Napredek raziskav protibakterijskih učinkov med rastlinskimi izvlečki in antibiotiki Ⅱ

3 Sinergistični antibakterijski mehanizem rastlinskih izvlečkov in antibiotikov

Rastlinski izvlečki lahko povečajo občutljivost bakterij na antibiotike z zaviranjem aktivnosti encimov za hidrolizo/modifikacijo antibiotikov, spreminjanjem tarč antibiotikov, zaviranjem iztoka iztočne črpalke, povečanjem prepustnosti membrane in zaviranjem/očiščenjem biofilmov.

NARAVNI ZDRAVILNI RASTLINSKI IZVLEČEK CISTANCHE ZAIZBOLJŠANJE ANTIBIOTIKA

Podporna služba Wecistanche

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

3.1 Zaviranje encimske aktivnosti hidrolize/modifikacije antibiotika

-laktamaza lahko hidrolizira in uniči penicilinske, cefalosporinske in karbapenemske antibiotike in je glavni vzrok za inaktivacijo antibiotikov, s čimer poveča odpornost bakterij na -laktamske antibiotike [28]. Rastlinski izvlečki povrnejo občutljivost bakterij na antibiotike z zaviranjem aktivnosti -laktamaze. Teng et al. ugotovili [29], da imajo teaflavin-3,3'-digalat (TFDG) in -laktamski antibiotiki sinergističen protibakterijski učinek na MRSA, in identificirali zaviralni mehanizem TFDG na -laktamazo s simulacijo molekularne dinamike. Ugotovljeno je bilo, da se TFDG veže na Gln 242 in Ser 369, s čimer zavira hidrolizno aktivnost -laktamaze in naredi MRSA ponovno občutljivo na -laktamske antibiotike. Karumathil et al. proučevali učinke trans-cinamaldehida (TC) in evgenola (EG) v kombinaciji z 7 -laktamskimi antibiotiki na Acinetobacter baumannii, odporen na več zdravil, in ugotovili, da lahko TC in EG v kombinaciji z antibiotiki povečata občutljivost Acinetobacter baumannii na vse antibiotike. Hkrati sta glede na rezultate RT-qPCR TC in EG znižala izražanje večine genov, povezanih z odpornostjo proti laktamskim antibiotikom, zlasti blaP in adeAB. Pokazalo se je, da TC in EG nadzirata okužbo Acinetobacterja, odpornega na več zdravil, z zaviranjem aktivnosti laktamaze [30]. Poleg tega lahko taninska kislina, epigalokatehin galat [31], miricetin [32], eterično olje popra [33] itd. zavirajo aktivnost -laktamaze in vitro in povečajo protibakterijsko delovanje antibiotikov.

3.2 Inhibicija iztoka črpalke

Iztočne črpalke (EP) so pomembne sestavine plazemske membrane vseh bakterij. Prepoznajo in črpajo antibiotike iz celice, preden antibiotiki dosežejo želeno tarčo, zmanjšajo vsebnost znotrajceličnega zdravila in tako razvijejo odpornost na antibiotike. Rastline imajo sekundarne metabolite z različnimi kemijskimi strukturami in različnimi farmakološkimi lastnostmi. Številne študije o izvlečkih zdravilnih rastlin so pokazale, da obstajajo molekule, ki lahko blokirajo iztočne črpalke v gram-negativnih in gram-pozitivnih bakterijah in obnovijo učinkovitost antibiotikov, tako da se antibiotiki kopičijo v določeni koncentraciji v bakterijah, da dosežejo baktericidno delovanje. učinek. Ko sta bila genistein in genistein uporabljena v kombinaciji z norfloksacinom, se je stopnja transkripcijske ekspresije NorA bistveno zmanjšala, vrednost MIK norfloksacina pa se je zmanjšala za 4-krat, kar je povečalo antibakterijsko delovanje kinolonskih antibiotikov proti MRSA[16]. DA et al. ugotovili, da lahko eterično olje popra obnovi antibakterijsko delovanje tetraciklina in ciprofloksacina proti multirezistentnemu Staphylococcus aureus. Spekter fluorescenčnih emisij je potrdil, da je protibakterijski mehanizem v tem, da eterično olje popra zavira aktivnost iztočnih črpalk NorA in MepA [33]. Ko so biflavonoide, ekstrahirane iz avtohtonih vrst vzhodne Amazonije v Braziliji, uporabili v kombinaciji z norfloksacinom, so lahko zavirali efluksne gene, kot so QacA/B, Tetk in MsrA Staphylococcus aureus, in vrednost MIK norfloksacina se je zmanjšala za 8 krat [34]. Dwivedi et al. je pokazalo, da lahko vinblastin znatno zmanjša odmerek tetraciklina in streptomicina za klinične izolate, odporne na več zdravil (KG-P2), in lahko tudi zmanjša viabilnost celic. Špekulira se, da je mehanizem obračanja odpornosti proti vinblastinu morda posledica zaviranja iztočnih črpalk [35].

