Argon: plemenito, a ne inertno zdravljenje možganske travme?

Travmatska možganska poškodba (TBI) je pridobljeno nevrološko stanje, ki je posledica zunanjih mehanskih sil in je glavni vzrok obolevnosti in umrljivosti po vsem svetu.1 Svetovna incidenca TBI je ocenjena na 60 milijonov primerov letno.2 Čeprav so izboljšave v kliničnem zdravljenju TBI so izboljšali rezultate in zmanjšali umrljivost, sedanje zdravljenje je v veliki meri podporno in se osredotoča na vzdrževanje ustreznih fizioloških ravni, na primer oksigenacije tkiv in ICP.1,3

Kliknite za cistanche tcm za nevroprotektivni učinek

Napredek pri razumevanju patofiziologije TBI je razkril zapleteno mrežo medsebojno delujočih celičnih odzivov in biokemičnih poti, ki so podlaga za potencialno preprečljivo sekundarno poškodbo, ki se pojavi po mehanski poškodbi.4,5

Vendar pa trenutno ni klinično dokazanih zdravljenj TBI, ki so posebej usmerjeni na nevronske poškodbe in poti sekundarnih poškodb. Kljub navidezni molekularni zapletenosti škodljivih procesov, ki so podlaga za sekundarno poškodbo, bi lahko učinkovito zdravljenje vključevalo uporabo enostavnega monoatomskega plina. Argon je član vrste žlahtnih plinov, ki imajo nizko kemijsko reaktivnost in obsegajo skupino 18 periodnega sistema, vendar niso niti inertni niti biološko neaktivni.

Argon ima skupaj s svojim večjim sosedom kriptonom anestetične lastnosti pri povišanem tlaku, medtem ko je ksenon anestetik v normobaričnih pogojih.6 Argon je bil predhodno ovrednoten v predkliničnih modelih ishemične možganske kapi s pozitivnimi7,8 in negativnimi9 ugotovitvami. Tako argon kot ksenon zmanjšata razvoj poškodb po TBI in vitro, 10e13, ksenon pa zmanjšata sekundarne poškodbe, izboljšata dolgoročno lokomotorno funkcijo, preprečita pozne kognitivne okvare in izgubo nevronov ter izboljšata dolgoročno preživetje po eksperimentalni TBI pri miših.14,15

Do sedaj ni bilo poročil o učinkovitosti argona v živalskem modelu TBI. Študija Moroja in sodelavcev16 v trenutni številki British Journal of Anesthesia predstavlja pomemben napredek v tem pogledu z oceno argona kot možnega zdravljenja TBI pri miših. Moro in sodelavci16 so uporabili zelo ponovljiv model nadzorovanega kortikalne udarne topi tope kontuzijske TBI, da bi raziskali učinkovitost argona pri miših po hudi poškodbi.

Spontano dihajoče mišje samce so 24 ur zdravili s 70 odstotki argona in 30 odstotkov kisika, začenši 10 minut po poškodbi možganov. Avtorji so uporabili dve meritvi senzomotorične funkcije: preprosto nevro oceno asimetrične okvare (SNAP) in nevro oceno.

Zdravljenje z argonom je izboljšalo rezultat SNAP in nevro rezultat 24 ur in 7 dni po poškodbi, vendar ne 2, 3 ali 6 tednov po poškodbi. Motorična okvara je bila zmanjšana v skupini, zdravljeni z argonom, ocenjena s štetjem števila napačnih korakov, ko miši hodijo po ozkem žarku 2 dni po poškodbi, vendar okvara ni bila ocenjena pozneje.

Zdravljenje z argonom je prav tako zmanjšalo okvaro spomina 4 tedne po TBI, izmerjeno s paradigmo Barnesovega labirinta, ki ocenjuje prostorsko učenje in spomin, odvisno od hipokampusa, tako da kvantificira čas, potreben za iskanje skrite škatle za pobeg po učenju labirinta med nizom poskusov usposabljanja. Ti vedenjski rezultati so klinično pomembni, saj so pomanjkljivosti v lokomotorni funkciji ter učenju in spominu pogoste klinične posledice TBI.

Vendar pa dolgoročna obstojnost učinkov zdravljenja še ni jasna. Drug prevodno pomemben vidik študije je uporaba MRI za količinsko opredelitev vazogenega edema in celovitosti bele snovi. Difuzijsko tehtano slikanje 3 dni po poškodbi je pokazalo znatno zmanjšanje edema v skupini, zdravljeni z argonom.

