Antiangiogena terapija pri diabetični nefropatiji: dvorezen meč (pregled)
Mar 21, 2022
Povzetek. Sladkorna bolezen in z njo povezani zapleti postajajo resna globalna grožnja in vse večje breme za zdravje ljudi in zdravstvene sisteme. Diabetična nefropatija (DN) je glavni vzrok končne fazebolezni ledvic. Ugotovljeno je, da je nenormalna angiogeneza vpletena v morfologijo in patofiziologijo DN. Dejavniki, ki spodbujajo ali zavirajo angiogenezo, imajo pomembno vlogo pri DN. V tem pregledu so izpostavljena trenutna vprašanja, povezana z žilnimi boleznimi pri DN, in obravnavani so izzivi pri razvoju zdravljenja.
Ključne besede:nenormalna angiogeneza, pospešuje angiogenezo, zavira angiogenezo, antiangiogeno zdravljenje, bolezen ledvic
UvodDiabetična nefropatija (DN) je klinično opredeljena kot mikroalbuminurija z ali brez drugih mikrovaskularnih lezij ali angiopatij, ki ji sledi postopno povečevanje obsega proteinurije in zmanjšanje hitrosti glomerulne filtracije pri bolniku z dolgotrajno sladkorno boleznijo (1 ). DN je glavni vzrok kroničnegabolezni ledvic(CKD), ki ima za posledico progresivnoledvičnahipofunkcija, pri čemer približno 50 odstotkov bolnikov napreduje v končno ledvično odpoved (ESRD) v ZDA (2,3). Študije o DN kažejo, da bo 20–30 odstotkov bolnikov s sladkorno boleznijo tipa I in II napredovalo v kronično ledvično bolezen in lahko sčasoma napreduje v končno odpoved bolezni (4,5). Strukturna poškodba pregrade za glomerulno filtracijo in proteinurija sta poleg ultrastrukturnih sprememb, zadebelitve glomerularne bazalne membrane, širjenja mezangialnega matriksa, nodularne glomeruloskleroze, arteriolarne hialinoze, fuzije podocitnega stopala in odstopitve glavna značilnost DN. (6). Pojav teh poškodb je posledica neravnovesja med destruktivnimi dejavniki (kot so napredni končni produkti glikacije, prosti radikali, imunski dejavniki ter provnetne in profibrotične molekule) in zaščitnimi dejavniki (kot so protivnetna sredstva, proti ‑molekule ROS in antifibrotične molekule) vledvica(7‑11).
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEVIČNE/LEDVIČNE BOLEZNI
Čeprav glomerularne mezangialne celice in podociti veljajo za primarne mediatorje DN, ima tudi poškodba mikrovaskularnega sistema, ki jo povzroča sladkorna bolezen, ključno vlogo v patogenezi. Podobno kot pri diabetični retinopatiji je biopsija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 pokazala povečano gostoto glomerularnih kapilar in povečano število glomerulnih eferentnih arteriol, ki jih povzroča glomerularna neovaskularizacija (12,13). Poleg tega se poveča glomerulna ekspresija vaskularnih rastnih faktorjev, vključno z angiogeninom in vaskularnim endotelijskim rastnim faktorjem (VEGF) (12,14,15), kar lahko povzroči DN s spodbujanjem vaskularnega uhajanja in zmanjšanjem transendotelijskega električnega upora (14,16).