3.3 Inhibicija ali odstranitev biofilmov

Biofilm je združba mikrobov, pritrjena na biološke in nebiološke površine. Tvorba biofilma je kompleksen večstopenjski proces, ki vključuje transformacijo bakterij iz prostoplavajoče planktonske oblike v fiksno obliko tvorbe biofilma. V glavnem vključuje štiri glavne korake: pritrditev na površino predmetov, proliferacijo, tvorbo mikrokolonij in zorenje v strukturirane in odporne mikrobne skupnosti [36]. Tvorba biofilmov prispeva k razvoju odpornosti na antibiotike, kar je glavni razlog, zakaj je bakterijske okužbe težko nadzorovati. Rastlinski izvlečki lahko zavirajo tvorbo biofilmov različnih bakterij in imajo uničujoč učinek na obstoječe biofilme, spodbujajo prodiranje antibiotičnih zdravil in s tem obrnejo odpornost bakterij. Kart et al. ugotovili, da [13] se lahko najmanjša koncentracija inhibicije biofilma ciprofloksacina v kombinaciji s kurkuminom, baicaleinom in fraksinoilom zmanjša za 30- do 60-krat v primerjavi s samim ciprofloksacinom, kar kaže, da se rastlinski izvlečki lahko uporabljajo v kombinaciji z antibiotiki za zaviranje ali odpravo biofilmov. V študiji Baharija et al. [37], ko sta bila azitromicin in gentamicin uporabljena v kombinaciji s kurkuminom, je bila tvorba biofilma Pseudomonas aeruginosa znatno zmanjšana, zaviralni učinek pa je bil odvisen od koncentracije. Poleg tega je kombinacija 1/4 MIC (64 µg/mL) azitromicina in 1/4 MIC (32 µg/mL) kurkumina pokazala največji zaviralni učinek na rast biofilmov.

3.4 Povečanje prepustnosti membrane

Nekatere bakterije zmanjšajo regulacijo ponovnega polnjenja proteinov por ali drugih selektivnih proteinskih kanalov, kar ima za posledico zmanjšano prepustnost celične membrane za antibiotike in zmanjšan vstop zdravila v bakterijske celice, s čimer se razvije odpornost na antibiotike. Rastlinski izvlečki se vežejo na lipide bakterijskih celičnih membran in uničijo strukturo celične stene, kar povzroči poškodbe celovitosti, poveča prepustnost celične membrane in vsebnost znotrajceličnih antibiotikov, izgubo celične vsebine in celično smrt [38]. Apinundecha et al. opazili učinke kombinirane uporabe ingverja in kloksacilina na MRSA z uporabo vrstične elektronske mikroskopije in transmisijske elektronske mikroskopije [39]. Ko je prišlo do kombinirane uporabe, so se na površini celic MRSA pojavile udrtine, razpoke, strukture veziklov in očitna celična liza. Uhajanje celičnih sten MRSA, celičnih membran in celične vsebine se je spremenilo, količina antibiotikov, ki vstopajo v celico, pa se je povečala, kar kaže pomemben sinergistični protibakterijski učinek. Poleg tega lahko rastlinski izvlečki povečajo prepustnost celične membrane po Gramu negativnih bakterij. Qu et al. ugotovili, da ima kombinirana uporaba tetraciklina in kvercetina tudi uničujoč učinek na celovitost celične membrane bakterije Escherichia coli, poveča njeno prepustnost, poveča raven -galaktozidaze in alkalne fosfataze, poveča vsebnost zunajceličnega ATP in poveča privzem tetraciklina, s čimer zaviranje rasti Escherichie coli in zaradi česar je multirezistentna Escherichia coli spet občutljiva na tetraciklin [15]. Pri uporabi baicaleina v kombinaciji z doksiciklinom se je povečala intenzivnost fluorescence propidijevega jodida (PI) in 1-N-fenilnaftilamina (NPN) ter zunajcelična vsebnost -galaktozidaze in ATP. Študije so potrdile, da lahko kombinirana uporaba obeh zdravil zavre vezavo Mg2+ na lipid A, da uniči celično membrano gram-negativnih bakterij, s čimer sinergistično zavira rast gram-negativnih bakterij in zmanjša njihovo učinkovino. odpornost [40].