Poškodba bele snovi 5 tednov po TBI, ocenjena z difuzijskim tenzorskim slikanjem, je bila zmanjšana v ipsilateralni fimbriji, ki povezuje hipokampus s subkortikalnimi regijami možganov, in v corpus callosum v skupini, zdravljeni z argonom. Čeprav se volumen edema klinično ne meri rutinsko, se v kliničnih preskušanjih kot nadomestna mera izida za poškodbo bele možganovine uporablja slikanje difuzijskega tenzorja.17

Na celični ravni Moro in sodelavci16 kažejo, da je zdravljenje z argonom zmanjšalo število proinflamatornih mikroglij v ipsilateralnem korteksu, hipokampusu, corpus callosum in fimbrijah. Prednosti študije so uporaba dobro označenega modela nadzorovanega kortikalnega vpliva, randomizacija in oslepitev, razmeroma velike velikosti skupin za študije na živalih (n=20 v vsaki skupini za vedenjske teste do 1 tedna po poškodbi), klinično pomembni vedenjski rezultati, uporaba prevodno ustreznih načinov slikanja in vključitev dopolnilnih podatkov.

Kljub temu obstaja več opozoril, preden je mogoče potegniti trdne zaključke o učinkovitosti argona za TBI. Z vidika kliničnega prevajanja je morda največja omejitev kratko časovno okno 10 minut med poškodbo in začetkom zdravljenja z argonom. Predklinična literatura o pridobljeni možganski poškodbi je polna domnevnih zdravljenj, ki jih ni uspelo prenesti na zdravljenje ljudi.18

Obstaja veliko možnih razlag za te neuspehe, vendar je bil pomemben dejavnik neuspeh pri ugotavljanju, ali obstaja klinično pomembno časovno okno za zdravljenje. V nekaterih predkliničnih študijah so zdravljenje izvajali pred poškodbo ali med njo, kar je potencialno spremenilo obseg začetne žalitve v zdravljeni skupini.

To ne velja tukaj, kjer je bilo zdravljenje opravljeno 10 minut po travmi. Čeprav obstajajo posebne okoliščine, v katerih bi prvi posredovalci lahko dali zdravljenje v nekaj minutah po poškodbi, bodo možnosti za takšne zgodnje posege verjetno omejene. Bolj realistično klinično pomembno časovno okno bi se podaljšalo na nekaj ur (ali vsaj prvo uro) po poškodbi, do takrat bi pacient že prišel v bolnišnico. V dinamični in hitro razvijajoči se patofiziologiji TBI je zdravljenje, namenjeno zmanjšanju ali preprečevanju sekundarne poškodbe, verjetno treba začeti v nekaj urah.

Kot priznavajo Moro in sodelavci16, so potrebne nadaljnje predklinične študije z argonom za določitev časovnega okna, v katerem se ohranja učinkovitost. Drugi vidik je, da so avtorji uporabili relativno visoko koncentracijo 70 odstotkov argona. Čeprav je to smiselno za zgodnje predklinične študije o učinkovitosti, so pri klinični TBI morda potrebne koncentracije kisika nad 30 odstotkov. Zato bi bilo bistveno ugotoviti, ali so nižje koncentracije argona (npr. 50 odstotkov) enako učinkovite, kot ugotavljajo avtorji. Študijo je treba pohvaliti, ker je obravnavala rezultate do 6 tednov po poškodbi.

To je razmeroma dolgo obdobje za študije na živalih in je glede na kratko življenjsko dobo glodalcev enakovredno nekaj mesecev ali nekaj let pri ljudeh. Glede na jasno povezavo TBI s povečanim tveganjem prezgodnje umrljivosti in demence pri ljudeh,19,20 bi bilo drugo področje za nadaljnje preiskave preučevanje še dolgoročnih rezultatov.

Avtorjev laboratorij je bil skupaj z našim sorazmerno redkim, ki je proučeval TBI pri glodalcih do 1 leta ali več po poškodbi,15,21,22 in preiskava dolgoročne učinkovitosti argona bi bila zelo koristna. Zanimiv vidik študije je, da je zdravljenje z argonom izboljšalo spominsko funkcijo, odvisno od hipokampusa, v testu Barnesovega labirinta, vendar ni bilo razlike v gostoti nevronov v ipsilateralnem hipokampusu v skupini z argonom, čeprav je prišlo do zmanjšanja vnetne mikroglije. Pomanjkanje nevronskega korelata funkcionalnega izida se morda zdi nenavadno in znano je, da mikroglija modulira sinaptično povezljivost, vendar je treba opozoriti, da je bila histopatologija v drugi časovni točki (7 dni) kot test Barnesovega labirinta (4 tedne ) in v drugi kohorti živali.

Avtorji so se osredotočili na analizo ipsilateralne poloble in regij, ki so proksimalne mestu hudega udarca; zanimivo bi bilo vedeti, ali obstaja izguba nevronov in morda ohranitev z obdelavo z argonom v kontralateralni hemisferi. Ta informacija je klinično pomembna, glede na to, da je pri bolnikih s TBI dobro znan pojav coup-contrecoup in da je poškodba pogosto opažena daleč od mesta primarne poškodbe. Kljub tem opozorilom delo Moroja in sodelavcev16 predstavlja pomemben prvi korak pri vrednotenju žlahtnega plina argona kot možnega zdravljenja TBI.