Trenutno je zdravljenje DN usmerjeno predvsem v nadzor ravni glukoze v krvi in znižanje krvnega tlaka z uporabo posebnih vrst zdravil za krvni tlak, ki blokirajo sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Pokazalo se je, da zaviralci RAAS ščitijo ledvice pri bolnikih z DN, vendar ni vedno gotovo, ali je njihova učinkovitost zadostna. Podobno je v velikih kliničnih preskušanjih stroga kontrola glukoze v krvi povzročila nedosledne koristi za bolnike zbolezni ledvic. Ko se torej pojavi očitna DN, so poleg uporabe zaviralcev RAAS za uravnavanje krvnega tlaka in glukoze v krvi potrebne tudi posebne terapije za osnovne mehanizme, da se prepreči, da bi se DN razvila v ESRD. V več poskusih na živalih se je pokazalo, da je angiogeneza potencialna tarča za zgodnje zdravljenje DN. VEGF je primarni mediator nenormalne diabetične glomerularne angiogeneze. Čeprav so bili koristni učinki protiteles proti VEGF potrjeni v poskusih na diabetičnih živalih, nedavni osnovni in klinični dokazi kažejo, da lahko blokiranje signalizacije VEGF povzroči proteinurijo inledvičnatrombotična mikroangiopatija (17), kar kaže na pomembnost normalnih ravni VEGF vledvica. Zato mora antiangiogeno zdravljenje DN odpraviti prekomeren angiogeni odziv glomerulov brez pospeševanja endotelijske poškodbe. Nekateri endogeni antiangiogenski dejavniki, kot sta tumorsko obarvanje in endostatin, zavirajo prekomerno aktivacijo endotelijskih celic, vendar ne blokirajo posebej signalne transdukcije VEGF. Poleg tega novi antiangiogeni faktor vazohibin-1 (VASH1), pridobljen iz endotelija, izboljša toleranco na stres in preživetje endotelijskih celic ter zavira čezmerno angiogenezo. Pokazalo se je, da ti antiangiogeni dejavniki zavirajo proteinurijo in glomerularne spremembe na modelih miši s sladkorno boleznijo (18). Zato lahko antiangiogena zdravljenja z obetavnimi kandidati za zdravila izboljšajo ledvično prognozo bolnikov z zgodnjo DN. V tem pregledu so povzeti nastanek in možni vzroki nenormalne angiogeneze pri DN ter razpravljane o integriranih sorodnih možnostih zdravljenja, s ciljem izpostaviti potencialne nove poti za prihodnje raziskave in klinično zdravljenje.
Nenormalna angiogeneza pri DNAngiogeneza se nanaša na fiziološki in patološki proces neovaskularizacije na podlagi že prisotnih žil. Povezan je z embriogenezo, celjenjem ran, rastjo in metastazami tumorjev, aterosklerozo in človeškimi vnetnimi boleznimi (19). Nenormalna angiogeneza je vedno povezana z morfologijo in patofiziologijo DN. Sprva so poročali, da tvorba novih krvnih žil v glomerulih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa I in II predstavlja nenormalno angiogenezo (12, 20, 21), nenormalne krvne žile pa so odkrili v območju glomerulnega šopa, glomerularnem vaskularnem polu in Bowmanova kapsula (21,22). Veliko število proangiogenih in antiangiogenih dejavnikov je vključenih v regulacijo angiogeneze, vključno z VEGF, angiopoetini, rastnimi faktorji fibroblastov (FGF), transformirajočim rastnim faktorjem-1 (TGF-1) in efrinom, med drugim.
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEDVIČNO/LEDVIČNO OKVARJO
Proangiogeni dejavniki VEGF. Kot je predstavljeno v tabeli I, je VEGF ali VEGF-A kritičen induktor angiogeneze in njegovo izražanje v glomerulu je vključeno v patogenezo DN. Predlagano je bilo, da je s kisikom reguliran protein 150 kDa (ORP150) lahko vključen v razvoj proteinurije z uravnavanjem izločanja VEGF v DN, saj je izražanje ORP150 pri bolnikih z DN povečano (23). Blokada signalizacije VEGF z zaviralcem tirozin kinaze pan-VEGF receptorja, SU5416, je izboljšala diabetično (tip II) albuminurijo v mišjem modelu (24). Dajanje nevtralizirajočih protiteles proti VEGF pri živalih s sladkorno boleznijo tipa I in II je zmanjšalo proteinurijo in glomerularno hipertrofijo (16, 25, 26). Zdravljenje z resveratrolom, polifenolom z antiangiogenim delovanjem, je zmanjšalo povečanje premera glomerulov, kopičenje mezangija, debelino glomerularne bazalne membrane in ledvično fibrozo v modelu DN podgane z zmanjšanjem izražanja proangiogenih dejavnikov, kot je npr. VEGF (27). Chemerin je faktor maščobnih celic, ki sodeluje pri uravnavanju vnetja. Prejšnja študija je poročala, da je bila ekspresija chemerina in VEGF povezana z vnetnimi dejavniki indelovanje ledvicv modelu DN podgan (28). Intravitrealne injekcije zaviralcev VEGF lahko povzročijo kronično zmanjšanjedelovanje ledvic(29). Poleg tega lahko aktivacija proteazno aktiviranega receptorja 2 (PAR2) na splošno poslabša sladkorno bolezen.bolezni ledvic, vendar lahko PAR2 zaščiti pred zaviralci VEGFpoškodbe ledvic (30).
