - in diabetiki z retinopatijo, ki ustreza glikemiji [103]. Natančneje, zdravljenje z Ang-(1-7) je obnovilo in vivo funkcijo CD34 in vaskularnih reparativnih celic, pridobljenih iz kostnega mozga, in krožečih angiogenih celic, ki pri diabetikih ne delujejo, kar je preprečilo žilne poškodbe, ki jih povzroči oksidativni stres [103]. Intraokularno dajanje AAV-ACE2 ali Ang-(1–7) je zmanjšalo s sladkorno boleznijo povzročeno vaskularno puščanje mrežnice in vnetje ter tako preprečilo retinopatijo [102].
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEDVIČNO/LEDVIČNO OKVARJO
Učinkovitost različnih ACEi/ARB v smislu povečanja izražanja/aktivnosti ACE2 v srcu in ožilju so intenzivno preučevali, kar je dalo precej obetavne in dosledne rezultate [13-15,80,104-106]. Na primer, olmesartan je povečal ekspresijo ACE2 in Ang-(1-7) v aorti SHR [104]. Krvni tlak je bil nadzorovan z lizinoprilom ali losartanom, spremljalo pa ga je zvišanje ravni srčne mRNA Ace2 [105]. Zdi se verjetno, da bodo učinki ACEi/ARB na os ACE2-Ang-(1-7)-MasR dodatno okrepili primernost ACEi/ARB za bolnike s srčno-žilnimi boleznimi. ACE2 pri pljučnih boleznih ACE2 se izdatno izraža v alveolarnem in bronhiolarnem epiteliju, endoteliju in gladkih mišičnih celicah pljučnih žil pri podganah, vendar ne v bronhiolnih gladkih mišičnih celicah [90]. Izražanje ACE2 dramatično upada s staranjem pri obeh spolih; podganje samice ohranijo več izražanja ACE2 kot samci. Akutna pljučna poškodba, ki jo povzroči kajenje, zmanjša uravnavanje ACE2 v pljučih in zviša uravnavanje ACE [107]. Natančno vlogo ACE2 med akutno poškodbo pljuč so nakazale študije na miših Ace2 KO. Poškodba pljuč pri takih miših je bila povzročena z vdihavanjem kisline ali sepso [108], okužbo s SARS-CoV [109] in bleomicinom [110] in je bila hujša kot pri miših divjega tipa. rhACE2 je izboljšal histološke spremembe in spremembe pljučne funkcije pri modelih poškodbe pljuč, povzročenih s sepso [108] in pljučno hipertenzijo (PH), ter fibrozo pri modelu, povzročenem z bleomicinom [110]. Predvsem je intravenska injekcija rhACE2 pri bolnikih s PH izboljšala pljučno hemodinamiko in zmanjšala ravni oksidativnih in vnetnih markerjev [111]. Enajst bolnikov z dedno ali idiopatsko PH je pokazalo nižjo aktivnost ACE2 kot zdrave kontrole. To je bila prva študija, ki je raziskovala terapevtsko učinkovitost rhACE2 pri ljudeh, s poudarkom na potencialni uporabnosti ACE2 kot novega terapevtika. DIZE [112] in losartan [108, 109, 113] sta oslabila poškodbo pljuč pri miših z ohranitvijo izražanja ACE2 [113], čeprav njuna učinkovitost pri ljudeh s pljučnimi boleznimi ni bila dokazana.
ACEi/ARB V DOBI COVID-19
SARS-CoV-2 je bil prvič identificiran konec leta 2019, vendar leži v kontinuumu, ki si ga delita dva druga visoko patogena človeška koronavirusa (CoV), opisana v zadnjih dveh desetletjih, torej SARS-CoV in bližnjevzhodni respiratorni sindrom (MERS). )-CoV [114]. Med prvo epidemijo SARS-CoV je bil človeški ACE2 identificiran kot receptor za površinski protein (protein S) SARS-CoV [108,109]. Še vedno ni jasno, ali okužba s SARSCoV-2 spremeni izražanje ACE2; nedavne študije so pokazale, da se je ekspresija ACE2 povečala po okužbi [115], in predlagale, da je to sprožila indukcija interferonov, ko je celica zaznala vstop virusa [49]. Kakršna koli zaskrbljenost, da bi uporaba ACEi/ARB lahko povečala ranljivost za SARS-CoV s povečano regulacijo virusnega receptorja ACE2, ni bila izražena pred pojavom COVID-19, verjetno zato, ker je bila večina študij o učinkih ACEi/ARB na izražanje ACE2 poročali pozneje.
