Zaviralec ASK1 pri zdravljenju kronične ledvične bolezni: od klopi do postelje

CKDprizadene veliko populacijo bolnikov po vsem svetu. Zanj je značilna postopnostizguba delovanja ledvicposledičnozaradi vztrajne smrti ledvičnih celic, kronično vFlstreljanje, inFibroza, trenutno pa učinkovito zdravljenjepovratno napredovanje bolezniprimanjkuje. V nedavni študiji Badalaet al. (1) so avtorji preučevali terapevtske učinke zaviralca kinaze 1 (ASK1), ki uravnava apoptozni signal, selonsertiba pri glomerulosklerozi, povzročeni s hipertenzijo, in izgubi ledvične funkcije, ki jih je mogoče povečati v kombinaciji z zaviralcem angiotenzinske konvertaze (ACEi) enalaprilom. Njihovi rezultati so osvetlili potencialno klinično uporabo zaviralca ASK1 pri zdravljenju kronične ledvične bolezni.

KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITE ZELIŠČNO FORMULACIJO CISTANCHE ZA CKD

Ugotovljeno je bilo, da ima ASK1/MAP3K5, član družine protein kinaze kinaze kinaze, aktivirane z mitogenom, nepogrešljivo vlogo pri celični smrti, povzročeni s stresom in citokini, nenormalni celični proliferaciji in fibrozi v zadnjih dveh desetletjih. Aktivacija ASK1 se večinoma pojavi med patološkimi stanji, ko na redoks odzivni protein tioredoksin tega ne uspe zatreti, potem ko je celično redoks ravnovesje porušeno. Nižje aktivirane poti vključujejo p38 mitogen-aktivirano proteinsko kinazo (MAPK) in c-Jun amino-terminalno kinazo, ki sta tesno povezani z različnimi boleznimi v različnih vrstah celic (slika 1). V tumorjih lahko aktivacija ASK1 povzroči apoptozo rakavih celic, povečanje proizvodnje citokinov v imunskih celicah, povezanih s tumorjem (predvsem makrofagi), in razgradnjo endotelijskega spojnega proteina VE-kadherina za spodbujanje transmigracije makrofagov (2). V jetrih lahko zaviranje ASK1 z njegovimi zaviralci oslabi vnetje jeter in izboljša nealkoholno maščobno bolezen jeter. Poroča se tudi, da je aktivacija ASK1 bistvena za srčno hipertrofijo, kar je bilo preverjeno v mišjem modelu hipertenzije, ki ga povzroča Ang II, z uporabo zaviralca ASK1 selonsertiba. Poleg tega tako farmakološka kot genetska inhibicija ASK1 pri miših zavirata razvoj pljučne fibroze, ki jo povzroča bleomicin (3).

V ledvicah ASK1 prav tako kaže svoj izjemen učinek na regulacijo poškodb in fibroze. Več študij in vitro je pokazalo vlogo ASK1 pri apoptozi različnih mišjih ledvičnih celic, ki jih povzroča oksidativni stres, vključno z mezangialnimi celicami, podociti in tubularnimi epitelnimi celicami (4). Poleg tega so študije in vivo potrdile pomen ASK1 pri AKI in popravljanju (5). Pri obeh modelih ishemije/reperfuzije in enostranske obstrukcije sečevoda so miši Ask12/2 pokazale zaščitni učinek na poškodbo ledvic z zmanjšano aktivacijo p38 MAPK in c-Jun amino-terminalne kinaze v primerjavi z mišmi divjega tipa. GS-444217, selektivni zaviralec ASK1 z majhnimi molekulami, pri podganah bistveno zmanjša ishemijo/reperfuzijo in AKI, ki jo povzroči enostranska obstrukcija sečevoda. Opaženo je, da ASK1 posreduje predvsem pri ledvični poškodbi in fibrozi pri KLB, vključno z diabetično ledvično boleznijo (DKD). ASK1 se aktivira z visoko glukozo in njenimi naprednimi končnimi produkti glikacije in vivo in in vitro, kar povzroči aktivacijo signalne poti p38 MAPK in ledvično fibrozo (4). Predvsem pri ledvičnih biopsijah bolnikov z DKD se pot ASK1 aktivira tako v glomerularnem kot tubulnem predelu. Poleg tega lahko GS-444217 zmanjša albuminurijo in izboljša druge patološke značilnosti DKD, kot so glomeruloskleroza, izguba podocitov in tubulointersticijska fibroza pri miših db/db eNOS–/– (6).