3.5 Sprememba tarče antibiotika

Selektivna toksičnost številnih antibiotikov za bakterije je posledica njihove visoke afinitete in specifičnosti za bakterijske tarče. Po vezavi na tarčo je ustrezna celična funkcija zavrta, kar vpliva na rast ali celo smrt bakterij. Ena od ključnih determinant bakterijske odpornosti na antibiotike je strukturna sprememba ali modifikacija tarče antibiotika. Protein 2a, ki veže penicilin (PBP2a), je encim, ki katalizira reakcijo navzkrižnega povezovanja med dvema sosednjima stebloma peptida med biosintezo peptidoglikana, kar lahko zmanjša protibakterijsko aktivnost -laktamskih antibiotikov in tako povzroči odpornost na antibiotike. Rastlinski izvlečki lahko povečajo afiniteto bakterij za -laktamske antibiotike z zaviranjem PBP2a, zaradi česar so ponovno občutljive na antibiotike. Chang et al. ugotovili, da je kombinacija tremazona in nizkih odmerkov oksacilina zmanjšala izražanje mecA in pokazala svoj antibakterijski učinek z negativno regulacijo PBP2a MRSA, s čimer je zmanjšala njegovo odpornost. Wang et al. ugotovili, da [42], ko je trans-cinamaldehid kombiniran z osmimi antibiotiki, se lahko odmerek antibiotikov zmanjša za 2- do 16-krat. Ko so učinke trans-cinamaldehida na gen za transkripcijo mecA in PBP2a MRSA analizirali z RT-PCR in Western-blotom, je bilo ugotovljeno, da sta bila znatno prizadeta transkripcija gena in ravni beljakovin, kar kaže, da je bil njegov glavni mehanizem zmanjšanje proizvodnjo PBP2a. Vankwani et al. potrdili zaviralni učinek lubja stebla moringe in ampicilina na -laktamazo z razbarvanjem z jodom in potrdili zaviralni učinek na ekspresijo PBP2a z rezultati Western-blota ter obnovili občutljivost MRSA na -laktamske antibiotike [43].

4 Povzetek in obeti

Zaradi neracionalne uporabe ali celo zlorabe antibiotikov postaja rezistenca bakterij vse hujša, kar resno ogroža zdravje ljudi in živine. Rastlinski izvlečki, kot so terpeni, alkaloidi, flavonoidi itd., za katere trenutno poročajo, da imajo protibakterijsko delovanje, imajo dobro protibakterijsko delovanje, zmanjšujejo bakterijsko odpornost, zakasnijo ali celo obrnejo bakterijsko odpornost, vendar je pri samostojni uporabi obdobje protibakterijskega učinka dolgo , je odmerek velik in je še vedno v zgodnjih fazah raziskav. Za boljše preprečevanje in obvladovanje bakterijskih okužb ter izboljšanje učinkovitosti je treba okrepiti raziskave kombinirane uporabe z antibiotiki, zmanjšati odmerke rastlinskih izvlečkov in antibiotikov ter odpraviti toksične stranske učinke, ki jih povzroča obsežna uporaba zdravil. zmanjšanje občutljivosti bakterij na antibiotike in upočasnitev nastajanja odpornih sevov z zmanjšanjem odpornosti bakterij na antibiotike.

