Pristop in obvladovanje hipertenzije po presaditvi ledvice

Ekamol Tantisattamo^{1,2,3 *}, Mikloš Z. Molnar ^4,5,6, Bing T. Ho⁷, Uttam G. Reddy^1,2et al

Hipertenzijaje ena najpogostejših spremljajočih srčno-žilnih bolezni po uspešnemledvicapresaditev. Pogosto se pojavi pri bolnikih z drugimi presnovnimi boleznimi, kot so diabetes mellitus, hiperlipidemija in debelost. Patogeneza hipertenzije po presaditvi je zapletena in je posledica medsebojnega delovanja imunoloških in neimunoloških dejavnikov. Hipertenzijo po presaditvi lahko razdelimo na takojšnje, zgodnje in pozno obdobje po presaditvi. Ta razvrstitev lahko kliničnim zdravnikom pomaga določiti etiologijo in zagotovi ustrezno zdravljenje teh zapletenih bolnikov. Preobremenitev z volumnom zaradi intravenskega dajanja uida je pogosta v obdobju takoj po presaditvi in ​​običajno prispeva k hipertenziji, ki jo opazimo zgodaj po presaditvi. Imunosupresivna zdravila in ledvice darovalca so povezani z obdobjem po presaditvihipertenzijapojavi kadar koli po presaditvi. Stenoza ledvične arterije pri presaditvi (TRAS) in obstruktivna apneja med spanjem (OSA) sta znana, vendar pogosta in ozdravljiva vzroka za odporno hipertenzijo po presaditvi. V poznem obdobju po presaditvi kroničnaledvičnadisfunkcija alotransplantata postane dodaten vzrok za hipertenzijo. Ker se ti bolniki bolj razvijajokroničnoledvicabolezenvpliva na njihove alogenske presadke, se fibroblastni rastni faktor 23 (FGF23) poveča in je povezan s povečano srčno-žilno umrljivostjo in smrtnostjo zaradi vseh vzrokov pri prejemnikih presajene ledvice. Natančno razmerje med povečanim FGF23 in hipertenzijo po presaditvi ostaja slabo razumljeno. Cilji krvnega tlaka (BP) in upravljanje vključujejo tako nefarmakološko kot farmakološko zdravljenje in jih je treba individualizirati. Do trdnih dokazov vledvicapresaditevprebivalstvo obstaja, BP od<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

Ključne besede:antihipertenzivna zdravila, obojestranska nativna nefrektomija, ciljni krvni tlak, bolezni srca in ožilja,ledvicapresaditev, post-ledvicapresaditevhipertenzija, naravna renalna simpatična denervacija, 24-h spremljanje krvnega tlaka

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa preprečuje bolezni ledvic, kliknite tukaj za vzorec

UVOD

Razen kontraindikacij,ledvicapresaditevje zdravljenje izbire za napredovalokroničnoledvicabolezen(CKD) in končno ledvično odpoved (ESRD) (1). Prednosti preživetja in kakovost življenja se po uspešni presaditvi ledvice s funkcijo ledvičnega alogenskega presadka znatno izboljšajo. Od uvedbe zaviralcev kalcinevrina (CNI) v osemdesetih letih prejšnjega stoletja se je kratkoročno preživetje ledvičnega alogenskega presadka močno izboljšalo, vendar ni bilo pomembnega vpliva na dolgoročno preživetje ledvičnega alotransplantata (2, 3). Več imunoloških in neimunoloških vzrokov prispeva k dolgoročnim izidom preživetja ledvic in bolnikov. Podobno kot pri bolnikih brez presadka ostajajo srčno-žilne bolezni (KVB) glavni vzrok obolevnosti in umrljivosti pri prejemnikih presajene ledvice (4). Hipertenzija (HTN) je običajna najdba pri tej populaciji in eden najpogostejših dejavnikov tveganja za KVB (5). Ta članek bo pregledal patogenezo HTN po presaditvi, vključno s stenozo ledvične arterije po presaditvi (TRAS) in različnimi možnostmi zdravljenja, ki temeljijo na etiologiji hipertenzije v različnih kliničnih scenarijih prejemnikov presadka. Razpravljali bomo tudi o tem, kdaj so primerni nefarmakološki posegi, vključno z angioplastiko ledvične arterije pri presaditvi in/ali stentiranjem, dvostransko nativno nefrektomijo in nativno denervacijo ledvic (RDN).

EPIDEMIOLOGIJA HIPERTENZIJE PO PRESADITVI

Glede na definicijo in uporabljene metode merjenja krvnega tlaka (KT) je bilo veliko poročil o razširjenosti HTN po presaditvi in ​​se je sčasoma na splošno povečala. Ta večja pojavnost hipertenzije po presaditvi je lahko povezana z uvedbo ciklosporina (CsA) (6–8). Študija v Španiji je preučevala bolnike, ki so bili presajeni v treh različnih letih (1990 v primerjavi z 1994 v primerjavi z 1998) in opazila postopno povečanje incidence HTN po presaditvi v naslednjih letih za vsa ta tri obdobja. Povečalo se je tudi število antihipertenzivnih zdravil, potrebnih pri novejših presaditvah, v primerjavi z bolniki, ki so bili presajeni prej (9). Celotna razširjenost HTN po presaditvi se je gibala med 24 in 90 odstotki (5, 8–19).

DEFINICIJA POST-TRANSPLANTATNE HIPERTENZIJE

HTN po presaditvi ledvice lahko definiramo kot vztrajno povišan krvni tlak ali normotenzijo ob uporabi antihipertenzivnih zdravil po uspešni presaditvi ledvice. Vendar pa je glavno vprašanje, ki ostaja, kakšna je normalna raven krvnega tlaka? Različne študije so opredelile HTN po presaditvi z različnimi mejnimi vrednostmi za sistolični in diastolični krvni tlak (SBP in DBP) in različnimi zahtevami za uporabo antihipertenzivnih zdravil. Tabela 1 povzema podrobnosti teh študij (8, 9, 16–18).

Poleg definiranih normalnih ravni krvnega tlaka lahko prisotnost ali odsotnost HTN v obdobju pred presaditvijo ledvice dodatno razvrsti prejemnike presajene ledvice v štiri skupine: vztrajna HTN, okrnjena HTN, vztrajna normotenzija in HTN po presaditvi. Vztrajna HTN se pojavi pri bolnikih s HTN tako v obdobju pred in po presaditvi, medtem ko imajo bolniki z ozdravljenim HTN samo v obdobju pred presaditvijo, ne pa tudi po njem. Vztrajni normotenzivni bolniki nimajo anamneze HTN pred presaditvijo in ostanejo normotenzivni tudi po presaditvi. HTN po presaditvi zahteva razvoj de novo HTN po presaditvi ledvice (slika 1). Malek-Hosseini idr. (17) so poročali o incidenci trdovratne HTN, okrnjene HTN, vztrajne normotenzije in posttransplantacijske HTN kot 40, 28, 13 oziroma 19 odstotkov. V tem pregledu se HTN po presaditvi ledvice nanaša na perzistentno HTN in HTN po presaditvi (de novo), razen če je navedeno drugače.

Izolirane oblike HTN, sistolične in diastolične, se še vedno pojavljajo po presaditvi ledvice. Smernice Evropskega združenja za hipertenzijo in Evropskega kardiološkega združenja so opredelile izolirano sistolično HTN v splošni populaciji kot SBP, večji ali enak 140, in DBP<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

Druga možnost je, da je diastolični HTN opredeljen kot DBP, ki je večji ali enak 90 mmHg, s SBP<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 mmHg (26, 27). Čeprav je prišlo do spremembe v definiciji HTN v populaciji brez presaditve, je definicija HTN pri prejemnikih presajene ledvice še vedno sporna, težki rezultati, povezani z ravnmi krvnega tlaka, pa so še vedno omejeni. Nedavne smernice American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) iz leta 2017 priporočajo ciljni krvni tlak<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

PATOGENEZA PO PRESADITVIHIPERTENZIJA

Sprememba razširjenosti HTN po presaditvi v različnih obdobjih po presaditvi lahko odraža razlike v patogenezi HTN po presaditvi skozi čas (slika 2). Prepoznavanje, kdaj se je HTN po presaditvi prvič pojavilo, lahko zoži diferencialno diagnozo za etiologijo HTN po presaditvi in ​​vodi do prilagojene terapije.

Obdobje takoj po presaditvi

V tem času je HTN po presaditvi na splošno posledica zunanjih dejavnikov, kot so operacija presaditve, intravensko dajanje in visoki odmerki steroidov.

Hipervolemija po presaditvi IV. pomoč med operacijo in v neposrednem pooperativnem obdobju lahko povzroči hipervolemijo, zlasti pri bolnikih z zapoznelim delovanjem presadka (DGF). Enocentrična presečna študija je pokazala, da je bila razširjenost hipervolemije, merjena z multifrekvenčno bioimpedančno analizo za zunajcelični uid pri stabilnih prejemnikih ledvičnega presadka, 30 odstotkov, do 5 odstotkov pa je imelo hudo hipervolemijo. Ta študija je pokazala, da je bila hipervolemija pomembno povezana s povišanim sistoličnim, diastoličnim in srednjim arterijskim tlakom (28). Čeprav je ta študija vključevala 123 prejemnikov presajene ledvice s povprečnim trajanjem vključenosti 5 let po presaditvi, se je hipervolemija najpogosteje pojavila v obdobju takoj po presaditvi, povečanje telesne mase nad ocenjeno suho težo pred presaditvijo pa je bilo povezano z HTN.

Za oceno statusa glasnosti je mogoče uporabiti več indikatorjev. Te vključujejo konvencionalne meritve, kot so krvni tlak, srčni utrip, izločanje urina, centralni venski tlak in tlak v pljučni arteriji, ter nekonvencionalne meritve, kot je intraoperativna transezofagealna ehokardiografija in neinvazivna dinamična tehnologija srčnega izliva, npr. analiza konture pulza, prehodni čas valov, torakalna električna bioimpedanca/bioreaktanca in tehnologije ponovnega dihanja z ogljikovim dioksidom (29, 30). Čeprav so številne nekonvencionalne meritve uporabne za oceno volumna, niso takoj na voljo v obdobju po presaditvi in ​​običajne meritve ostajajo standard v klinični praksi.

Visoki odmerki steroidov

Visoki odmerki steroidov so pogosto uporabljena imunosupresivna zdravila v obdobju po presaditvi. Incidenca HTN, ki jo povzročajo steroidi, v obdobju neposredno po presaditvi ni znana. Mehanizem HTN, ki ga povzročajo steroidi, ni jasen, vendar je lahko posledica sprememb v intrinzičnem odzivu pritiska, ki vodi do arterijskega žilnega upora (31). Ker je odmerek steroidov, večji od 20 mg prednizona na dan, prag za HTN (32), lahko visoki odmerki IV steroidov prispevajo k HTN v obdobju takoj po presaditvi.