Univerzalna patološka vloga aktivacije ASK1 vzbuja navdušenje za razvoj zaviralcev ASK1 za zdravljenje in selonsertib je bil preizkušen v nekaj kliničnih preskušanjih (tabela 1). Opazno je, da je potrjeno, da je selonsertib kot prvi v razredu, selektiven in močan zaviralec ASK1 z majhnimi molekulami varen in ga zdravi ljudje dobro prenašajo (7). Preizkušen je bil predvsem za zdravljenje fibrotičnih bolezni, kot so DKD (8), nealkoholni steatohepatitis (NASH) (9–11) in pljučna arterijska hipertenzija (12). V 2. kliničnem preskušanju za oceno varnosti in učinkovitosti selonsertiba pri odraslih z zmerno do napredovalo DKD, neodzivno na zdravljenje, kljub temu, da rezultati ne dosegajo primarne končne točke učinkovitosti (ni pomembne razlike v povprečnem eGFR med skupinama s selonsertibom in placebom po 48 tednih) , so post hoc analize pokazale, da se zdi, da selonsertib upočasnjuje upadanje delovanja ledvic po prilagoditvi zmedenih razlik v eGFR pri 48 tednih, povezanih z zaviranjem izločanja kreatinina s selonsertibom (8). Medtem klinično preskušanje faze 2 selonsertiba, izvedeno pri bolnikih z NASH in fibrozo 2–3 stopnje, kaže njegov obetaven učinek na zmanjšanje fibroze jeter (9). Na žalost dve randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani preskušanji faze 3 monoterapije s selonsertibom nista pokazali antifibrotičnega učinka pri bolnikih s premostitveno 1fibrozo ali kompenzirano cirozo zaradi NASH, kar je privedlo do zaključka obeh preskušanj (10).

Razlog za neuspeh teh kliničnih preskušanj ostaja nejasen. Ena možnost je, da so poškodbe pri ljudeh bolj zapletene v primerjavi z glodavci in lahko vključujejo odvečne poti, ki niso aktivacija ASK1. Na primer, v študiji Sledza in drugih je selonsertib zaviral agregacijo trombocitov pri mišjih, ne pa tudi pri človeških trombocitih (13). Podobno je monoterapija s selonsertibom zavirala fibrozo v predkliničnih študijah na mišjih modelih, vendar je bila neuspešna v kliničnih preskušanjih pri ljudeh. V tem primeru je potrebnih več predkliničnih raziskav za identifikacijo morebitnih redundantnih mehanizmov pri ljudeh v primerjavi z mišmi, kombinirana terapija zaviralca ASK1 z drugimi zdravili pa je lahko nova pot za delovanje selonsertiba pri zdravljenju fibroze.