Gen VEGF-A proizvaja pet tesno povezanih podtipov z alternativnim spajanjem, najbolj obilno izražena vrsta pa je VEGF-A165, ki kodira glikoprotein z 20-odstotno homologijo z verigama A in B trombocitnega rastnega faktorja (PDGF) (31). ). Ledvična ekspresija gena VEGF-A je povečana v zgodnjih fazah in ostaja visoka v poznejših fazah sladkorne bolezni pri podganah (32). Obstajajo sporni rezultati glede izražanja VEGF-A v glomerulih DN. Imunohistokemična analiza biopsije ledvic je pokazala, da je bila ekspresija VEGF-A v glomerulih povečana v zgodnjih fazah DN (33). Vendar se je izražanje mRNA VEGF-A v glomerulih bolnikov z DN zmanjšalo z analizo oligonukleotidnih mikromrež (34). Povečanje izražanja VEGF-A v serumu bolnikov s sladkorno boleznijo tipa II je povezano z nadzorom glukoze v krvi, visokimi ravnmi občutljivega C-reaktivnega proteina in proteinurijo, kar nakazuje, da je VEGF-A biomarker diabetičnega vnetja in nefropatije ( 35). Serumske ravni VEGF-A so pomembno povezane s hipoksijo inducibilnim faktorjem-1 (HIF-1) in insulinu podobnim rastnim faktorjem-1 (IGF-1), za katerega se domneva, da je povezan s patogenezo DN (36). Podocitno specifične heterozigotne miši s pomanjkanjem VEGF-A so pokazale proteinurijo in glomerulno endotelno poškodbo, podobno preeklampsiji, medtem ko so podocitno specifične miši s prekomerno ekspresijo VEGF-A165 pokazale pomembno presenetljivo kolabirajočo glomerulopatijo (37). VEGF-A zmanjša ravni inhibitornega komplementarnega faktorja H vledvica,in ta znana genetska sprememba je značilnost dedne trombotične mikroangiopatije, kar nakazuje, da je VEGF-A vključen v lokalno regulacijo sistema komplementa (38). Pod nadzorom promotorja ‑l antitripsina transgeni kunci izražajo VEGF-A165 vledvicain jetra so prav tako pokazale progresivno proteinurijo in ledvično disfunkcijo, zgodnjo glomerularno kapilarno hiperplazijo in hipertrofijo podocitov, pozno glomerularno sklerozo in kolaps glomerularnih resic (39).
Eremina in drugi (40) so ugotovili, da so pri pogojnem izbrisu gena VEGF-A iz podocitov odraslih miši opazili povečanje proteinurije, tromba in okluzije kapilarnega obroča v kapilarah ter otekanje endotelijskih celic, kar je podobno ledvični trombotični mikroangiopatiji (40). Po drugi strani čezmerna ekspresija VEGF-A v podocitih odraslih transgenih miši vodi do proteinurije, povečanja glomerulov, zadebelitve bazalne membrane glomerulov, mezangialne ekspanzije in izginotja podocitov (41). Poleg tega prekomerna ekspresija mutantnega VEGF-A, ki selektivno stimulira VEGFR-2, vodi do širjenja mezangialnega matriksa in proliferacije endotelijskih celic (42). V študiji, kontrolirani s primeri, je bilo dokazano, da je serumski VEGF-A bolj zaželen kot tisti v plazmi kot marker, ki odraža nadzor sladkorne bolezni pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II, saj velik del VEGF-A izvira iz trombocitov (35).Poškodba ledvicdelno preprečili z uporabo DAVIT-a, naravnega izvlečka Vaccinium myrtillus (borovnica) in Hippophae Rhamnoides (rakitovec), zaradi spremembe spajanja VEGF-A pri DN tipa II, zlasti z delfinidinom (43).
VEGF je rastni faktor, ki veže heparin, specifičen za vaskularne endotelne celice za spodbujanje angiogeneze in vivo (44). VEGF‑A poveča vaskularno prepustnost in kemotakso monocitov (45, 46). VEGF-A se veže na receptorja tirozin kinaze VEGFR-1 (Flt-1) in VEGFR-2 (KDR/Flk-1) ter ju aktivira (47). Angiogenski signal izvira predvsem iz vezave VEGF-A na VEGFR-2, medtem ko se VEGFR-1 lahko uporablja kot negativni regulator VEGF-A, vsaj pod določenimi pogoji, kot je embriogeneza (1). Poleg tega aktivacija VEGFR-2 zavira apoptozo endotelijskih celic preko poti PI3K Akt (48). Sinergistični učinek hiperglikemije in povečanih ravni VEGF-A pri diabetični glomerulopatiji je mogoče razložiti z edinstveno hipotezo o 'odklopu VEGF-endotelijskega dušikovega oksida (NO)' (49, 50). VEGF-B se izraža pretežno v tubularnih celicah medularne ledvice, ne pa v glomerulih, njegov receptor, VEGFR-1, pa se izraža v endotelijskih celicah (51). Inhibicija VEGF-B lahko prepreči histološke spremembe in ledvično disfunkcijo pri miših s sladkorno boleznijo ter zlasti blokira lipotoksičnost podocitov in izboljša insulinsko odpornost (52).