Rebound hipertenzija

Bolniki z ESRD imajo običajno nenadzorovano HTN in potrebujejo več zdravil za nadzor krvnega tlaka. Med obdobjem takoj po presaditvi je običajna praksa, da se nekatera, če ne vsa zdravila za BP pred presaditvijo zadržijo v pripravi, da se izognemo zgodnji hipotenziji. Vendar lahko ta nenadna prekinitev antihipertenzivnega zdravljenja povzroči povratno hipertenzijo, povišan krvni tlak nad ravnijo pred zdravljenjem, kar je posledica prekomerne aktivnosti simpatičnega živca. Beta-adrenergični agonisti, klonidin (tako peroralna kot transdermalna oblika) (33) in beta-blokatorji so pogosto povezani s tem pojavom, zlasti če jemanje nenadoma prekinemo. Geyskes et al. je pokazalo, da se je pri skoraj vseh bolnikih, ki so jemali klonidin 900 mcg na dan več kot 1 mesec, po prekinitvi zdravljenja razvila hipertenzija. Prekomerna simpatična aktivnost brez posredovanja sistema renin-angiotenzin igra pomembno vlogo v mehanizmu povratnega HTN s klonidina (34).

Podobno kot klonidin povratna HTN zaradi zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta povzroči povišan krvni tlak in srčni utrip. Vodi tudi do srčnih dogodkov, vključno z angino pektoris, miokardnim infarktom ali nenadno srčno smrtjo pri bolnikih z osnovno boleznijo koronarnih arterij (CAD) (35–39). Povečana simpatična aktivnost, povezana z nadreguliranimi adrenergičnimi receptorji pri posameznikih, ki jemljejo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, naj bi bil mehanizem povratnega HTN zaviralcev beta (36, 38, 40). Glede na srčno tveganje pri perioperativni ukinitvi zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta (41, 42) dajejo smernice ACC/AHA iz leta 2014 priporočilo razreda I z dokazi na ravni B za nadaljevanje jemanja zaviralcev beta v perioperativnem obdobju pri bolnikih, ki imajo kronično jih uporabite (43).

Neustrezno zdravljenje bolečine

Akutna bolečina je povezana s povišanim krvnim tlakom prek aktivacije simpatičnega živčnega sistema, kar povzroči povečanje perifernega žilnega upora, srčnega utripa in utripnega volumna. Poleg tega stimulacija nevroendokrinega sistema prek osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza vodi do HTN, ki jo povzroči bolečina (44). Neustrezna peri-

operativna kontrola bolečine je eden najpogostejših vzrokov za HTN takoj po presaditvi. Opioidni analgetik se običajno uporablja za obvladovanje bolečine v obdobju takoj po presaditvi. Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) lahko zagotovijo učinkovito lajšanje bolečin, vendar se jim je treba izogibati v obdobju po presaditvi zaradi njihovih negativnih učinkov na ledvice, vključno z zmanjšano ledvično plazmo, zlasti pri bolnišničnih bolnikih brez vzpostavljene funkcije ledvičnega alogenskega presadka ali tistih z DGF.

Zgodnje obdobje po presaditvi

Ni bilo obdobja po presaditvi ledvice, ki bi bilo klasično označeno kot zgodnje obdobje po presaditvi. Vendar smo ugotovili, da se je sistolični HTN (140 mmHg) pojavil v povprečnem trajanju 26–50 tednov po presaditvi ledvice (45), medtem ko sta izhodiščna funkcija ledvičnega alogenskega presadka in stabilen odmerek vzdrževalnih imunosupresivnih zdravil na splošno dosežena približno 3–6 mesecev po presaditvi ledvice. - presaditev. Zato zgodnje obdobje po presaditvi za ta pregled določimo kot čas med 24 in 52 tedni po presaditvi. V tem času več dejavnikov prispeva k HTN.

Povečanje telesne mase

Med 6- in 12- meseci po presaditvi se telesna teža običajno poveča (46, 47). Povprečno povečanje telesne mase in povečanje ITM 1 leto po presaditvi sta 6.2 10,7 kg oziroma 2.1 3,8 kg/m2 (47). Debelost (ITM 30 kg/m2) po presaditvi ledvice je pomembno povezana s posttransplantacijsko HTN (48). Pozitiven vnos urida med in po operaciji IV uid je pogost vzrok za povečanje telesne mase v zgodnjem obdobju po presaditvi (49). Količina natrija v IV uid lahko prispeva k HTN. Vendar pa lahko po ponovni vzpostavitvi delovanja ledvičnega alogenskega presadka izločanje pridobljene urina z urinom mobilizira natrij in vodo. To lahko delno pomaga nadzorovati krvni tlak.

Zaviralci kalcinevrina

Prevalenca HTN pri prejemnikih presajene ledvice je med 70 in 90 odstotki (50,51), kar je več kot prevalenca v obdobju pred CNI, ki je znašala 40–50 odstotkov (52,53). Obstajata dva glavna mehanizma HTN po presaditvi, ki jo povzroča CNI, ki sta posledica motečega žilnega tonusa in ravnanja s transportom natrija skozi ledvice.

Spremenjen žilni tonus

Tako povečana vazokonstrikcija kot oslabljena vazodilatacija prispevata k HTN po presaditvi, ki jo povzroči CNI; čeprav se domneva, da je slednji glavni mehanizem (54).

Ledvična vazokonstrikcija.

Ledvično vazokonstrikcijo posreduje endotelin, vazokonstriktor, in ne angiotenzin II, saj kaptopril ne prepreči s CsA povzročene ledvične vazokonstrikcije (55). Vendar vazokonstrikcijski učinek na ledvično ali sistemsko vaskulaturo ostaja nejasen (56). Obstajajo nedosledna poročila o vplivu angiotenzina II na krvne žile. CsA povzroči lokalni učinek na gladkomišične celice s povečanjem števila receptorjev angiotenzina II tipa 1, kar povzroči vazokonstrikcijo (57).

Ledvična vazodilatacija. Oslabljena vazodilatacija je posledica zmanjšanja dušikovega oksida, vazodilatatorja, ki ga povzroči CNI. CNI zavirajo inducibilno sintazo dušikovega oksida v vaskularnih gladkih mišičnih celicah (58).

Povečan transport natrija skozi ledvice Aktivacija simpatičnega živčnega sistema. CSA povzroča simpatično vzburjenje in posledično zadrževanje natrija (59). Obstaja povezava med HTN, ki ga povzroča CNI, in fosfoproteinskim sinapsinom, ki ga najdemo na mikrovezikulah v ledvičnih senzoričnih živčnih končičih (60).

With-No-K(Lys)—STE20/SPS1-povezana s prolinom/alaninom bogato kinazo—pot kottransporterja natrijevega klorida (WNK-SPAK-NCC). CNI povzroči na sol občutljivo HTN prek aktivacije poti WNK-SPAK-NCC, podobno kot redka genetska oblika HTN, imenovana družinska hiperkalemična hipertenzija (FHHt, imenovana tudi Gordonov sindrom ali psevdohipoaldosteronizem tipa 2) (61). FHHt je posledica mutacije kinaz WNK zaradi izgube funkcije, ki aktivira NCC (62) in se kaže kot hiperkalemična hipertenzija z metabolno acidozo brez anionske vrzeli in hiperkalciurijo (61). V normalnih okoliščinah kalcineurin, fosfataza, zavira nekatere kinaze, vključno s kinazami WNK3, WNK4 in SPAK v distalnem zavitem tubulu (DCT), ki medsebojno delujejo tako, da fosforilirajo in aktivirajo NCC (54, 63). CNI zavira kalcineurin in vodi do fosforilacije in aktivacije kinaz WNK in SPAK ter NCC. Zato se poveča reabsorpcija natrija in klorida v DCT in pojavi se na sol občutljiva HTN. Nizko frakcijsko izločanje klorida podpira povečano aktivnost NCC (64), znižana raven aldosterona v plazmi pa je skladna s povečanjem volumna (54). Z mehaničnega vidika bi morali biti tiazidni diuretiki učinkoviti pri HTN, ki jo povzroči CNI (54,65).

Steroidi

Ker steroidi lahko povzročijo HTN, je mogoče razmisliti o vzdrževalnih režimih imunosupresivnega zdravljenja z izogibanjem ali odtegnitvijo steroidov (SAW). Vendar pa je učinek SAW na HTN po presaditvi prinesel konicne podatke. Curtis et al. (10) je pokazalo, da se je razširjenost HTN zmanjšala pri bolnikih, ki so jemali steroidno terapijo drug dan. Sistematični pregled in metaanaliza sta razkrila, da izogibanje steroidom ali ukinitev znatno zmanjša rezultate srčno-žilnih bolezni, vključno s HTN, vendar poveča tveganje za akutno zavrnitev (66). Običajno je, da se steroidi ponovno uvedejo po diagnozi akutne zavrnitve pri prejemnikih, ki so bili prvotno zdravljeni z režimom SAW. Vendar pa randomizirano kontrolno preskušanje ni pokazalo razlike v spremembi krvnega tlaka med alternativnim dnevnim in dnevnim prednizonom (67). Protokole SAW je treba upoštevati pri izbranih bolnikih, zlasti tistih, pri katerih bi bilo tveganje za kardiovaskularne izide večje, vendar bi bilo imunološko manjše tveganje za zavrnitev.

Hipertenzivna donorska ledvica

Vnos soli lahko povzroči zadrževanje vode in HTN, zlasti pri posameznikih, občutljivih na sol (68). Poleg tega je več študij na živalih pokazalo vlogo ledvic pri razvoju HTN (69–73). Presaditev ledvice darovalcev podgan z idiopatsko hipertenzijo genetsko normotenzivnim prejemnikom je povzročila HTN po presaditvi zaradi zmanjšanega izločanja soli skozi ledvice. Po drugi strani pa je presaditev z genetsko normotenzivnih podgan darovalcev na hipertenzivne podgane z bilateralno nativno nefrektomijo pred presaditvijo povzročila normotenzijo po presaditvi (74).

Študija pri prejemnikih presajene ledvice, pri katerih je bila pred presaditvijo ledvice od normotenzivnih darovalcev opravljena naravna nefrektomija, je pokazala, da so bili vsi prejemniki po presaditvi normotenzivni brez potrebe po antihipertenzivnem zdravljenju (75). Druga študija pri prejemnikih presajene ledvice iz normotenzivnih družin je pokazala neto povečanje potreb po antihipertenzivih po presaditvi ledvice, ko so ledvice prišle od darovalcev s hipertenzivnimi družinami v primerjavi s tistimi, ki so prejeli ledvice darovalcev z normotenzivnimi družinami. Vendar pa pri prejemnikih z družinsko HTN presaditev ledvice iz katere koli vrste ledvice ni vplivala na razširjenost HTN po presaditvi (76). Poleg tega so med prejemniki presajene ledvice brez družinske anamneze HTN bolniki, ki so prejeli ledvice darovalcev z družinsko anamnezo HTN, potrebovali 10-krat večjo potrebo po antihipertenzivih v primerjavi s tistimi, ki so prejeli ledvice darovalcev brez družinske anamneze HTN (77). Vse to kaže na vlogo ledvic in genetske bolezni ledvic pri razvoju HTN.