Prva poročila kažejo, da so sočasne bolezni zelo pogoste pri bolnikih, okuženih s COVID-19; to vključuje hipertenzijo, sladkorno bolezen, koronarno arterijsko bolezen in KLB [116-118]. Poleg tega je pogostost že obstoječih osnovnih bolezni znatno višja pri bolnikih s hujšim kliničnim potekom okužbe s COVID-19 v primerjavi z bolniki z blagim kliničnim potekom [119]. Kmalu po identifikaciji ACE2 kot receptorja za SARS-CoV-2 [16-18] je bilo predlagano, da bi nadaljnja uporaba ACEi/ARB pri bolnikih z osnovnimi boleznimi olajšala SARS-CoV-2 okužbo in poveča tveganje za hudo bolezen in smrtni izid [19]. Drugi so kasneje izrazili podobne pomisleke [20, 21, 120], kar je sprožilo intenzivno razpravo o nadaljnji uporabi ali opustitvi ACEi/ARB pri bolnikih s COVID-19 in osnovnimi srčno-žilnimi oz.bolezni ledvic. Pravzaprav je nedavno pismo poročalo, da so številni bolniki iz Južne Amerike, Srednje Amerike in Španije že prenehali ali nameravajo prekiniti zdravljenje s takimi zdravili [121].
Treba je poudariti; vendar pa, čeprav so te pomisleke (večinoma) izrazili strokovnjaki, temeljijo na zelo šibkih znanstvenih dokazih (tabela 1) [122-129]. Do danes ni nobenih kliničnih dokazov, ki bi močno priporočali opustitev ali nadaljnjo uporabo ACEi/ARB pri bolnikih, okuženih s COVID-19 [28,130-132]. Namesto tega razpoložljivi dokazi podpirajo nadaljnjo uporabo ACEi/ARB pri bolnikih s COVID-19 (tabela 2) [133-135], čeprav je ena študija pokazala, da ACEi/ARB povečujejo tveganje za akutnopoškodba ledvicpri bolnikih s hudo okužbo s COVID-19 [136]. Na primer, inhibicija AT1R z losartanom je oslabila akutno pljučno poškodbo, ki jo povzroči SARS-CoV, pri miših [108], okužba s SARS-CoV pa je znižala ekspresijo ACE2 v mišjih pljučih in gojenih celicah, kar nakazuje, da ima nenadzorovana aktivacija RAS ključno vlogo pri patogenezi akutne pljučne poškodbe, ki jo povzroči SARSCoV. Ena študija, v katero je bilo vključeno majhno število bolnikov s COVID-19, je poročala, da so bile ravni Ang II v plazmi linearno povezane z virusno obremenitvijo in obsegom poškodbe pljuč, avtorji pa so celo predlagali, da bi bilo treba za zdravljenje COVID-a spremeniti namen zaviralcev angiotenzina angiotenzina{{10} } [137]. Pred kratkim je velika retrospektivna multicentrična študija, ki je vključevala 1128 bolnikov s COVID-19 s hipertenzijo na ACEi/ARB, pokazala, da je bolnišnična uporaba pri bolnikih s COVID-19 znižala umrljivost zaradi vseh vzrokov [133]. Kljub morebitnim pristranskosti, ki jih je mogoče pripisati ekstrapolaciji podatkov o miših, okuženih s SARS-CoV, podatkov iz študij z omejenim številom bolnikov in tistih iz retrospektivnih analiz, se zdi, da so dokazi, da so terapije z ACEi/ARB nevarni, uravnoteženi z dokazi.za nasprotni pogled. Strahovi so neutemeljeni. Ustrezno je, da so strokovne družbe priporočile nadaljevanje terapij z antagonisti RAS pri bolnikih s COVID-19 z osnovnimi boleznimi, kot so srčno popuščanje, hipertenzija, ishemična bolezen srca alibolezni ledvic.Razen če so na voljo konkretni dokazi, ki podpirajo opustitev ACEi/ARB; zdravljenje je treba individualizirati glede na bolnikov hemodinamski status in klinično sliko [131,132].
SKLEPI
V času od odkritja ACE2 je naše razumevanje vpliva RASledvicain napredovanje bolezni srca in ožilja se je razširilo. V zadnjih dveh desetletjih je bila zaščitna vloga ACE2 (v smislu antagonizirajoče aktivacije klasične osi RAS) dokazana v številnih kliničnih in eksperimentalnih okoljih. Pozitivni učinki ACEi/ARB na aktivacijo osi ACE2-Ang- (1-7)-MasR so spodbudili njihovo predpisovanje bolnikom zledvicain bolezni srca in ožilja, dokler se ni pojavil COVID-19. Receptor človeškega virusa je ACE2; tako so bile izpodbijane prej neizpodbitne uporabnosti ACEi/ARB. Predlagano je bilo, da lahko uporaba ACEi/ARB poveča tveganje za okužbo s SARSCoV-2 s povečano regulacijo receptorja ACE2; vendar so znanstveni dokazi minimalni. Številni do danes zbrani dokazi kažejo, da okužba s SARS-CoV-2 ne pomeni, da je treba zdravljenje z ACEi/ARB prekiniti pri bolnikih, ki so običajno indicirani za takšna zdravila. Načrtovana usmerjena preskušanja [122,138] bodo kmalu usmerjala klinično odločanje v kontekstu ACEi/ARB pri bolnikih, okuženih s COVID-19-.