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL OKUŽBO LEDVIC/LEDVIC
Angiopoetini (Angs). Angs so družina vaskularnih rastnih faktorjev, ki uravnavajo vaskularno preoblikovanje, zorenje in stabilnost. Družina Angs vključuje Ang1, Ang2 in Ang4 (človeški homologni gen mišjega Ang3) in medsebojno delujejo z receptorji tirozin kinaze (Tie1 in Tie2). Signalizacija Ang‑Tie je vključena v različne procese vaskularnega razvoja in preoblikovanja pri različnih boleznih. Angiotenzinska konvertaza (ACE) uravnava tudi žilno reaktivnost z uravnavanjem nastajanja dušikovega oksida (NO) (53,54). Pri miših s sladkorno boleznijo tipa 1, ki jih povzroča streptozotocin (STZ), sprememba okolja vaskularnih rastnih faktorjev vključuje zmanjšanje ravni Ang1, povečanje ravni VEGF-A, zmanjšanje izražanja topnega VEGFR1 in povečanje fosforilacije VEGFR2 (55) . To spremembo spremljajo znatna proteinurija, hipertrofija ledvic, hiperfiltracija, ultrastrukturne spremembe glomerulov in nenormalna angiogeneza (55). Za podocite specifično inducibilno izčrpavanje Ang1 lahko zmanjša proteinurijo za 70 odstotkov in prepreči proliferacijo glomerulnih endotelijskih celic, ki jo povzroča sladkorna bolezen (55). Ravni Ang2 so znatno povečane pri modelih podgan, ki so jim vbrizgali STZ, in pri bolnikih s sladkorno boleznijo (56). Hrustančni oligomerni matrični protein (COMP)-Ang1, sintetična topna, stabilna in močna različica Ang1, lahko fosforilira receptor Tie2 in Akt ter spodbuja angiogenezo in vitro in in vivo (57). Lee in drugi (58) so ugotovili, da je dostava COMP-Ang1 v modelu sladkorne bolezni tipa 2 zmanjšala mezangialno dilatacijo, zadebelitev bazalne membrane in proteinurijo ter znatno izboljšala hiperglikemijo (58). Ponovna dostava Ang1 je povečala ser1177 fosforilacijo endotelijske sintaze dušikovega oksida za vzdrževanje ravni NO in s tem celovitost kapilar in endotelijskih celic (59, 60). Prekomerna ekspresija za podocite specifičnega Ang1 prispeva k stabilnosti kapilar, vzporedno z zmanjšano proliferacijo glomerulnih endotelijskih celic v DN (55,61).
FGF.Predlagano je bilo, da ima FGF-1 koristno protivnetno in ledvično zaščitno delovanje in vivo. Rekombinantni FGF1 je znatno zaviral ledvično vnetje, glomerularno in tubulno poškodbo ter ledvično insuficienco pri miših s sladkorno boleznijo tipa I in II (62). FGF1 lahko popravi hiperglikemijo pri tipu II, ne pa tudi pri diabetičnih miših tipa I (62,63). Dajanje FGF21 lahko prepreči kopičenje lipidov v ledvicah, oksidativni stres, vnetje in fibrozo pri miših po zdravljenju s prekomerno količino maščobnih kislin ali STZ (64). Krožna RNA, CIRC_0080425, je znatno povečala izražanje FGF11 s kompetitivno vezavo na miR-24-3p, kar je posredno spodbujalo DN (65). FGF21 negativno uravnava proces EMT, ki ga posreduje signalizacija TGF‑-MDM2/Smad2/3, tako da aktivira signalno pot Akt/MDM2/p53, da prepreči ledvično fibrozo pri DN (66). Nasprotno pa so pri DN serumske ravni FGF21 povezane z resnostjo proteinurije in hitro izgubo hitrosti glomerularne filtracije, kar je lahko biomarker slabe prognoze (67). Serumske ravni FGF21 so tesno povezane s pojavom nefropatije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II in so neodvisen napovedovalec funkcionalne izgube ledvic (68). FGF21 se izraža v glomerularnih mezangialnih celicah in v ledvičnih tubulnih epitelijskih celicah diabetičnih miši (69), blokiranje izražanja FGF21 pa lahko poslabša fibrogenezo v mezangialnih celicah, ki jo povzroča visoka glukoza (70).