Ni klinično dokazanih, specifično usmerjenih nevroprotektivnih zdravljenj za TBI, žlahtni plini, kot sta argon in ksenon, pa so privlačni kandidati. Pozornost je bila osredotočena na ksenon, ki je že odobren za uporabo kot splošni anestetik in je bil podvržen uspešnemu zgodnjemu kliničnemu preskušanju za ishemično poškodbo možganov.17 Ksenon je učinkovit pri preprečevanju kratkoročnih in zelo dolgoročnih izpadov po eksperimentalni TBI pri živalih.14 ,15

Vendar pa trenutno delo o argonu za TBI in druge študije o argonu za ishemično možgansko poškodbo,7e9,11,23 kažejo, da bi lahko ta žlahtni plin obetal tudi kot zdravljenje pridobljenih možganskih poškodb. Argon je cenejši od ksenona in če je enako učinkovit kot ksenon, bi to lahko pripomoglo k njegovi uporabi v odsotnosti zaprtih dihalnih krogov. Ker se zdi, da argon in ksenon delujeta prek različnih mehanizmov,13,23 obstaja možnost, da imata kombinaciji teh dveh žlahtnih plinov sinergistični učinek.

Vendar pa je potrebna previdnost pred preskušanjem argona na ljudeh, saj številna zdravljenja, ki so bila obetavna pri možganskih poškodbah pri živalih, niso bila prenesena na ljudi.18 Ena od značilnosti TBI, zaradi katere so poskusi na ljudeh zahtevni, je, da je TBI zelo heterogena. tako glede na resnost poškodbe kot glede na starost bolnikov.

Da bi se izognili neuspehom iz preteklosti, je treba sestaviti stroge pakete predkliničnih podatkov, vključno z določitvijo terapevtskega časovnega okna, koncentracije-odziva, učinkovitosti pri različnih resnostih poškodb (pri samicah in samcih živali različnih starosti), učinkovitosti pri drugih vrstah in jasen mehanizem delovanja.

Ta zanimiva prva študija, ki so jo opravili Moro in njegovi sodelavci16, je pomemben prvi korak, ki bi moral spodbuditi dodatne raziskave argona kot možnega novega zdravljenja TBI.

Kakšen je mehanizem nevroprotektivnega učinka Cistanche?

Cistanche je tradicionalno kitajsko zdravilno zelišče, za katerega je bilo ugotovljeno, da ima nevroprotektivne učinke. Njegov mehanizem delovanja za nevroprotekcijo naj bi vključeval več različnih poti.

Ena pot vključuje modulacijo oksidativnega stresa v nevronih. Cistanche vsebuje spojine, imenovane feniletanoidni glikozidi, za katere je dokazano, da lovijo proste radikale in zmanjšujejo oksidativni stres v celicah. Ta mehanizem lahko pomaga zaščititi nevrone pred poškodbami, ki jih povzroči oksidativni stres.

Druga pot vključuje uravnavanje vnetja v možganih. Kronično vnetje je bilo povezano z več nevrodegenerativnimi boleznimi in dokazano je, da Cistanche zmanjša izražanje vnetnih citokinov v celicah. To lahko pomaga preprečiti ali zmanjšati vnetje v možganih, kar lahko pomaga zaščititi nevrone in preprečiti nevrodegeneracijo.

Nazadnje je dokazano, da Cistanche spodbuja nevrogenezo ali rast novih nevronov v možganih. Ta učinek lahko pomaga izboljšati kognitivne funkcije in prepreči ali upočasni napredovanje nevrodegenerativnih bolezni.

Reference

1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD, et al. Travmatska poškodba možganov: integrirani pristopi za izboljšanje preventive, klinične oskrbe in raziskav. Lancet Neurol 2017; 16: 987e1048 2. Feigin VL, Theadom A, Barker-Collo S, et al. Incidenca travmatske možganske poškodbe na Novi Zelandiji: populacijska študija. Lancet Neurol 2013; 12: 53e64

3. Carney N, Totten AM, O'Reilly C, et al. Smernice za zdravljenje hude travmatske poškodbe možganov, četrta izdaja. Nevrokirurgija 2017; 80: 6e15

4. Ng SY, Lee AYW. Travmatske poškodbe možganov: patofiziologija in potencialni terapevtski cilji. Front Cell Neurosci 2019; 13: 528

5. Loane DJ, Faden AI. Nevroprotekcija za travmatično poškodbo možganov: translacijski izzivi in ​​nastajajoče terapevtske strategije. Trendi Pharmacol Sci 2010; 31: 596e604