Stenoza ledvične arterije pri presaditvi (TRAS)

Žilni zapleti so eden glavnih vzrokov za slabši izid presaditve. TRAS je dobro poznan in pogost vaskularni zaplet, ki vodi do slabšega delovanja ledvičnega alogenskega presadka in kardiovaskularnih zapletov, vključno s HTN po presaditvi. Bistvenega pomena je, da to prepoznate zgodaj, saj zdravljenje obrne te negativne posledice. Približno 1–5 odstotkov HTN po presaditvi je sekundarno posledica TRAS (78, 79). Vendar pa je zaradi zanikanja, uporabljenega v študijah, incidenca TRAS narasla z 1 na 23 odstotkov (80). Wong et al. (81) so poročali, da se je razširjenost TRAS povečala z 2,4 na 12,4 odstotka po uvedbi barvnega Dopplerjevega ultrazvoka (CDU) leta 1985, kar je verjetno povezano z izboljšanim odkrivanjem z neinvazivnim testiranjem. TRAS se lahko pojavi kadar koli po presaditvi ledvice, vendar se običajno diagnosticira med 3 in 24 meseci po presaditvi (82–84). Za razliko od stenoze ledvične arterije (RAS) pri bolnikih brez presaditve je patogeneza TRAS kompleksna in vključuje neimunološke in imunološke dejavnike (81,85). Neimunološki dejavniki vključujejo vaskularno poškodbo v času kirurške anastomoze med donorsko ledvično arterijo in prejemno arterijo ter prisotnost naravnih žilnih bolezni tako v donorski kot prejemni arteriji (86). Ker je prejemna iliakalna arterija, ne abdominalna aorta, najpogostejša vaskularna tarča za anastomozo ledvične arterije darovalca, je lahko povezava med temi manjšimi arterijami nagnjena k zožitvi in ​​kasnejšemu razvoju fiziologije TRAS (87). Fibromuskularna displazija ni pogost vzrok za RAS pri bolnikih po presaditvi. Imunološki dejavniki, ki vodijo do vaskularne endotelne disfunkcije, lahko povzročijo TRAS. Poročali so o drugih dejavnikih tveganja, povezanih s presaditvijo, vključno z okužbo s citomegalovirusom (CMV) (88). Podobno kot pri bolnikih brez presaditve lahko aterosklerotična bolezen povzroči TRAS, vendar je lahko patogeneza aterosklerotične TRAS drugačna. Aterosklerotični TRAS se verjetno ne bo pojavil v zgodnjem obdobju po presaditvi, razen če že obstajajo aterosklerotične bolezni darovalca in/ali prejemnika (89). Poleg tradicionalnih dejavnikov tveganja za aterosklerotično bolezen so lahko nekateri imunološki dejavniki v igri pri aterosklerotični TRAS. Na primer, diuse stenoza lahko kaže na imunsko posredovano vaskularno endotelno poškodbo (90). Poleg tega podobni histološki izvidi med vaskularno zavrnitvijo in stenoziranimi presajenimi ledvičnimi arterijami (82, 91) kot tudi povezava med postanastomoznim TRAS in protitelesi, specifičnimi za darovalca de novo razreda II (92), povečajo možnost imunološkega prispevka k aterosklerotičnemu TRAS.

Simptomi in znaki TRAS so nespecifični; vendar so pogosti klinični znaki, ki bi morali privesti do preiskave za TRAS, nepojasnjeno poslabšanje delovanja ledvičnega alogenskega presadka ali nenadzorovana HTN (79). Ker hipoperfuzija ledvic povzroči zvišanje renina, angiotenzina in aldosterona, lahko zadrževanje soli povzroči periferni edem, kongestivno srčno popuščanje in pepelni pljučni edem. Predvsem paradoksno normotenzijo ali hipotenzijo lahko opazimo pri uporabi velikih odmerkov diuretikov in/ali zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACEI) ali zaviralcev receptorjev angiotenzina II (ARB) (93). Poškodbe na mestu presaditve ledvičnih alograftov so pogoste, vendar nespecifične. Modrice so lahko povezane z drugimi vzroki, kot je arteriovenska stula (AVF) v ledvicah po biopsiji (94).

Za diagnosticiranje TRAS je mogoče uporabiti več slikovnih študij. CDU je pogosto uporabljena začetna slikovna študija, ker je neinvazivna, široko dostopna in relativno poceni. Kakovost slike in interpretacija sta odvisni od tehnike in izkušenj ultrazvoka. Najvišja sistolična hitrost (PSV) glavne ledvične arterije in poststenotični intrarenalni arterijski rezistivni indeks (RI) se uporabljata za določanje in razvrščanje resnosti TRAS (79). Ker pa je diagnostična vrednost CDU odvisna od operaterja, se lahko za preverjanje diagnoze uporabijo drugi načini slikanja. Za nadaljnjo razmejitev ali potrditev diagnoze je treba uporabiti računalniško tomografijo ledvične arterije (CT) ali magnetnoresonančno angiografijo (MRA). Vendar bi bilo treba upoštevati tveganje za nefropatijo, povzročeno s kontrastom (CIN) in nefrogeno sistemsko fibrozo, kar lahko omeji uporabo teh slikovnih študij. Angiografija ledvične arterije ostaja zlati standardni diagnostični test za TRAS, vendar je invaziven in lahko povzroči CIN. Angiografija z ogljikovim dioksidom (CO2) lahko ublaži del tveganja za CIN, vendar so v večini primerov še vedno potrebne majhne količine IV kontrasta za pridobitev dovolj podrobnih slik.

Tri terapevtske možnosti za TRAS so samo farmakološka terapija ali farmakološka terapija poleg angioplastike ledvične arterije s stentiranjem ali kirurško revaskularizacijo (90).

Pri farmakološkem zdravljenju je patofiziologija TRAS podobna patofiziologiji dvostranskega RAS pri populaciji brez presaditve. Zmanjšanje ledvične krvi zaradi presajenega ledvičnega alotransplantata povzroči povečano aktivacijo RAAS, kar povzroči zadrževanje soli in vode ter posledično HTN. ACEI ali ARB plus diuretiki so verjetno učinkovit režim za nadzor krvnega tlaka. Vendar je to farmakološko zdravljenje omejeno z zmanjšanjem ledvične funkcije, ki je posledica znižanja sistemskega krvnega tlaka, kar povzroči zmanjšano perfuzijo ledvic in intraglomerularni tlak pod mejo avtoregulacije. To poveča eferentni arteriolarni upor, ki ga posreduje angiotenzin II. Z zaviranjem delovanja angiotenzina II se avtoregulacija zmanjša, GFR pa se zmanjša (95). V teh primerih lahko k zvišanju serumskega kreatinina prispeva tudi zmanjšanje volumna zaradi diuretikov. Zaradi tega ni običajno uporabljati RAAS in/ali diuretikov v zgodnjem obdobju po presaditvi. Ko pa je vzpostavljeno izhodiščno delovanje ledvičnega alogenskega presadka in ni kontraindikacij za RAAS in/ali diuretike, kot so zvišanje serumskega kreatinina, hiperkalemija ali hipovolemija, se lahko za nadzor krvnega tlaka uporabi medicinska terapija (79). Statini in acetilsalicilna kislina so prav tako lahko del farmakološkega zdravljenja, čeprav ni jasnih dokazov za njihovo uporabo posebej pri TRAS (79).

Pri bolnikih s poslabšanjem serumskega kreatinina in/ali nenadzorovanim HTN, ki ga je mogoče pripisati TRAS, je treba opraviti angioplastiko ledvične arterije s stentiranjem. Ni randomiziranega kontroliranega kliničnega preskušanja (RCT), ki bi primerjalo učinkovitost angioplastičnega stentiranja v primerjavi s kirurško revaskularizacijo v primerjavi s samo farmakološko terapijo pri populaciji bolnikov s presajeno ledvico. Podatki o bolnikih brez presaditve iz 4 RCT (96–99) niso pokazali koristi angioplastike pri nadzoru krvnega tlaka, 4 RCT (97, 99–101) pa niso pokazali boljših izidov za ledvice. Vendar pa več opazovalnih študij dokazuje zelo uspešne tehnične in klinične rezultate (88–100 in 65–94 odstotkov) z različnimi zapleti, povezanimi s postopkom (0–25,5 odstotka) pri prejemnikih presajene ledvice (102–105). Dolgoročni ledvični alogenski presadek in preživetje bolnikov z do 21-letnim spremljanjem se ne razlikujejo med bolniki s TRAS, ki so bili podvrženi perkutani angioplastiki ali namestitvi stenta, in bolniki brez TRAS (105). Ena sama študija je pokazala, da sta bila tako takojšnja kot dolgoročna stopnja uspešnosti nižja pri angioplastiki v primerjavi s kirurško revaskularizacijo; vendar je bil prvi še vedno prednostni postopek, ko je TRAS nov, linearen in distalen. Medtem ko se kirurška revaskularizacija izvaja predvsem pri posameznikih s pregibom in proksimalnim TRAS (106). Obstaja več kirurških tehnik, vključno z resekcijo in revizijo anastomoze, obvodnim presadkom stenotičnega segmenta vene safene, lokalizirano endarterektomijo in ekscizijo/ponovno implantacijo ledvične arterije (90, 107). Na splošno je kirurška revaskularizacija rezervirana za primere neuspešne angioplastike. Dolgoročno delovanje ledvičnega alogenskega presadka in preživetje s povprečnim spremljanjem 9.8 2.1 let je dokazalo učinkovitost in varnost kirurške revaskularizacije (108).

Pozno obdobje po presaditvi

Poleg zgoraj obravnavanih dejavnikov, ki prispevajo k HTN v zgodnjem obdobju po presaditvi, lahko nekateri dejavniki prispevajo k HTN v poznem obdobju po presaditvi.

Kronična disfunkcija ledvičnega alotransplantata

Vzročna povezava med kronično disfunkcijo ledvičnega alogenskega presadka in HTN ni bila dokazana, vendar izhaja iz logičnega pregleda patofiziologije. Poškodba ledvičnega alogenskega presadka – tako akutna kot kronična – je povezana s HTN. Pogosti vzroki za poškodbo ledvičnega alogenskega presadka vključujejo akutno zavrnitev alogenskega presadka – tako akutno posredovano s protitelesi – kot akutno celično zavrnitev. Kronična poškodba ledvičnega alogenskega presadka je posledica vztrajne zavrnitve, posredovane s protitelesi, intersticijske fibroze/tubularne atrofije, trombotične mikroangiopatije in ponavljajoče se glomerulne bolezni v ledvičnem alotransplantatu (19). Študija na živalih pri podganah je pokazala, da je HTN sam po sebi povzročil kronično alogensko nefropatijo (CAN). V tej študiji so uporabili podgane z deoksikortikosteronacetatom in s soljo povzročeno hipertenzijo ter jih primerjali z normotenzivnimi podganami. Hipertenzivne podgane so imele višjo proteinurijo, faktorje rasti gladkih mišičnih celic, rastni faktor, pridobljen iz trombocitov (PDGF), tubularno celično izražanje proliferirajočega celičnega jedrskega antigena, odlaganje zunajceličnega matriksa in prisotnost glavnega histokompatibilnega kompleksa (MHC) razreda I in II. To nakazuje, da HTN in imunološki dejavniki vplivajo na izražanje rastnih faktorjev v ledvičnih alograftih in so lahko vzrok za kronično disfunkcijo ledvičnih alograftov (109).