Rastlinski izvlečki povečajo občutljivost bakterij na antibiotike z zaviranjem aktivnosti encimov za hidrolizo/modifikacijo antibiotikov, spreminjanjem tarč antibiotikov, zaviranjem iztoka iztočne črpalke, povečanjem prepustnosti membrane in zaviranjem/očiščenjem biofilmov, kar zagotavlja izvedljivo strategijo za zmanjšanje odpornosti bakterij. Čeprav je kombinacija rastlinskih izvlečkov in antibiotikov pokazala izjemne sinergistične antibakterijske učinke v številnih trenutnih študijah, ni uspela doseči želenega antibakterijskega učinka v kasnejših študijah, kar je pogosto povezano s prevelikim zanašanjem na eksperimentalne študije in vitro in poskusne modele na živalih. Zato poglobljeno raziskovanje in vivo protibakterijskega mehanizma rastlinskih izvlečkov in v kombinaciji z več kliničnimi testi sevov ostaja v središču prihodnjih raziskav, da bi odkrili in razvili nove in učinkovite režime kombiniranih zdravil za premagovanje trenutnih pomanjkljivosti kombinirane uporabe rastlinskih izvlečkov in antibiotikov.

Reference

[1] ZHUO H, ZHANG X, LI M, ZHANG Q et al. Antibakterijske in protivnetne lastnosti novega protimikrobnega peptida, pridobljenega iz

LL-37[J]. Antibiotiki (Basel), 2022,11(6):754.

[2] HUANG Z, YUAN T, CHEN J, et al. Nevroprotektivne in antioksidativne aktivnosti različnih polarnih delov izvlečkov ginka

list bilobe in korenika Zingiber officinale iz Yongzhou [J]. Meje v kemiji, 7. september 2022; 10:984495.

[3] SUN L, TANG Z, WANG M, et al. Raziskovanje protimikrobnih sestavin v semenu Psoralea corylifolia L. in povezanih mehanizmov proti

na meticilin odporen Staphylococcus aureus. [J] Molecules, 2022, 27 (20): 6952.

[4] ISLAM MA, AKHTAR Z, HASSAN MZ, et al. Shema izdaje antibiotikov v lekarnah po SZO dostop, ura, rezerva

(AWaRe) klasifikacija v Bangladešu[J]. Antibiotiki (Basel), 2022,11(2):247.

[5] CHOI SR, BRITIGAN BE, NARAYANASAMY P. Nanodelci galija (III), usmerjeni v presnovo železa/hema, so aktivni proti zunajceličnemu

in intracelularni Pseudomonas aeruginosa in Acinetobacter baumannii [J]. Antimikrobna sredstva in kemoterapija, 2019, 63 (4): e 02643-18.

[6] MCINNES RS, MCCALLUM GE, LAMBERTE LE, et al. Horizontalni prenos genov za odpornost na antibiotike v človeškem črevesju

mikrobiom [J]. Current Opinion in Microbiology, 2020, 53:35-43.

[7] SUBRAMANIAM G, GIRISH M. Odpornost na antibiotike – vzrok za ponovni pojav okužb [J]. Indijska revija

Pediatrics, 2020, 87 (11): 937-944.

[8] ROCHA DC, DA SILVA ROCHA C, TAVARES DS, et al. Veterinarski antibiotiki in fiziologija rastlin: pregled [J]. Znanost o

Total Environment, 2021, 767: 144902.

[9] LI Z, LI M, ZHANG Z, et al. Antibiotiki v vodnih okoljih Kitajske: pregled in metaanaliza [J]. Ekotoksikologija in okolje

Varnost, 2020, 199: 110668.

[10] LIU XH, LU SY, GUO W et al. Antibiotiki v vodnih okoljih: pregled jezer, Kitajska [J]. Znanost o totalu

Okolje, 627, 1195-1208.

[11] SUN Y, ZHANG M, OU Z, et al. Notranji mikrobiom, mikrobni in rastlinski presnovki, kemične spojine in simptomi astme pri mladostnikih

srednješolci: multicentrična študija združenj v Maleziji [J]. European Respiratory Journal, 2022, 60 (5): 2200260.

[12] TAN Z, DENG J, YE Q, et al. Antibakterijsko delovanje flavonoidov naravnega izvora [J]. Aktualne teme v medicini

Kemija, 2022, 22 (12): 1009-1019.

[13] KART D, REÇBER T, NEMUTLU E et al. Subinhibitorne koncentracije ciprofloksacina samega in v kombinacijah z rastlinskim

spojine proti biofilmom P. aeruginosa in njihovi učinki na presnovni profil biofilmov P. aeruginosa [J]. Antibiotiki

(Basel).2021,10(4):414