6. Dickinson R, Franks NP. Pregled od klopi do postelje: molekularna farmakologija in klinična uporaba inertnih plinov v anesteziji in nevroprotekciji. Crit Care 2010; 14: 229

7. Ryang YM, Fahlenkamp AV, Rossaint R, et al. Nevroprotektivni učinki argona v in vivo modelu prehodne okluzije srednje možganske arterije pri podganah. Crit Care Med 2011; 39: 1448e53

8. Ma S, Chu D, Li L, et al. Vdihavanje argona 24 ur po pojavu trajne žariščne možganske ishemije pri podganah zagotavlja nevroprotekcijo in izboljša nevrološke rezultate. Crit Care Med 2019; 47: e693e9

9. David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb Jr DG, Risso JJ, Abraini JH. Nevrološka zaščita ex vivo in in vivo, povzročena z argonom po ekscitotoksičnem ali ishemičnem napadu. PLoS One 2012; 7, e30934

10. Coburn M, Maze M, Franks NP. Nevroprotektivni učinki ksenona in helija v in vitro modelu travmatske možganske poškodbe. Crit Care Med 2008; 36: 588e95

11. Loetscher PD, Rossaint J, Rossaint R, et al. Argon: nevroprotekcija in vitro modeli cerebralne ishemije in travmatske možganske poškodbe. Crit Care 2009; 13: R206

12. Campos-Pires R, Koziakova M, Yonis A, et al. Ksenon ščiti pred travmatično poškodbo možganov, ki jo povzroči eksplozija, v modelu in vitro. J Nevrotravma 2018; 35: 1037e44

13. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R. Nevrološka zaščita pred travmatično poškodbo možganov s ksenonom, ne pa argonom, je posredovana z inhibicijo na mestu glicinskega receptorja N-metil-D-aspartata . Anesteziologija 2013; 119: 1137e48

14. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A, et al. Ksenon izboljša nevrološke rezultate in zmanjša sekundarno poškodbo po travmi v in vivo modelu travmatske poškodbe možganov. Crit Care Med 2015; 43: 149e58

15. Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F, et al. Ksenon izboljša dolgoročno kognitivno funkcijo, zmanjša izgubo nevronov in kronično vnetje nevronov ter izboljša preživetje po travmatični poškodbi možganov pri miših. Br J Anaesth 2019; 123: 60e73

16. Moro F, Fossi F, Magliocca A, et al. Učinkovitost inhaliranega argona, akutno uporabljenega po travmatični poškodbi možganov pri miših. Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/ j.bja.2020.08.027

17. Laitio R, Hynninen M, Arola O, et al. Vpliv vdihanega ksenona na poškodbe cerebralne bele snovi pri komatoznih preživelih zunajbolnišničnega srčnega zastoja: randomizirano klinično preskušanje. JAMA 2016; 315: 1120e8

18. Warner DS, James ML, Laskowitz DT, Wijdicks EF. Translacijske raziskave pri akutni poškodbi centralnega živčnega sistema: pridobljene izkušnje in prihodnost. JAMA Neurol 2014; 71: 1311e8

19. McMillan TM, Teasdale GM, Weir CJ, Stewart E. Smrt po poškodbi glave: 13-letni izid študije primera-kontrole. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 931e5

20. Smith DH, Johnson VE, Stewart W. Kronične nevropatologije enkratne in ponavljajoče se TBI: substrati demence? Nat Rev Neurol 2013; 9: 211e21

21. Pischiutta F, Micotti E, Hay JR, et al. Posamezna huda travmatska poškodba možganov povzroči napredujočo patologijo s stalno poškodbo kontralateralne bele snovi eno leto po poškodbi. Exp Neurol 2018; 300: 167e78

22. Loane DJ, Kumar A, Stoica BA, Cabatbat R, Faden AI. Progresivna nevrodegeneracija po eksperimentalni možganski travmi: povezava s kronično mikroglialno aktivacijo. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73: 14e29

23. Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Nevrološka zaščita z žlahtnimi plini: ksenon in argon ščitita pred hipoksično-ishemično poškodbo hipokampusa podgan in vitro prek različnih mehanizmov. Br J Anaesth 2019; 123: 601e9

Christopher J. Edge1,2 in Robert Dickinson3,4,*

1 Department of Life Sciences, Imperial College London, London, Združeno kraljestvo,

2 Oddelek za anestezijo, Royal Berkshire Hospital NHS Foundation Trust, Reading, Združeno kraljestvo,

3 Oddelek za anestezijo, medicino bolečine in intenzivno nego, Oddelek za kirurgijo in raka, London, Združeno kraljestvo in

4 Center Royal British Legion for Blast Injury Studies, Department of Bioengineering, Imperial College London, London, Združeno kraljestvo