Fibroblastni rastni faktor (FGF) 23

Po presaditvi ledvice se ravni FGF23 znižajo. Hitrost normalizacije ravni FGF23 po presaditvi je odvisna od krajšega obdobja dialize pred presaditvijo ledvice in časa do normalizacije delovanja ledvičnega alogenskega presadka, vključno s presnovo mineralov (110,111). FGF 23 je znani neodvisni dejavnik tveganja za izgubo ledvičnega alogenskega presadka, srčno-žilno umrljivost in smrtnost zaradi vseh vzrokov pri prejemnikih ledvičnega presadka (112, 113). Razmerje ravni FGF 23 v obdobju pred in po presaditvi ledvice do ravni krvnega tlaka ali razvoja HTN po presaditvi ledvice ni znano. Glede na to, da je višja raven FGF23 povezana s povišanim SBP in DBP ter incidentom HTN pri 1758 mladih odraslih brez hipertenzije brez kronične ledvične bolezni ali srčno-žilnih bolezni (114), lahko ta povezava velja za populacijo s presaditvijo. Kljub temu so potrebne nadaljnje študije.

Obstruktivna apneja v spanju

Prevalenca obstruktivne apneje med spanjem (OSA) pri prejemnikih presajene ledvice se razlikuje glede na resnost OSA. Prevalenca blage, zmerne in hude OSA pri prejemnikih presajene ledvice, ki so sodelovali v študiji Sleep disorders Evaluation in Patients after kidney transplantation (SLEPT), ki so imeli povprečni eGFR 52 19 ml/min/1,73 m2, je bila 18, 11, in 14 odstotkov oz. V tej študiji so bolniki z OSA po presajeni ledvici potrebovali znatno večje število antihipertenzivnih zdravil in so imeli običajno višji SBP v primerjavi z bolniki brez OSA (115).

Podobno kot pri populaciji brez presaditve so dejavniki tveganja za OSA pri prejemnikih presajene ledvice moški spol, debelost, uporaba hipnotikov, prisotnost hudih sočasnih bolezni (npr. delovanje ledvic (116). Med HTN, CKD in OSA obstaja povezava in imajo skupne dejavnike tveganja in patofiziologijo, vključno s povečano simpatično aktivnostjo, endotelijsko disfunkcijo, povečanimi vnetnimi markerji, hiperaldosteronizmom in kronično volumsko preobremenitvijo. Poleg tega so ta tri stanja povezana s kardiovaskularnimi tveganji, obolevnostjo in umrljivostjo (117). Če je katera od teh treh bolezni nenadzorovana ali napreduje, se drugi dve bolezni ponavadi poslabšata ali postaneta težje obvladljiva. Zato je ustrezno zdravljenje OSA bistvena sestavina

antihipertenzivno zdravljenje pri prejemnikih ledvičnega presadka, pri katerih se pozneje razvije disfunkcija ledvičnega alogenskega presadka, zlasti z odporno HTN. Poleg tega je treba prejemnike presajene ledvice, ki imajo dejavnike tveganja za OSA, opraviti zgodnji presejalni pregled (115, 118) in jih ustrezno zdraviti.

Če povzamemo, lahko patogenezo HTN po presaditvi kategoriziramo glede na časovno obdobje, v katerem se hipertenzija razvije po presaditvi ledvice. Drug pristop k razlikovanju etiologij HTN po presaditvi je delitev vzrokov na imunološke in neimunološke dejavnike. Imunološki dejavniki, kot smo razpravljali, vključujejo predvsem disfunkcijo ledvičnega alogenskega presadka in imunosupresivna zdravila; medtem ko neimunološki dejavniki vključujejo dejavnike, povezane z darovalcem, prejemnikom in operacijo (slika 3).

IZIDI HIPERTENZIJE PO

PRESADITEV LEDVICE

BP pred presaditvijo je povezan z ledvičnim alogenskim presadkom in rezultati preživetja bolnikov po presaditvi ledvice. Zelo nizek SBP pred presaditvijo (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 mmHg tako 1 kot 3 leta po presaditvi (123).

Ni dovolj informacij o izidih srčno-žilnih bolezni in umrljivosti, povezanih z izolirano diastolično HTN pri prejemnikih presajene ledvice, zato je potrebnih več študij za določitev ustreznih ciljev obvladovanja izolirane diastolične HTN pri tej populaciji.

Kardiovaskularni izidi - povezani s post-presaditvijoHipertenzija

HTN je eden najpomembnejših dejavnikov tveganja za srčno popuščanje, zlasti srčno popuščanje z ohranjenim iztisnim deležem (HFpEF) (124). Prejemniki presajene ledvice s hipertrofijo levega prekata (LVH) ali HFpEF imajo povečano obolevnost in umrljivost ter imajo visoko tveganje za dogodke, povezane s srcem. Preobremenitev s tlakom in volumnom sta prispevala k LVH, ki jo še poslabšajo starost, genetski dejavniki, dostop do vaskularne hemodialize, starost dialize, sladkorna bolezen in krvni tlak (125).

Ledvična insuficienca je vpletena v patogenezo HFpEF (126) in povzroča na sol občutljivo HTN (126, 127). Pomembno je, da lahko zaradi preobremenitve s soljo in volumnom nastane začaran krog kardio-ledvične disfunkcije (126). Zato so nadzor krvnega tlaka, delovanje ledvičnega alogenskega presadka in delovanje srca tesno povezani. Nenadzorovana HTN po presaditvi ledvice povzroči strukturno poškodbo tako ledvičnega alogenskega presadka kot srca, kar sčasoma povzroči zmanjšano delovanje ledvic in srca.

MERITEV KRVNEGA PRITISKA

BP je eden najpogostejših vitalnih znakov, ki ga dobimo v vseh kliničnih okoljih; vendar je lahko pogosto nezanesljiv zaradi variacije fiziološkega odziva na notranje in zunanje dražljaje ter neustreznih tehnik merjenja krvnega tlaka. Zanesljivo merjenje krvnega tlaka mora biti v klinični praksi obvezno in se lahko standardizira z naslednjimi definicijami: povprečje treh neinvazivnih meritev krvnega tlaka se imenuje en krvni tlak (OBT); beleženje vsaj dvakratnega dnevnega povprečja dveh odčitkov domačega krvnega tlaka v najmanj 4 dneh se imenuje spremljanje krvnega tlaka na domu (HBPM) in 24- h ambulantno spremljanje krvnega tlaka (24- h ABPM ), ki zahteva nošenje elektronske naprave za merjenje krvnega tlaka za beleženje in povprečje večkratnih odčitkov v 24-urnem obdobju (128). Pri izbiri ustreznih metod merjenja krvnega tlaka je treba upoštevati namen, klinični kontekst in praktičnost. Različne metode merjenja krvnega tlaka zagotavljajo različne informacije, ki so lahko koristne za razvrščanje patofiziologije HTN po presaditvi. Pomembno je poznati različne definicije HTN pri vsaki metodi, da lahko ustrezno obvladujemo krvni tlak po presaditvi ledvice.

24-h ABPM zagotavlja povprečje dnevnih in nočnih odčitkov krvnega tlaka. Fiziološka znižanja nočnega krvnega tlaka nadalje razvrščajo bolnike na bolnike z dipperjem, brez dipperja in obratno dipperjem. Lee et al. (129) so pokazali pomembno zmanjšanje nočnega znižanja SBP (1SBP) po presaditvi ledvice.

Poleg tega je bilo zmanjšanje 1SBP povezano z nižjo funkcijo ledvičnega alogenskega presadka. V tej študiji se povprečni krvni tlak in 24-h ATPM nista spremenila v 1-letu po presaditvi v primerjavi z meritvami krvnega tlaka pred presaditvijo ledvice. Ugotovili pa so, da sta se delež bolnikov, ki so jemali antihipertenzivna zdravila, in število potrebnih antihipertenzivnih zdravil po presaditvi ledvice bistveno zmanjšala.

24-h ABPM lahko obravnava in pomaga pri pogosti napačni klasifikaciji HTN, ki se tradicionalno diagnosticira z OBP ali HBPM. V primerjavi z OBP je 24--urni ABPM povzročil 61-odstotno nestrinjanje pri diagnozi (58 odstotkov oziroma 3 odstotke zaradi maskiranega HTN oziroma HTN v belem plašču) (130).

Čeprav lahko 24-h ABPM zagotovi koristne informacije za diagnosticiranje vzorcev HTN, kot sta beli plašč in prikrita HTN, se OBP in HBPM pogosteje uporabljata v klinični praksi. Ker so transplantirani ledvični alografi zelo občutljivi na hemodinamske spremembe krvnega tlaka, se zdi, da je HBPM pogosto uporabljena metoda spremljanja krvnega tlaka po presaditvi ledvice. Ena študija pri bolnikih, ki so bili 1–10 let po presaditvi ledvice, je razkrila višjo korelacijo med 24-h ATPM in HBPM kot 24-h ABPM in OBP (131).

Čeprav so bila zvišanja tako dnevnega kot nočnega SBP, pridobljenega iz 24-h ABPM, povezana s tveganjem za upadanje delovanja ledvičnega alogenskega presadka, je nočno zvišanje SBP pokazalo močnejšo povezavo (132). Povišan 24--urni povprečni SBP je bil pomembno povezan s sestavljeno končno točko izgube presadka, srčno-žilnimi dogodki in smrtjo v 5--letnem obdobju spremljanja pri prejemnikih ledvičnega presadka s sladkorno boleznijo, nižjo eGFR, proteinurijo, mladosti in ki so bile ženske (133). Povprečni (dnevni in nočni) 24-h DBP med 65 in 80 mmHg je bil povezan z večjim dolgoročnim preživetjem v 9-letnem obdobju spremljanja po presaditvi ledvice v primerjavi s tistimi, ki so imeli povprečni DBP<65 or="">80 mmHg (134).

Čeprav je HBPM splošno dostopen, bolje koreliran z 24-h ABPM in boljši od OBP pri napovedovanju težkih izidov, smo HBPM uporabili v povezavi z OBP za naše bolnike s presajeno ledvico, da bi zmanjšali napačno klasifikacijo diagnoze HTN, spremljali morebitno belo plašč ali prikrito HTN in prilagoditi antihipertenzivna zdravila.

UREJANJE KRVNEGA PRITISKA

Nefarmakološki posegi, kot so prehrana, telesna vadba in zmanjševanje stresa, morajo vedno biti del zdravljenja HTN. Ker ima večina prejemnikov presajene ledvice HTN pred presaditvijo, ki zahteva antihipertenzivna zdravila (perzistentna HTN), in le majhno število bolnikov postane normotenzivnih brez zdravil za krvni tlak (ozdravljena HTN), farmakološka intervencija ostaja temelj nadzora krvnega tlaka pri tej populaciji. Poleg tega je treba izvajati druge posege, specifične za določene etiologije odporne HTN, kot je angioplastika ledvične arterije pri presaditvi in ​​zdravljenje OSA. Ledvična simpatična denervacija nativnih ledvic z dvostransko nativno nefrektomijo ali katetrsko ablacijo je prav tako možnost zdravljenja za odporno HTN pri tej populaciji (tabela 2). V tem pregledu se osredotočamo na antihipertenzivna zdravila in kratek pregled bilateralne nativne nefrektomije in RDN nativnih ledvic.