V tej številki Kidney360, Badal et al. zagotoviti nove dokaze za možno kombinirano zdravljenje zaviralca ASK1 z enalaprilom ACEi (1). V modelu podgan s hipertenzivno glomerulosklerozo CKD (5/6 nefrektomija ali 5/6 Nx) so ocenili resnost razvoja glomeruloskleroze pri podganah s selonsertibom, enalaprilom, kombinacijo (selonsertib1enalapril) in nezdravljenimi kontrolami. Čeprav lahko samo selonsertib ali enalapril zmanjšata indukcijo kreatinina v serumu ali znižata sistolični krvni tlak oziroma albuminurijo, je kombinirano zdravljenje znatno zmanjšalo glomerulosklerozo, upad ledvične funkcije, izgubo podocitov in celotno ledvično apoptozo v primerjavi z monoterapijo. Njihovi rezultati kažejo, da lahko selonsertib in ACEi nudita zaščito pred kronično ledvično poškodbo po različnih poteh (slika 1) ali delujeta na različne ledvične celice. Selonsertib ne vpliva na sistemsko ali ledvično hemodinamiko, lahko pa zavre apoptozo ledvičnih celic. Medtem enalapril ne zavira apoptoze celic, ampak zmanjša infiltracijo makrofagov in zniža sistolični krvni tlak. Na splošno zagotavlja prospektivne dokaze za prihodnja klinična preskušanja kombinacije ACEi s selonsertibom pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in hipertenzivno glomerulosklerozo.

Vendar pa je še vedno nekaj kritičnih pomislekov, ki jih je treba obravnavati, preden nadaljujemo. Najprej je treba opozoriti, da vsi ti rezultati še vedno temeljijo na modelih glodalcev. ACEi lahko zavira ledvično fibrozo z zaviranjem različnih poti (slika 1) (14), kot so poti TGF-b ali poti WNT/b-katenina, ki lahko nadalje uravnavajo izražanje različnih genov, vključno z vnetjem in epitelijskim/mezenhimskim prehodom (EMT). geni. Čeprav je bila vloga popolnega EMT in vivo pri fibrozi ledvic vprašljiva, nekatere študije nakazujejo, da lahko delni EMT (epitelijske celice, ki izražajo nekatere mezenhimske markerje in z delno spremembo fenotipa) potencialno uravnavajo aktivacijo fibroblastov in indukcijo fibroze. Vendar pa ni znano, ali so te poti poleg aktivacije ASK1 vključene v redundantno regulacijo razvoja ledvične fibroze pri ljudeh. Drugič, ali bo nadaljnja analiza podatkov prejšnjih rezultatov kliničnih preskušanj zagotovila nekaj novih informacij? V drugi fazi kliničnega preskušanja DKD so bolniki prejemali tudi tradicionalno zdravljenje (ACEis ali zaviralci angiotenzinskih receptorjev) skupaj s placebom ali selonsertibom (8). Čeprav vsi zaviralci ACE in zaviralci angiotenzinskih receptorjev ciljajo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, ali obstaja kakšna razlika med njimi, če se uporabljajo v kombinaciji s selonsertibom? Poleg tega je v kliničnem preskušanju faze 3 za NASH (10) kateri od bolnikov med zdravljenjem jemal ACEi in kakšen je bil učinek selonsertiba nanje v primerjavi z drugimi? Tretjič, ni znano, ali je skupni učinek ACEi in selonsertiba omejen na KLB, ki jo povzroča hipertenzija. Poročajo, da so polimorfizmi enega nukleotida v genu Ask1 tesno povezani z občutljivostjo na insulin (15). Ali bi bil to razlog za neuspeh monoterapije s selonsertibom pri bolnikih z DKD? Ker je bilo dokazano, da ACEi zmanjšuje jetrno fibrozo (9), ali lahko pričakujemo močnejši učinek kombiniranega posega ACEi/selonsertiba tudi pri NASH?

Čeprav se za zaviralce ASK1 po neuspelih kliničnih preskušanjih zdi, da je pot od klopi do postelje zožena, študija Badala et al. (1) nakazuje, da bo morda našel nov način za uspeh pri terapiji ob sodelovanju z drugimi zdravili. Kljub temu bi morala biti nadaljnja klinična preskušanja odvisna od več predkliničnih študij za identifikacijo morebitnih redundantnih poti pri ljudeh in ponovne analize obstoječih kliničnih podatkov za identifikacijo več dokazov za kombinirano uporabo z ACEi.

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNITE TUKAJ ZA NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA OKUŽBO LEDVIC