Dejavniki, povezani s sladkorno boleznijo, lahko vplivajo na koncentracijo FGF23 v plazmi, ki je povezana z napredovanjem kronične ledvične bolezni (71). Zdi se, da visoke ravni FGF23 prispevajo k povečanemu srčno-žilnemu tveganju in tveganju umrljivosti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II, to tveganje pa je znatno povečano pri DN (72). Zato obstaja večja verjetnost, da bo signalizacija FGF/FGFR v DN povzročila fibrozo. Njihova vloga pri angiogenezi ni neposredna, ampak je posredovana z regulacijo članov družine RTK, kot so receptorji Eph in PDGFR (73). TGF-1. V poskusih na živalih lahko protitelesa, ki nevtralizirajo TGF‑1, in zaviralci prenosa signala TGF‑1 učinkovito ublažijo DN fibrozo ledvic (74). Vendar klinična študija nevtralizirajočih protiteles TGF‑1 ni dokazala zadostnega učinka nadelovanje ledvicv DN (74).
Zaviralci angiogeneze Celični sekretorni proteini. (i) Faktor, pridobljen iz pigmentnega epitelija (PEDF).PEDF je bil najprej očiščen iz pigmentnih epitelijskih celic človeške mrežnice (75) in je bil nadalje identificiran kot član družine zaviralcev serinske proteaze (Serpin) (76). Dawson in drugi (77) so ugotovili, da PEDF zavira proliferacijo endotelijskih celic na način, ki je odvisen od odmerka. Zato PEDF velja za najmočnejšega zaviralca endogene angiogeneze. Primerjava vsebnosti PEDF v prekatni vodici bolnikov s proliferativno diabetično retinopatijo (PDR) in ne-PDR je pokazala, da so se ravni PEDF pri prvih znatno znižale, kar nakazuje, da je PEDF primarni zaviralec nenormalne angiogeneze v človeških očesnih tkivih (78 ). Prekomerna ekspresija PEDF pri transgenih miših lahko učinkovito zavira neovaskularizacijo mrežnice (79). Izražanje PEDF je zmanjšano pri DN (80, 81), dajanje rekombinantnega proteina PEDF pa uspešno zavira neovaskularizacijo mrežnice pri podganjem modelu sladkorne bolezni (82). Potencialni mehanizem PEDF je lahko povezan z blokiranjem signalne poti Wnt (83), saj lahko inhibicija signalne poti Wnt/-katenin ublaži vaskularno puščanje mrežnice in zavre angiogenezo pri diabetičnih podganah (84). PEDF lahko tudi blokira p38 MAPK-GSK3--kateninsko signalizacijo (85,86) in znatno zmanjša proizvodnjo ATP v skladu z neposredno vezavo na ATP sintazo na celični površini za izvajanje antiangiogene aktivnosti (87). PEDF lahko blokira angiogenezo, ki jo povzroči VEGF, po poti, odvisni od sekretaze, in s preprečevanjem disociacije endotelnega tesnega stika in adherenskega spoja (88).
Kallikrein-vezavni protein (KBP/kalistatin).Kallikrein-binding protein (KBP), imenovan tudi SERPINA3K, je bil identificiran v človeški plazmi kot Serpin (89). KBP primarno sintetizirajo in izločajo jetra in se lahko veže na kalikrein v človeških tkivih ter zavira njegovo delovanje (90). KBP ima pleiotropne učinke na sprostitev krvnih žil ter zavira angiogenezo in antioksidativni stres (90,91). Pri bolnikih s sladkorno boleznijo z mikrovaskularnimi zapleti najdemo povečane ravni KBP v obtoku (91), kar je verjetno posledica vezave KBP na LRP6, s čimer zavira proliferacijo endotelijskih celic z antagonizacijo klasične signalne poti Wnt (92). V modelu s kisikom povzročene retinopatije (OIR) je prekomerna ekspresija KBP oslabila angiogenezo mrežnice in vaskularno prepustnost, povzročeno s hipoksijo (93).