FARMAKOLOŠKO UPRAVLJANJE

Uporaba antihipertenzivnih zdravil

Nedavna retrospektivna presečna analiza enega samega transplantacijskega centra na Poljskem je poročala o trendu pogosto uporabljenih antihipertenzivnih zdravil pri njihovih prejemnikih presajenih ledvic v 14 letih. Pregledali so podatke o antihipertenzivni terapiji iz prvih ambulantnih obiskov prejemnikov presadkov v letih 2001, 2006, 2011 in 2014 (135). Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta so bili najpogostejša antihipertenzivna zdravila, uporabljena v tej kohorti, sledili so jim zaviralci kalcijevih kanalčkov. Uporaba ACEI, diuretikov in zaviralcev alfa je bila približno enaka. Najmanj je bilo uporabljeno zdravljenje z ARB. Povprečno število potrebnih antihipertenzivnih zdravil naj bi bilo 2.24 1.03–2.55 1.25. To je nekoliko nižje od tistega, kar so poročali za bolnike s kronično ledvično boleznijo, ki v povprečju potrebujejo 3,5 zdravila (136). Manjše število antihipertenzivnih zdravil je verjetno posledica ponovne vzpostavitve delovanja ledvic po presaditvi in ​​izboljšanega očistka topljenca, vključno z izločanjem soli in volumna z ledvičnim alotransplantatom.

NADZOR KRVNEGA PRITISKA MED

PERI-TRANSPLANTACIJSKO OBDOBJE

Antihipertenzivna zdravila

Večina bolnikov z napredovalo KLB in ESRD ima HTN. Volumska preobremenitev je najpogostejši vzrok nenadzorovanega krvnega tlaka pri bolnikih s končno odpovedjo krvi (137). V obdobju neposredno pred presaditvijo, zlasti pri presaditvi ledvice umrlega darovalca, ko se operacije pogosto izvajajo nujno (138), je lahko krvni tlak nenadzorovan, zlasti če je bil bolnik v času operacije predviden za dializo. Od volumna odvisna HTN se upravlja z odstranitvijo uida med dializo. Vendar pa je običajna praksa, da se bolnikom, ki so tik pred presaditvijo, odstrani manj uida, tako da imajo postdializno težo nekoliko nad njihovo ugotovljeno suho težo, da bi se izognili hipotenziji med in po operaciji. Poleg tega se ACEI in ARB običajno zadržijo po presaditvi. Vendar pa bo morda treba nadaljevati z uporabo agonista alfa2, kot je klonidin, med obdobjem po presaditvi, da bi se izognili povratni HTN.

Izvajalci, ki skrbijo za bolnike s presajeno ledvico, imajo različna mnenja pri izbiri antihipertenzivnih zdravil v obdobju pred in po presaditvi. Njihova odločitev je lahko v glavnem odvisna od protokolov ali običajnih praks, ki jim sledijo v njihovih centrih za presaditev ledvic. Posebne informacije, pomembne za presaditev ledvice, bi morale voditi izbiro antihipertenzivnih zdravil, vendar je, tako kot v drugih scenarijih, smiselno individualizirati upravljanje krvnega tlaka za nekatere prejemnike presajene ledvice.

Diuretiki

Diuretiki se pogosto ne uporabljajo kot antihipertenzivno zdravilo prve izbire pri prejemnikih presajene ledvice. Lahko povzročijo pomanjkanje volumna, motnje elektrolitov in poslabšanje delovanja ledvičnega alogenskega presadka. Vendar pa so indicirani in se jim pri nekaterih bolnikih v obdobju pred presaditvijo ne bi smeli izogibati.

Diuretiki zanke

Indikacija za uporabo diuretikov Henlejeve zanke pri prejemnikih presajene ledvice je bolj nadzor volumna kot nadzor krvnega tlaka, zlasti takoj in v zgodnjih obdobjih po presaditvi. Prejemniki presajene ledvice na splošno prejmejo peri-transplantacijo IV uid, da sledijo povečanemu izločanju urina iz novega delujočega ledvičnega alogenskega presadka. Volumska preobremenitev, ki se kaže s perifernim edemom, pljučno kongestijo ali HTN, se lahko pojavi, ko vzpostavitev funkcije alogenskega presadka zaostaja za zagotovljenim volumskim oživljanjem. Diuretike je mogoče uporabiti za nadzor volumna in krvnega tlaka v tem običajnem scenariju.

Obstajajo tudi dokazi, da imajo diuretiki zanke vazodilatacijski učinek in lahko zmanjšajo edem, kongestijo in potrebo po kisiku. Teoretično lahko zmanjšajo ishemično poškodbo ledvic in tveganje za DGF pri prejemnikih presajenih ledvic. Vendar pa kljub njihovi običajni uporabi v klinični praksi ni doslednih podatkov, ki bi podpirali uporabo diuretika Henlejeve zanke za povečanje izločanja urina in preprečevanje DGF. Poleg tega ni močnih dokazov, ki bi kazali na povezavo med diuretikom Henlejeve zanke in izboljšanjem začetne ali dolgoročne funkcije presadka (139). Po drugi strani pa je bila uporaba diuretikov Henlejeve zanke povezana s povečanim tveganjem za UTI v prvih 5 letih po presaditvi ledvice (140). To je zato, ker njihova uporaba izčrpa medularni gradient NaCl (140), za katerega je znano, da modulira adaptivni in prirojeni imunski odziv (141). Fagociti mieloidnih mononuklearnih celic ledvične medule so razvrščeni kot provnetne (M1) in reparativne/profibrotične (M2) celice. Zmanjšanje razmerja M1/M2 zaradi spreminjanja ledvičnega medularnega gradienta NaCl z diuretiki Henlejeve zanke poslabša naravni protibakterijski odziv gostitelja (142–144).

Furosemid je najpogosteje uporabljen diuretik zanke. Uporabljali so ga za napovedovanje napredovanja AKI s tako imenovanim furosemidnim stresnim testom (FST) pri bolnikih brez presaditve (145,146). Diuretiki Henlejeve zanke lahko zagotovijo tudi prognostično vrednost v zvezi z delovanjem ledvičnega alogenskega presadka v obdobju neposredno po presaditvi. Neustrezen odziv, izločanje urina<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

Glede na širok razpon tveganj in koristi diuretikov Henlejeve zanke bi morali zdravniki individualizirati njihovo uporabo pri prejemnikih presadka. Za določitev učinkovitosti in varnosti diuretika Henlejeve zanke pri prejemnikih presajene ledvice so potrebni dodatni RCT.

Tiazidi

Tiazidni diuretiki so pogosto uporabljeni antihipertenzivi v splošni populaciji. Vendar so redki pri zdravljenju prejemnikov presajenih ledvic zaradi njihovih presnovnih stranskih učinkov, ki vključujejo hiperglikemijo, hiperurikemijo, hiperkalciemijo in hiponatremijo (147,148).

Tiazidi pa lahko teoretično nadzorujejo HTN, ki ga povzroči CNI. Ker je HTN, ki ga povzroča CNI, občutljiv na sol (59, 149) prek aktivacije poti WNK-SPAK-NCC (63,150), bi morali tiazidi, ki zavirajo soprenašalec Na-Cl, nadzorovati HTN, ki ga povzroča CNI. Randomizirano navzkrižno preskušanje neinferiornosti, v katerem so primerjali učinke klortalidona in amlodipina pri prejemnikih ledvičnega presadka, ki so jemali takrolimus, je pokazalo, da klortalidon ni bil slabši od amlodipina pri uravnavanju krvnega tlaka (147). Glede na vazodilatacijski učinek zaviralcev kalcijevih kanalčkov so pri prejemnikih ledvičnega presadka pogosto uporabljali antihipertenzive, namenjene za preprečevanje sistemskega in ledvičnega vazokonstrikcijskega učinka CNI prek endotelina I (151–153). Vendar pa so tiazidi lahko zaradi stranskih učinkov, vključno s perifernim edemom in proteinurijo, primerna alternativa za nadzor krvnega tlaka, zlasti pri posameznikih s perifernim edemom (147).

Čeprav imajo diuretiki Henlejeve zanke za nadzor volumna na splošno prednost pred tiazidnimi diuretiki, lahko povzročijo dodatno izgubo magnezija skozi ledvice. Tiazide je mogoče uporabiti pri bolnikih po presaditvi, ki že imajo druge razloge za hipomagneziemijo in se pogosto spopadajo z njo. Ker pa CNI in diuretiki Henlejeve zanke delujejo na podlagi skupnega mehanizma za znižanje luminalne elektropozitivnosti in zmanjšajo paracelularno reabsorpcijo magnezija, uporaba diuretika Henlejeve zanke skupaj s CNI morda ne bo povzročila nadaljnje izgube magnezija z urinom (154). Retrospektivna študija pri prejemnikih srčnega presadka, ki so jemali CNI, je pokazala, da skupina, ki je prejemala diuretike Henlejeve zanke, ni imela nižjih ravni magnezija v serumu ali potrebovala večje dodatke magnezija v primerjavi s skupino, ki ni prejemala diuretikov Henlejeve zanke (154). Po drugi strani pa tiazidni diuretiki zvišajo serumski magnezij, če se uporabljajo s CNI. Pri bolnikih brez presaditve brez CNI akutna uporaba tiazidnih diuretikov povzroči povečano reabsorpcijo magnezija. Vendar pa lahko dolgotrajna uporaba tiazidnih diuretikov povzroči izgubo magnezija z urinom, če je sočasna hipokalemija (154). Prejemniki presadka na CNI imajo običajno hiperkalemijo, zato tiazidni diuretiki morda ne bodo poslabšali hipomagneziemije zaradi CNI, ampak namesto tega povečajo raven magnezija. Prej omenjena študija je pokazala, da so imeli prejemniki srčnega presadka, ki so prejemali tiazidne diuretike, višje ravni magnezija v serumu in potrebovali manj nadomeščanja magnezija v primerjavi s tistimi, ki niso jemali tiazidov (154). Zato se lahko v primeru preobremenitve z volumnom in sočasne hipomagneziemije uporabi tiazidni diuretik za ublažitev hipomagnezijskega učinka zdravljenja s CNI (154).

Tiazide lahko pridemo v poštev pri prejemnikih ledvičnega presadka z HTN, občutljivo na sol, ki jo povzroča CNI, in hipomagneziemijo.

Antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev

Antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev (MCRA) imajo koristi za CV (155, 156) in antiproteinurične učinke, vendar niso pogosto uporabljeni antihipertenzivi pri prejemnikih ledvičnega presadka, zlasti tistih z okvarjenim delovanjem ledvičnega alogenskega presadka. Hiperkaliemija je pogost stranski učinek MCRA in je lahko hujša pri prejemnikih presajene ledvice, ki imajo hiperkalemijo, ki jo povzroča CNI.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 mmol/l enkrat na začetku eplerenona (158).

CNI lahko povzročijo vaskularno vazokonstrikcijo z aktivacijo mineralokortikoidnega receptorja v gladkih mišicah, kar povzroči oslabljeno delovanje ledvičnega alogenskega presadka. MCRA vežejo mineralokortikoidne receptorje v načelnih celicah zbiralnih kanalov in so potencialno reno-zaščitni z blaženjem ledvičnega vaskularnega upora, ki ga povzroči zdravljenje s CNI (159).

Spironolakton zmanjša volumen in maso levega prekata srca, vendar so potrebne študije za določitev njegovega učinka pri prejemnikih ledvičnega presadka (160). Poleg tega je premalo dokazov v smislu koristi za CV in smrtnost pri prejemnikih presajenih ledvic.

Z nekaterimi dokazi o antiproteinuričnem učinku in njihovi ugotovljeni varnosti pri prejemnikih presadkov, tudi če so v kombinaciji z ACEI ali ARB, so lahko MCRA nova možnost za nadzor krvnega tlaka pri posameznikih s HTN in proteinurijo, ki jih povzroča CNI.

Zaviralci beta

Zaradi kardioprotektivnih učinkov in prednosti preživetja so zaviralci adrenergičnih receptorjev beta priljubljeno zdravilo pri splošni (161) in populaciji s končno odpovedjo bolezni (162–165). Nedavna retrospektivna študija od leta 2001 do 2014 je pri prejemnikih presajene ledvice pokazala, da so zaviralci adrenergičnih receptorjev beta najpogosteje uporabljeno antihipertenzivno zdravilo (135). Poleg tega Aftab et al. (166) je izvedel enocentrično retrospektivno študijo pri 321 prejemnikih presajene ledvice v 10 4-letnem obdobju spremljanja in ugotovil, da so imeli tisti, ki so jemali zaviralce beta, znatno prednost pri preživetju v primerjavi s tistimi, ki niso. Poleg tega so avtorji pokazali, da ima zaviralec beta dodaten učinek na ACEI ali ARB z večjim preživetjem pri bolnikih s presajeno ledvico, ki so jemali to kombinacijo, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo zdravilo ali nobenega. Možen zaščitni mehanizem zaviralca adrenergičnih receptorjev beta je prek ublažitve simpatičnega živčnega sistema, ki se stimulira pri okvarjenih nativnih ledvicah (167–169). Poleg tega zaviralci adrenergičnih receptorjev beta zmanjšajo vnetne citokine, za katere je znano, da povečujejo tveganje za aterosklerozo (170).

Čeprav zaviralci adrenergičnih receptorjev beta zagotavljajo dobro preživetje pri prejemnikih presajene ledvice, lahko povzročijo presnovne stranske učinke, vključno s proteinurijo, hiperkalemijo in prikrivanjem hipoglikemičnih simptomov. Zato je potrebna previdnost pri uporabi zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta pri prejemnikih presajene ledvice, pri katerih obstaja tveganje za razvoj teh neželenih učinkov.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

Zaviralci kalcijevih kanalčkov zavirajo vstop kalcija v celice gladkih mišic žil, kar povzroči vaskularno vazodilatacijo (171). Ker vazokonstrikcijski učinek CNI vodi do popresaditvene HTN (172), se domneva, da so zaviralci kalcijevih kanalčkov primerno sredstvo za popresaditveno HTN. Teoretično lahko njihov vazodilatacijski učinek prepreči vazokonstrikcijski učinek CNI in izboljša nadzor krvnega tlaka (171,173,174).

Poleg nadzora krvnega tlaka zaviralci kalcijevih kanalčkov preprečujejo tudi post-transplantacijsko akutno tubularno poškodbo (ATI) ali DGF. V enem prospektivnem preskušanju so preučevali uporabo diltiazema pri bolnikih, ki so prejeli presaditev ledvice umrlega darovalca (DDRT). Udeleženci so bili randomizirani na ledvice, ki so prejele diltiazem (raztopina Euro-collina (20 mg/l) ob nefrektomiji darovalca; medtem so prejemniki prejeli bolusno injekcijo diltiazema (0.28 mg /kg), ki ji je pred operacijo sledila 2-dnevna infuzija 0,0022 mg/min/kg pred prehodom na peroralni diltiazem v primerjavi s kontrolno skupino, ki ni prejemala diltiazema, sicer pa je prejela enak režim indukcijske imunosupresije s CsA. nižja incidenca ATI, višja GFR s primarno funkcijo in nižja incidenca zavrnitve 1 mesec po presaditvi. Vendar so imeli višjo raven CsA v primerjavi s kontrolno skupino. Skupni zahtevani CsA je bil nižji v skupini z diltiazemom, kot bi lahko pričakovali, da bi dosegli primerljive ravni CsA med obema skupinama.Nižji ATI po presaditvi v skupini z diltiazemom naj bi bil posledica manjše ishemične poškodbe ledvičnega alogenskega presadka in zmanjšane nefrotoksičnosti CNI (175).Cochranov pregled 13 preskušanj z skupaj 724 udeležencev je prav tako zaključilo, da je perioperativni zaviralec kalcijevih kanalčkov pomembno zmanjšal incidenco ATI in DGF po presaditvi. Ni bilo razlike v izgubi presadka, umrljivosti ali potrebi po hemodializi, vendar ni bilo dovolj dokazov za sklepanje o neželenih učinkih zdravil (176). Opravljena je bila še ena randomizirana placebo kontrolna študija, ki je primerjala rezultate ledvičnega alogenskega presadka med bolniki, ki so prejemali izradipin pred presaditvijo, in tistimi, ki so prejemali placebo. Prva skupina je imela večjo funkcijo ledvičnega alogenskega presadka v primerjavi s slednjo. Vendar se stopnja DGF in z biopsijo dokazane akutne zavrnitve v tej študiji ni razlikovala (177).

Čeprav zaviralci kalcijevih kanalčkov zagotavljajo boljše delovanje ledvičnega alogenskega presadka, več študij ni pokazalo razlik v smislu nadzora krvnega tlaka pri uporabi verapamila v primerjavi z enalaprilom ali doksazosinom (178). Ni razlike v GFR, ravni serumskega kreatinina, izločanju beljakovin ali krvnem tlaku, ko so nitrendipin ali nifedipin primerjali s placebom (179). Poleg tega je ena retrospektivna študija pokazala 2,26-krat večje tveganje za ishemično srčno bolezen pri prejemnikih presajene ledvice, ki so prejemali dihidropiridinske zaviralce kalcijevih kanalčkov (180).

Dokazi o koristih zaviralcev kalcijevih kanalčkov se zdijo nedosledni; vendar sta nedavni sistematični pregled in metaanaliza 60 preskušanj, ki so vključevala 3,802 bolnika, pokazala, da so zaviralci kalcijevih kanalčkov v primerjavi s placebom ali brez zdravljenja zmanjšali izgubo presadka [razmerje tveganja (RR ) 0.75, 95-odstotni intervali zaupanja (IZ) 0,57–0,99] in povečana GFR [srednja razlika (MD) 4,5 ml/min, 95-odstotni IZ 2,2–6,7]. V primerjavi z zaviralci ACEI imajo bolniki, zdravljeni z zaviralci kalcijevih kanalčkov, običajno

višja GFR; čeprav obstajajo nedokončni podatki o izgubi presadka med tema dvema skupinama (181). Glede na razpoložljive podatke zaviralci kalcijevih kanalčkov ostajajo prednostno antihipertenzivno sredstvo za prejemnike ledvičnih presadkov, razen da ni posebnih indikacij za druga antihipertenzivna zdravila ali kontraindikacij za zdravljenje z zaviralci kalcijevih kanalčkov.

Upoštevati je treba neželene učinke zdravil in interakcije med zdravili med zaviralci kalcijevih kanalčkov in drugimi pogosto uporabljenimi zdravili. Zaviralci kalcijevih kanalčkov lahko povzročijo periferni edem in mišično oslabelost, zlasti če se uporabljajo v kombinaciji s steroidi. Hiperplazija dlesni je pogostejša tudi pri uporabi zaviralcev kalcijevih kanalčkov s CsA (171). Čeprav dihidropiridinski zaviralci kalcijevih kanalčkov ne zavirajo izoencima citokroma P450 (CYP) 3A4, se presnavljajo z izoencimom CYP3A4 in lahko tekmujejo s CNI.

To vodi do povečanja ravni izpostavljenosti zaviralcem kalcijevih kanalčkov in CNI. Nedihidropiridinski zaviralci kalcijevih kanalčkov zavirajo izoencim CYP3A4 in znatno povečajo raven CNI.

Zaviralci angiotenzinske konvertaze

(ACEI) in receptorjev angiotenzina II

Blokatorji (ARB)

Ker je proteinurija nadomestni marker za ledvično bolezen, je znižanje proteinurije ena od strategij za upočasnitev napredovanja kronične ledvične bolezni. Zaviralci ACE in ARB so antihipertenzivi z znanimi antiproteinuričnimi učinki. ACEI zavirajo angiotenzinsko konvertazo, ki pretvarja renin v angiotenzin. ARB delujejo na receptorje angiotenzina II in posledično zavirajo pot RAAS.

Sistematični pregled in metaanaliza 21 kliničnih preskušanj, vključno s 1.549 bolniki, ni pokazala nobene razlike v spremembi MAP med skupino ACEI ali ARB in kontrolno skupino. Kalij v serumu se tudi ni razlikoval med obema skupinama. Vendar je imela skupina ACEI ali ARB zmanjšanje proteinurije, eGFR in hematokrita v primerjavi s kontrolno skupino. Ni bilo dovolj podatkov o koristih zdravljenja z ACEI ali ARB v smislu preživetja bolnika ali ledvičnega alogenskega presadka (182). V prej omenjenem sistematičnem pregledu in metaanalizi se eGFR v skupini ACEI ni razlikoval od tistega v skupini, ki je prejemala placebo, vendar je bil nižji kot v skupini, ki je prejemala zaviralec kalcijevih kanalčkov. Primerjava podatkov o izgubi presadka med ACEI in terapijo z zaviralci kalcijevih kanalčkov ni bila prepričljiva (181).

Aktivacija RAAS je povezana z intersticijsko fibrozo in tubularno atrofijo (IF/TA), ki sta eden najpogostejših vzrokov za izgubo ledvičnega alogenskega presadka (183,184). Pokazalo se je, da ACEI perindopril preprečuje kortikalno intersticijsko ekspanzijo, označevalec fibroze pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo z biopsijo dokazano diabetično nefropatijo (185). Eden RCT pri prejemnikih presajene ledvice, ki so prejemali 100 mg losartana na dan v 3 mesecih po presaditvi in ​​z njim nadaljevali 5 let, v primerjavi z ustreznimi placebo kontrolami, ni pokazal koristi zdravljenja z ARB v smislu zmanjšanja sestavljene intersticijske ekspanzije ali ESRD zaradi IF/ TA (186).