Trombospondin (TSP)-1. TSP so družina glikoproteinov, ki vežejo kalcij, ki jih izloča večina vrst celic in sodelujejo v prehodnih ali dolgotrajnejših interakcijah z drugimi komponentami zunajceličnega matriksa, imenovanimi matricelularni proteini. TSP-1 primarno izločajo trombociti, endotelne celice in tumorske celice, prisoten pa je v plazmi in zunajceličnem matriksu. TSP-1 velja za regulatorja angiogeneze prek interakcij z integrinom v 3, MMP9, VEGF, FGF-2, MMP-2 in TIMP-2 (94). Na ravni mrežnice TSP-1 podpira celično strukturo pigmentnega epitelija mrežnice in zavira adhezijo vaskularnih endotelijskih celic (95). Študija in vivo, izvedena na mišjih samcih Akita/ plus s pomanjkanjem TSP-1, je poslabšala patološko angiogenezo diabetične retinopatije (96).
TSP-1 ima specifične receptorje na celični površini, vključno s CD36 in CD47 (97). Pokazalo se je, da vezava TSP-1/CD36 aktivira apoptozo z indukcijo p38 in Jun N-terminalne kinaze ter posledično izražanja Fas-L na celični površini. Ligacija Fas s Fas-L je spodbudila kaskado kaspaze in končno apoptotično celično smrt (98). TSP-1/CD47 je pomemben dejavnik, ki posreduje pri mikrovaskularni disfunkciji, povzročeni z MWCNT, ki moti •NO signalizacijo in krepi interakcije med levkociti in endoteliji (99).
Topna FMS-podobna tirozin-kinaza-1 (sFLT-1). SFLT‑1je topna oblika VEGFR-1, ki se lahko veže z VEGF-A, VEGF-B in je močan antagonist VEGF (100). Prekomerna ekspresija sFLT-1 v podocitih miši izboljša diabetično glomerulopatijo in proteinurijo (100). Prekomerna ekspresija sFlt-1, transduciranega z adeno-povezanim virusom, pri miših db/db lahko zmanjša albuminurijo in izboljša poškodbo podocitov (101). Z adenovirusom posredovana sFlt-1 povzročena proteinurija in glomerularna endotelijska proliferacija, podobna pomanjkanju VEGF-A pri miših (102).
VASH‑1.Vazohibin je regulator angiogeneze z negativno povratno zvezo, ki izhaja iz endotelija in ki ga lahko inducira VEGF v endotelijskih celicah (103). Nekateri bazični aminokislinski ostanki na C-koncu VASH-1 so pomembni za vezavo heparina in njegovo antiangiogeno delovanje (104). Izločanje in antiangiogena aktivnost VASH-1 zahtevata sočasno izražanje majhne beljakovine, ki veže vazohibin (105). Mehanizem je lahko povezan z razgradnjo HIF-1, ki jo posreduje prolil hidroksilaza (106). VASH‑1 poveča toleranco endotelijskih celic na stres in spodbuja njihovo preživetje (107). Izločitev gena VASH-1 lahko povzroči staranje endotelijskih celic, ki so nagnjene k smrti zaradi celičnega stresa (108), medtem ko je prekomerna ekspresija VASH-1 naredila endotelijske celice odporne na prezgodnje staranje in celično smrt, povzročeno s stresom, ter povečala izražanje superoksid dismutaza 2 in sirtuin 1 (108). Število VASH-1-pozitivnih celic je bilo pozitivno povezano s pozitivnim območjem VEGFR-2 in tvorbo polmeseca (109). Prekomerna ekspresija VASH-1 lahko bistveno izboljša glomerularno hipertrofijo, glomerulno filtracijo, proteinurijo in razširitev glomerulnega endotelijskega območja pri diabetičnih miših (18). Rekombinantni človeški VASH-1 je prav tako blokiral fosforilacijo VEGFR-2, ki jo povzroča visoka glukoza, na način, ki je odvisen od odmerka (18). Sladkorna bolezen tipa I, ki jo povzroča STZ, povečana proteinurija, glomerularna hipertrofija, kopičenje mezangialnega matriksa in zmanjšana gostota diafragme pri heterozigotnih miših VASH-1 (110). Pozitivno območje glomerularnega CD31 in izražanje VEGF-A vledvicaheterozigotnih miši s pomanjkanjem VASH-1 je bilo višje v primerjavi z mišmi divjega tipa s sladkorno boleznijo (110). Endogeni VASH‑1 lahko prepreči angiogenezo diabetičnih glomerulov in vnetje, saj je bil protivnetni učinek endogenega VASH‑1 potrjen tudi v modelu enostranske ureteralne obstrukcije (111).