Zaviralci angiotenzinske konvertaze in zaviralci angiotenzinskega angiotenzina (ARB) lahko povzročijo regresijo LVH pri prejemnikih presajene ledvice (187, 188), vendar te iste študije niso pokazale izboljšanja umrljivosti zaradi vseh vzrokov (189). Nedavni sistematični pregled in metaanaliza sta pokazala korist preživetja pri zdravljenju z ACEI ali ARB pri prejemnikih ledvičnega presadka, vendar le iz združenih kohortnih študij in ne iz RCT (190).

Čeprav zaviralci angiotenzinske konvertaze in zaviralci angiotenzinskih receptorjev zagotavljajo antiproteinurične učinke, na splošno niso zdravila izbire v neposrednem in zgodnjem obdobju po presaditvi. To je predvsem zato, ker je znano, da zmanjšajo GFR. Ta stranski učinek je reverzibilen, vendar povzroča zmedo pri zgodnjem razlikovanju njihove vloge od drugih vzrokov za disfunkcijo ledvičnega alogenskega presadka in lahko privede do nepotrebnih posegov, vključno z invazivnimi preiskavami, npr. ledvično biopsijo pri presaditvi.

Čeprav ni trdnih dokazov o prednostih CV ali preživetja pri uporabi zaviralcev angiotenzinske konvertaze, zaviralcev angiotenzina angiotenzina in zaviralcev angiotenzina in antihipertenzivov, lahko pridejo v poštev ta antihipertenzivna zdravila. Lahko pridejo v poštev pri prejemnikih presadka, zlasti tistih z LVH, kongestivnim srčnim popuščanjem in proteinurijo.

Alfa{0}}antagonisti

Antagonisti1-alfa se redko uporabljajo kot začetni ali kot samostojni antihipertenziv pri prejemnikih ledvic. Čeprav znižajo krvni tlak z zmanjšanjem periferne vazokonstrikcije in bi teoretično morali preprečiti vazokonstrikcijski učinek CNI, ni dokazov, da bi antagonisti alfa1- zagotavljali boljši antihipertenzivni učinek ali upočasnili napredovanje disfunkcije ledvičnega alogenskega presadka v primerjavi z drugimi antihipertenzivnimi zdravili. . Študija z dolgoročnim spremljanjem pri 88 hipertenzivnih prejemnikih presajene ledvice, ki so bili razdeljeni v tri skupine, verapamil, enalapril in doksazosin, je pokazala, da doksazosin zagotavlja enako natančno kontrolo krvnega tlaka v primerjavi z drugimi, hkrati pa ohranja odličen varnostni profil. Vendar pa je do 38 odstotkov bolnikov v skupini z doksazosinom potrebovalo dodatna antihipertenzivna zdravila v primerjavi s samo 8 oziroma 13 odstotki v skupinah z verapamilom in enalaprilom (178). Antagonist alfa1- ima morda vlogo dodatnega zdravljenja in ne antihipertenziva prve izbire pri prejemnikih presadka.

Agonisti alfa2

Centralno delujoči agonisti alfa2 delujejo na presinaptične adrenergične receptorje alfa2 v centralnem živčnem sistemu in zavirajo centralno simpatično aktivnost (191). Natančneje, aktivacija receptorjev alfa2A povzroči zaviralni učinek simpatije in zniža krvni tlak. Vendar pa stimulacija receptorjev alfa2A v krvnih žilah povzroči periferno vazokonstrikcijo (192). Po drugi strani pa aktivacija receptorja alfa2B povzroči simpato-ekscitatorni učinek (192).

Dva najstarejša agonista alfa2, metildopa in klonidin, se že dolgo uporabljata za uravnavanje krvnega tlaka (193). Klonidin je trenutno najpogosteje uporabljen agonist alfa2. Če se uporablja kot monoterapija, je metildopa povezana s toleranco za antihipertenzive, edemom in povečanjem telesne mase. Klonidin je povezan tudi s povečanjem telesne mase in progresivno odpornostjo ob nadaljnji uporabi. Kronična uporaba ni povezana z zadrževanjem natrija in vode ali povečanjem volumna telesne urine (193). Namesto tega povzroči zmanjšanje izmenljivega telesnega natrija in volumna plazme, kar je lahko še en antihipertenzivni mehanizem klonidina (194).

Podobno kot druge skupine antihipertenzivov klonidin vpliva na ledvično hemodinamiko in znižuje ledvični žilni upor. Študija pri 13 bolnikih z esencialno hipertenzijo, ki so dolgotrajno prejemali klonidin, je pokazala, da je znižal aktivnost renina v plazmi, moduliral ledvični vaskularni upor in posledično znižal MAP (195). Študijo učinka klonidina na ledvično hemodinamiko so izvedli pri šestih

prejemniki presajene ledvice, ki so prvotno prejemali furosemid 2 tedna pred dodatkom klonidina, titriranega k nadzoru krvnega tlaka, so ugotovili, da sta bila GFR in efektivna ledvična plazemska obremenitev, merjena z očistkoma inulina in natrijevega aminohipurata, nespremenjena (196).

Klonidin je učinkovito antihipertenzivno zdravilo. Številni bolniki s končno odpovedjo ledvic, ki so na čakalnem seznamu za presaditev ledvic, imajo nenadzorovano HTN in jemljejo klonidin poleg drugih antihipertenzivov. Vendar, kot smo že omenili, je povratna HTN pogosta po prekinitvi klonidina in bolniki, ki jemljejo klonidin pred presaditvijo ledvice, imajo običajno nenadzorovano HTN, ki je posledica tega povratnega pojava. Pri teh bolnikih se klonidin pogosto znova začne in zmanjšuje v zgodnjem obdobju po presaditvi. Zato se klonidin redko uporablja kot samostojno antihipertenzivno sredstvo po presaditvi ledvice.

Če povzamemo, ni zdravila izbire za nadzor krvnega tlaka po presaditvi ledvice. Pri izbiri ustreznih antihipertenzivnih zdravil je vključenih več dejavnikov, vključno z imunološkimi in neimunološkimi dejavniki ter časom po presaditvi ledvice.

Za razliko od populacije kronične ledvične bolezni brez presaditve so zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in zaviralci kalcijevih kanalčkov najpogosteje uporabljena kombinacija pri prejemnikih presajene ledvice. Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta zagotavljajo kardioprotektivni učinek pri bolnikih s presajeno ledvico, ki imajo verjetno osnovno CAD (166). Zaviralci kalcijevih kanalčkov imajo vazodilatacijski učinek, ki preprečuje vazokonstrikcijski učinek CNI (197). Zaviralci angiotenzinske konvertaze in zaviralci angiotenzinskega angiotenzina (angl. ACEI) in zaviralci angiotenzinskih receptorjev receptorjev angiotenzina (ARB) pa se rutinsko ne uporabljajo kot antihipertenzivna zdravila pri prejemnikih presajene ledvice. To še posebej velja v zgodnjem obdobju po presaditvi, ko izhodiščna funkcija ledvičnega alogenskega presadka ni dobro vzpostavljena. Lahko pa pridejo v poštev, kadar obstaja posebna indikacija za njihovo uporabo, kot sta proteinurija in posttransplantacijska eritrocitoza. Zvišanje serumskega kreatinina zaradi zdravljenja z ACEI ali ARB, čeprav je reverzibilno, je glavni razlog, da se jim izogibamo. To spremembo serumskega kreatinina je težko razlikovati od drugih vzrokov za poslabšanje delovanja ledvičnega alogenskega presadka, zlasti akutne zavrnitve ledvičnega alogenskega presadka, kar vodi do nepotrebnih pregledov in morda nepotrebnih biopsij ledvičnega alogenskega presadka. Podobno kot zaviralci angiotenzinske konvertaze in zaviralci receptorjev angiotenzinskih receptorjev se diuretiki na splošno ne uporabljajo kot prva linija za uravnavanje krvnega tlaka pri prejemnikih presajenih ledvic. Uporablja se lahko za nadzor volumna takoj ali zgodaj po presaditvi.

Glede na značilnosti, klinične rezultate in stranske učinke antihipertenzivnih zdravil rutinsko uporabljamo dihidropiridinske zaviralce kalcijevih kanalčkov in/ali zaviralce beta kot antihipertenzivna zdravila prve izbire. Ker večina bolnikov ne doseže nadzora krvnega tlaka v neposrednem ali zgodnjem obdobju po presaditvi, se v našem transplantacijskem centru pogosto uporablja kombinacija zaviralcev dihidropiridinskih kanalov z zaviralci beta. Ko je delovanje ledvičnega alogenskega presadka vzpostavljeno in stabilno, razmislimo o dodajanju ali zamenjavi ACEI ali ARB za zaviralce dihidropiridinskih kanalčkov in zaviralce beta, če obstajajo ustrezne indikacije, kot je proteinurija ali potransplantacijska policitemija.

Tabela 3 povzema značilnosti najpogosteje uporabljenih antihipertenzivnih zdravil in razloge za izbiro posameznega zdravila za BP pri prejemnikih ledvičnega presadka (154, 175, 176, 198–204).

SMERNICE ZA KRVNI TLAK ZAPREJEMNIKI S PRESAJENOM LEDVICO

Cilji krvnega tlaka so bili sporna tema ne le pri populaciji brez presaditve, ampak tudi pri prejemnikih presajene ledvice. Več strokovnih združenj iz različnih držav je ustvarilo smernice klinične prakse z nekaterimi podobnostmi in razlikami (tabela 4) (26, 27, 205–212).

Dokler ni trdnih dokazov o kliničnem izidu v smislu CV, bolnikov ali preživetja ledvičnega alogenskega presadka, je treba ciljne vrednosti krvnega tlaka individualizirati ob upoštevanju imunoloških in neimunoloških dejavnikov, ki prispevajo k HTN pri vsakem prejemniku presajene ledvice.

DRUGO UPRAVLJANJE ZA KRVPRITISK

Nativna nefrektomija

Pri bolnikih z ESRD z odporno HTN, opredeljeno kot nenadzorovan krvni tlak z vsaj tremi antihipertenzivnimi zdravili, od katerih je eno diuretik, je treba razmisliti o sekundarni HTN. Poleg renovaskularnih in hormonskih vzrokov za sekundarno HTN lahko okvarjene ledvice prispevajo k HTN ali so vzrok za nenadzorovano HTN pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic. Pri ESRD, ki je sekundarna ADPKD, je mehanizem HTN zaradi okvarjenih ledvic povezan z intrarenalnim reninom namesto s sistemskim reninom (213, 214). Pri presaditvi ledvice je prisotnost okvarjenih nativnih ledvic povezana s HTN, odporno po presaditvi. Domneva se, da je to deloma povezano z učinkom angiotenzina II (215). Pri teh prejemnikih presajene ledvice z odporno HTN bo morda treba razmisliti o zaviralcih ACEI in nativni nefrektomiji.

Obstajajo dokazi, da imajo prejemniki presajene ledvice z nativno nefrektomijo pred ali po presaditvi nižji krvni tlak v primerjavi s tistimi brez nativne nefrektomije (tabela 5) (216–221). Večina teh študij je bila izvedena zlasti pri bolnikih z ADPKD kot vzrokom ESRD.