Matrične metaloproteinaze (MMP). Izražanje MMP-7 je povečano v tkivih ledvične biopsije bolnikov z diabetično nefropatijo, njegove ravni pa so tesno povezane z številčnostjo ‑katenina (112).Hidrolitični fragmenti prekurzorskih proteinov(i) Endostatin. Endostatin, domnevni antiangiogeni faktor, je 20-kDa proteolitični fragment kolagena XVIII (113). In vitro lahko zavira proliferacijo, migracijo in tvorbo katetra endotelijskih celic, ki jih povzroča VEGF (114). Interakcija med endostatinom in 5 1 integrinom je povzročila inhibicijo
FAK in posledično inhibicijo MAPK (115). Endostatin zavira glomerularni VEGF‑A, ki ga primarno proizvajajo podociti pri diabetičnih miših (116). Pri miših s sladkorno boleznijo tipa I je endostatin znatno zaviral proteinurijo in histološke spremembe (116). Ravni krožečega endostatina pri bolnikih z diabetično nefropatijo tipa II so visoke, kar nakazuje, da ima lahko endostatin klinično vrednost kot marker tveganja za diabetično nefropatijo (117). Poleg tega lahko endostatin zmanjša glomerularno hipertrofijo, hiperfiltracijo in proteinurijo pri miših s sladkorno boleznijo, ki jih povzroča STZ (116). Endostatin tudi pomembno zavira širjenje mezangialnega matriksa, kopičenje zunajceličnega matriksa, proliferacijo endotelijskih celic in infiltracijo monocitov/makrofagov (116). Antiangiogeni endostatinski polipeptid izboljša zgodnje ledvične lezije v modelu diabetične nefropatije tipa I (116). Ravni endostatina v obtoku lahko napovejo napredovanje in umrljivostbolezni ledvic, neodvisno od uveljavljenihledvična bolezenmarkerjev pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II (117).
Tumstatin.Tumstatin izhaja iz verige kolagena tipa IV 3, ki lahko zavira patološko angiogenezo z zaviranjem proliferacije endotelijskih celic (118) z vezavo na integrin V 3 endotelijskih celic (119). Tumstatin deluje kot specifičen zaviralec sinteze beljakovin endotelijskih celic z zaviranjem aktivacije FAK, protein kinaze B (PKB/Akt), PI3-kinaze in tarče rapamicina pri sesalcih (120). Tumorski supresorski peptidi so znatno zavirali proteinurijo in glomerularne histološke spremembe pri diabetičnih miših ter povečali število glomerularnih kapilar (121). Injekcija tumstatina je zmanjšala glomerularno hipertrofijo, hiperfiltracijo in proteinurijo pri miših s sladkorno boleznijo, ki jih povzroča STZ (121). Prav tako je zaviral zvišanje ravni VEGF-A in VEGFR-2 vledviceki jih povzroča sladkorna bolezen (121). Zaradi visoke ekspresije integrina V 3 v podocitih (122) primarna tarča tumstatina morda niso endotelne celice, temveč podociti.
Angiostatin/Kringle1-4.Angiostatin je zaščitni fragment plazminogena, ki lahko zavira tumorsko angiogenezo (123). Angiostatin, posredovan z adenovirusom, lahko bistveno izboljša proteinurijo in glomerularno hipertrofijo pri podganah s sladkorno boleznijo tipa I (124). V modelu kronične ledvične bolezni, povzročene s subtotalno nefrektomijo, je zdravljenje z angiostatinom zmanjšalo število peritubularnih kapilar in ravni dušikovega oksida v urinu (125). In vitro je angiostatin zmanjšal povečano izražanje VEGF in TGF‑ v človeških mezangialnih celicah, ki ga je povzročila visoka glukoza, in povečal ravni faktorja, pridobljenega iz pigmentnega epitelija, endogenega zaviralca DN (124).