Naravna renalna simpatična denervacija

Poleg poti angiotenzina II je čezmerna simpatična aktivnost zaradi okvarjenih domačih ledvic še en mehanizem, ki vodi do odporne HTN. Ledvična in sistemska simpatična hiperaktivnost prispeva k patofiziologiji odporne HTN. Ugotovljen je bil učinek RDN na kontrolo krvnega tlaka (222). Pri prejemnikih presajene ledvice z nativnimi nedelujočimi ledvicami je bila ohranjena aktivacija simpatičnega živčnega sistema iz signala arent nativnih ledvic (223).

Dvostranska kirurška denervacija ledvic

Nativna nefrektomija

Popolno RDN lahko izvedemo z dvostransko nativno nefrektomijo. Retrospektivna študija pri 32 presaditvi ledvic

prejemniki, ki so bili podvrženi dvostranski nativni nefrektomiji pred presaditvijo, so pokazali nižji SBP, številna antihipertenzivna zdravila, indeks mase levega prekata in indeks volumna levega atrija, vendar višjo diastolično disfunkcijo levega prekata v primerjavi z ustreznim (starost, spol, ravni kreatinina, eGFR, imunosupresivno zdravljenje, in čas nadomestnega ledvičnega zdravljenja) kontrolna skupina (221). Ti podatki podpirajo učinek RDN kot možnosti zdravljenja HTN pri tej populaciji.

Čeprav lahko nativna nefrektomija izboljša HTN po presaditvi, lahko nativna nefrektomija pred in po presaditvi povzroči kirurške zaplete, ki lahko povzročijo oslabljeno delovanje ledvičnega alogenskega presadka. Zato je treba nativno nefrektomijo za namen nadzora krvnega tlaka pri prejemnikih ledvičnega presadka opraviti pri izbranih bolnikih s hudo nenadzorovano HTN po presaditvi, pri katerih bi se brez zdravljenja poslabšalo delovanje ledvičnega alogenskega presadka ali bi bilo tveganje za srčno-žilne zaplete večje. Bolniki, ki so podvrženi dvostranski nativni nefrektomiji zaradi alternativnih indikacij, kot so ponavljajoče se okužbe, nelagodje zaradi velikih policističnih ledvic ali sumljivih nativnih tumorjev ledvic, imajo lahko dodatno prednost izboljšanega nadzora krvnega tlaka.

Kateterska ablativna ledvična denervacija

Histološko je bila dokazana delna reinervacija človeške presajene ledvice. Regeneracija aksonov v človeški presajeni ledvici se je začela 28 dni do 5 mesecev po presaditvi ledvice in je bila končana v 8–12 mesecih do 2 letih (224, 225). Funkcija eferentnih ledvičnih živcev, ki reinnervirajo presajene ledvične arterije, pa morda ni enaka tisti, ki se pojavi v nativnih ledvičnih živcih (226, 227). Ena študija ledvične hemodinamike, izločanja natrija in tubularne funkcije po infuziji noradrenalina (2 µg h 1 kg 1) in negativnem tlaku v spodnjem delu telesa (27 mmHg) pri 25 prejemnikih ledvičnih presadkov in 10 zdravih osebah je pokazala, da so reinervirani eferentni ledvični živci v človeške presajene ledvice še vedno v bistvu funkcionalno denervirane (228). Ker je popolna RDN z obojestransko nativno nefrektomijo pri prejemnikih ledvičnega presadka invazivna in nosi tveganje za dodatno operacijo, je nativna RDN druga možnost in bi morala biti rezervirana za izbrane bolnike.

Dva poročana prejemnika presajene ledvice z odporno HTN sta izboljšala nadzor krvnega tlaka po RDN nativnih ledvic (229, 230). Prospektivni RCT z enim središčem, ki ga je sprožil raziskovalec z 6--mesečnim spremljanjem 18 prejemnikov presajene ledvice z odporno HTN, je primerjal izvedljivost in učinkovitost simpatične denervacije ledvic v primerjavi s samo medicinsko terapijo. Prva skupina je imela pomembno znižan enkratni SBP 23.3 14.5 mmHg in večji delež bolnikov, ki so prešli iz ne-dipperjev v dipperje. Nočni krvni tlak, zabeležen z 24-h ATPM, vendar ne dnevni krvni tlak, je bil prav tako nižji za 10.38 12.8 mmHg v skupini RDN, čeprav to ni bilo statistično pomembno. Varnostne končne točke, vključno s spremembami v delovanju ledvičnega alogenskega presadka in renovaskularnimi zapleti, se med obema skupinama niso razlikovale (231). Čeprav je domači RDN učinkovit pri nadzoru krvnega tlaka, so potrebni večji RCT z lažno kontrolo.

SKLEPI

HTN je zelo pogosta bolezen pri kronični ledvični bolezni in končni odpovedi ledvične odpovedi in ostane taka tudi po presaditvi ledvice. Patogeneza HTN po presaditvi je kompleksna. Merjenje krvnega tlaka je še vedno glavna ovira za natančno diagnosticiranje in nadaljnje ukrepanje pri zdravljenju HTN. 24-h ABPM, čeprav je zlati standard, je nepriročen in se ne uporablja divje. Izbira antihipertenzivnega zdravila zahteva, da zdravnik upošteva presaditev in imunološke dejavnike. Obvladovanje OSA in posegi za odporno HTN, kot je angioplastika ledvične arterije po presaditvi, dvostranska nativna nefrektomija in nativna RDN, ostajajo možnosti za odporno HTN pri izbranih prejemnikih presajene ledvice. Za to populacijo ni dokončne ciljne vrednosti krvnega tlaka in cilje zdravljenja je treba individualizirati. Nadaljnje raziskave za razvoj močnejših dokazov za patogenezo HTN po presaditvi in ​​usmerjanje kliničnih zdravnikov glede ustrezne metode merjenja krvnega tlaka, uporabe antihipertenzivnih zdravil, kirurških ali postopkovnih posegov ter določitev ciljnih vrednosti krvnega tlaka za prejemnike presajene ledvice.

REFERENCE

1. Suthanthiran M, Strom TB. Presaditev ledvice. N Engl J Med. (1994) 331:365–76. doi:10.1056/NEJM199408113310606

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Dolgoročno preživetje ledvičnega alogenskega presadka v Združenih državah: kritična ponovna ocena. Am J Transplant. (2011) 11: 450–

62. doi:10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Molnar-Varga M, Molnar MZ, Seifert L, Kovacs AZ, Kelemen A, Becze A, et al. Z zdravjem povezana kakovost življenja in klinični izidi pri prejemnikih presajene ledvice. Am J Kidney Dis. (2011) 58: 444–

52. doi:10.1053/j.ajkd.2011.03.028

4. Briggs JD. Vzroki smrti po presaditvi ledvice. Presaditev Nephrol Dial. (2001) 16: 1545–9. doi:10.1093/ndt/16.8.1545

5. Kasiske BL, Anjum S, Shah R, Skogen J, Kandaswamy C, Danielson B, et al. Hipertenzija po presaditvi ledvice. Am J Kidney Dis. (2004) 43:1071–81. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.013

6. Tantisattamo E, Molnar MZ, Ho BT, Reddy UG, Dafoe DC, Ichii H. Ciklosporin pri kadverični ledvični presaditvi: enoletno spremljanje multicentričnega preskušanja. Lanceta. (1983) 2: 986–

9. doi:10.1016/S0140-6736(83)90978-9

7. Kanadska multicentrična študijska skupina za presaditev. Naključno klinično preskušanje ciklosporina pri kadverični presaditvi ledvic. Analiza na tri leta. N Engl J Med. (1986) 314: 1219–

25. doi:10.1056/NEJM198605083141904

8. Zeier M, Mandelbaum A, Ritz E. Hipertenzija pri transplantiranem bolniku. Nefron. (1998) 80: 257–68. doi:10.1159/000045184

9. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutierrez-Dalmau A. Epidemiologija arterijske hipertenzije pri bolnikih s presaditvijo ledvic: spremembe v zadnjem desetletju. Presaditev Nephrol Dial. (2004) 19 (dodatek 3): iii62–

6. doi:10.1093/ndt/gfh1018

10. Curtis JJ, Galla JH, Kotchen TA, Lucas B, McRoberts JW, Luke RG. Prevalenca hipertenzije pri populaciji bolnikov z ledvičnim presadkom na steroidni terapiji vsak drugi dan. Clin Nephrol. (1976) 5:123–7.

11. Luka RG. Hipertenzija pri prejemnikih ledvičnega presadka. Kidney Int. (1987) 31:1024–37. doi:10.1038/ki.1987.102

12. Ponticelli C, Montagnino G, Aroldi A, Angelini C, Braga M, Tarantino A. Hipertenzija po presaditvi ledvice. Am J Kidney Dis. (1993) 21:73–

8. doi:10.1016/0272-6386(93)70098-J

13. Vianello A, Mastrosimone S, Calconi G, Gatti PL, Calzavara P, Maresca

MC. Vloga hipertenzije kot škodljivega dejavnika za ledvične presadke pri zdravljenju s ciklosporinom. Am J Kidney Dis. (1993) 21:79–

83. doi:10.1016/0272-6386(93)70099-K

14. Raine AE. Ali antihipertenzivna terapija spremeni kronično odpoved alogenskega presadka? Kidney Int Suppl. (1995) 52: S107–11.

15. Sanders CE Jr, Curtis JJ. Vloga hipertenzije pri kronični disfunkciji ledvičnega alogenskega presadka. Kidney Int Suppl. (1995) 52: S43–7.

16. Budde K, Waiser J, Fritsche L, Zitzmann J, Schreiber M, Kunz R, et al. Hipertenzija pri bolnikih po presaditvi ledvice. Transplant Proc. (1997) 29: 209–11. doi:10.1016/S0041-1345(96)00066-8

17. Malek-Hosseini SA, Ghahramani N, Behzadi S, Rais-Jalali GA, Ahmad E, Salahi H, et al. Incidenca posttransplantacijske hipertenzije med prejemniki ledvičnega alogenskega presadka. Transplant Proc. (1998) 30:775–6. doi:10.1016/S0041-1345(98)00043-8

18. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS, et al. Priporočila za ambulantni nadzor prejemnikov ledvičnega presadka. Ameriško združenje za transplantacijo. J Am Soc Nephrol. (2000) 11 (dodatek 15): S1–86. Pridobljeno s: https://jasn.

asnjournals.org

19. Weir MR, Burgess ED, Cooper JE, Fenves AZ, Goldsmith D, McKay D, et al. Ocena in zdravljenje hipertenzije pri bolnikih s presaditvijo. J Am Soc Nephrol. (2015) 26: 1248–60. doi:10.1681/ASN.2014080834

20. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al. Smernice ESH/ESC za obvladovanje arterijske hipertenzije iz leta 2013: Delovna skupina za obvladovanje arterijske hipertenzije Evropskega združenja za hipertenzijo (ESH) in Evropskega združenja za

Kardiologija (ESC). Eur Heart J. (2013) 34: 2159–219. doi: 10.1093/eurheartj/eht151