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEDVIČNE/LEDVIČNE BOLEČINE
Kringle5 (K5). K5 je peta domena človeškega plazminogena, povezana z angiostatinom (K1-4). Njegova molekulska masa je samo 16 kDa in je najbolj aktiven antiangiogenski fragment v človeškem plazminogenu (126). V modelu podgan, ki ga povzroča OIR in STZ, je K5 zaviral neovaskularizacijo mrežnice (127). Poleg tega se je pokazalo, da apoptozo endotelijskih celic, ki jo povzroči K5, posreduje pozitivna povratna zanka, ki vključuje VDAC1-AKT-GSK3-VDAC1 (128), kar je povzročilo zaviranje angiogeneze.
drugi.Pokazalo se je, da sta netrin-1 in UNC5B povečana pri podganah, ki jih povzroča STZ, in da je povečana regulacija UNC5B delno prispevala k povečanju angiogeneze pri DN (129). Zaviralci PDE5 imajo zaščitne učinke z izboljšanjem perivaskularnega vnetja z modulacijo miR-22 in BMP7 v modelu miši DN (130). Signalna pot Slit2/Robo1 je vključena v angiogenezo glomerularnih endotelijskih celic v okolju, podobnem diabetiku (131). Zaviralec izraščanja nevritov-B ima pomembno vlogo pri vaskularnem preoblikovanju, ki ščiti vaskulaturni sistem v modelu DN (132). Angiogeneza proti vaskulogenezi. Angiogeneza je proces, pri katerem se manjše število krvnih žil razveji in brsti, da tvorijo žile. Vaskulogeneza je proces, v katerem se endotelne celice diferencirajo od endotelijskih matičnih celic, da se povežejo in tvorijo cev, kar na koncu povzroči nastanek novih krvnih žil.
Klinično in antiangiogeno zdravljenjeZgodnja diagnoza DN (stopnja I DN) vključuje zadebelitev glomerularne bazalne membrane in ledvične tubularne bazalne membrane, medtem ko se po zadebelitvi glomerulov dilatacija mezangialnih celic šteje za stopnjo II DN (133). Razširitev mezangija nadalje vodi do glomerularnega uhajanja v kombinaciji s kopičenjem fibronektina in kolagena tipa IV, kar vodi tudi do nodularne skleroze (3. stopnja DN) (133). Povečano izločanje kalija in signali angiogeneze so zgodnji odzivi ledvic pri človeški DN (134). Zaviralce encima renin-angiotenzin (kot sta ACEI ali ARB) je treba uporabiti čim prej, saj lahko oba znižata sistemski in intraglomerularni krvni tlak z zaviranjem delovanja ASCII na receptorju angiotenzina II tipa 1 (AT1) (1). . ACEI zmanjša nastajanje angiotenzina II (135), medtem ko antagonisti AT1 blokirajo receptor AT1 (136). Poročali so, da sta proteinurija in hipertenzija pogosta zapleta (137). Pri nodularni diabetični glomerulopatiji obstajajo vaskularni mezangialni kanali, ki služijo kot pokazatelji sprememb v neovaskularizaciji in pretoku krvi v teh glomerulih (138). Nilotinib hidroklorid je zelo močan zaviralec tirozin kinaze, ki lahko zavre napredovanje DN z uravnavanjem različnih mehanizmov (139).
Na podlagi več poskusov na živalih (1) je bilo dokazano, da je spodbujanje antiangiogeneze (zlasti prek mehanizmov anti-VEGF) lahko obetavna strategija za obvladovanje zgodnjih faz DN (1). Vendar trenutno ni zdravil, ki bi temeljila na anti-VEGF-A, za bolnike z DN. V nekaterih študijah so bolniki z DN, ki so prejeli intravitrealno injekcijo zaviralcev VEGF‑A, pokazali kontrastne rezultate; to jepoškodbe ledvicpovezana z glomerularno mikroangiopatijo, vključno z zadebelitvijo kapilarne stene in glomerulne bazalne membrane (140), ali hitro poslabšano proteinurijo in zmanjšanodelovanje ledvic(141). Zato morajo biti terapije, ki vključujejo anti-VEGF-A pri DN, najprej usmerjene v vzdrževanje fizioloških ravni VEGF-A. V nasprotnem primeru lahko čezmerno zaviranje VEGF‑A povzroči škodljive stranske učinke. Nedavno je študija na bolnikih z zgodnjo DN pokazala, da je intravitrealna injekcija bevacizumaba povzročila poslabšanje proteinurije indelovanje ledvic, to pa je bilo izboljšano z uporabo ranibizumaba, ki je imel nižjo moč (13).
Družina vazohibinov lahko sodeluje pri mezangialni ekspanziji s posredovanjem signalizacije VEGFR2. Trenutne študije kažejo, da je lahko družina vazohibinov obetavna terapevtska tarča za zmanjšanje čezmerne angiogeneze in ledvične fibroze pri DN, vendar so potrebne nadaljnje raziskave, da bi razumeli njihov pomen in klinični pomen.
