Ocena scenarijev epidemije gripe 2021/22 v Italiji med izbruhom SARS-CoV-2

Povzetek

Globalne strategije ublažitve za spopadanje z grožnjo, ki jo predstavlja SARS-CoV-2, so znatno zmanjšale resnost sezonske gripe 2020/21, kar bi lahko povzročilo zmanjšano naravno imunost prebivalstva za prihajajočo sezono gripe 2021/22. Za napovedovanje širjenja virusa gripe v Italiji ter vpliva ukrepov za preprečevanje in obvladovanje predstavljamo starostno strukturiran model občutljivih, izpostavljenih, okuženih, odstranjenih (SEIR), vključno z vlogo vzorcev družbenega mešanja in vplivom starostne stratifikacije. strategije cepljenja in nefarmacevtske intervencije (NPI), kot so zaprtje šol, delna zapora, pa tudi uporaba osebne zaščitne opreme in izvajanje higiene rok. Ugotavljamo, da bi kampanje cepljenja s standardno pokritostjo povzročile izjemno ublažitev širjenja bolezni v zmernih sezonah gripe, zaradi česar bi bilo sprejetje NPI nepotrebno. Vendar pa v primeru hudih sezonskih epidemij standardna pokritost s cepljenjem ne bi bila dovolj učinkovita v boju proti epidemiji, kar pomeni, da je za zajezitev bolezni potrebna kombinacija s sprejetjem NPI. Druga možnost je, da naši rezultati kažejo, da bi izboljšanje pokritosti s cepljenjem zmanjšalo potrebo po sprejetju NPI, s čimer bi omejilo gospodarske in socialne učinke, ki bi jih NPI lahko povzročili. Naši rezultati poudarjajo potrebo po odzivu na epidemijo gripe s krepitvijo pokritosti s cepljenjem.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

1. Uvod

Svetovni boj proti grožnji, ki jo predstavlja hud akutni respiratorni sindrom-koronavirus-2 bolezen (SARS-CoV-2, večinoma znan kot COVID-19 [1]) je pripeljal do širokega izvajanja Nefarmacevtske intervencije (NPI), kot so delna zapora, socialna distanca (npr. izogibanje množičnim zbiranjem, zaprtje javnih zabaviščnih prizorišč in šol), pa tudi uporaba osebne zaščitne opreme (PPE) in pogosta higiena rok. Ti posegi bodo še naprej imeli ključno vlogo pri varnosti javnega zdravja, saj se bodo v prihodnosti pojavile nove različice COVID-19.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Sprejetje teh ukrepov od prvih mesecev leta 2020 je povzročilo izjemno zmanjšanje resnosti sezonskih gripi podobnih bolezni (GPB) v sezoni 2020/21 [2–4], pri čemer so bile odkrite številke podobne tistim, o katerih so poročali med - sezonska obdobja. Podobno kot COVID-19 je sezonska gripa (gripa) zelo nalezljiva bolezen dihal, ki se prenaša predvsem po zraku (kapljice in aerosoli), ki lahko povzroči resne zdravstvene zaplete. V tipičnem letu se globalna incidenca ILI giblje med 5 in 10 odstotki pri odraslih in med 20 in 30 odstotki pri otrocih, od katerih je ocenjenih 3 do 5 milijonov hudih, kar vodi do približno 250, 000 do 500 ,000 smrti zaradi gripe [5]. Čeprav so ukrepi za obvladovanje COVID-19 pomagali preprečiti kroženje gripe v sezoni 2020/21 [6], lahko zmanjšanje resnosti okužbe z virusno okužbo pomeni manjšo imunost prebivalstva za sezono 2021/22, saj ima večina ljudi več kot eno leto niso bili izpostavljeni ILI [7, 8]. To bi najbolj ranljive ljudi ogrozilo resno bolezen. Glede na to ima lahko cepljenje proti gripi ključno vlogo pri omejevanju širjenja okužbe s sezonsko gripo, pa tudi pri izogibanju ogromnim zdravstvenim sistemom, ki so že tako pod pritiskom [9, 10]. Nedavne študije so pokazale, da je izbruh COVID-19 povzročil povečanje privrženosti cepljenju proti gripi in dosegel najvišjo pokritost v kampanji cepljenja 2020/21 [11–13]. Poleg tega je veliko število študij pokazalo, da NPI pomembno vplivajo na širjenje epidemij, ki se prenašajo po zraku [14–16]. Zaradi nenehnega vpliva pandemije COVID-19 in nepredvidljivosti virusa gripe je torej pravi čas, da raziščemo pričakovane scenarije epidemije gripe za prihajajočo sezono 2021/22 z upoštevanjem vpliva trenutno sprejetih NPI in strategije cepljenja proti gripi v podporo individualnemu odločanju in oblikovanju politike v boju proti epidemijam gripe. Z zagotavljanjem napovedi organom o porazdelitvi ILI v različnih starostnih razredih bo dovoljeno razviti načrte pripravljenosti za odziv na možen izbruh pandemije [17, 18].

Kot kažejo nedavne študije (npr. [19, 20]), lahko razvoj matematičnih pristopov za modeliranje dinamike epidemije ter vpliva nadzornih in preventivnih ukrepov zagotovi orodje za oceno in primerjavo učinkovitosti različnih javnozdravstvenih ukrepov. za nadzor bolezni in se lahko šteje za potrebno prakso za sklepanje dragocenih informacij za oblikovalce politike javnega zdravja [21]. Čeprav obstajajo nekatere omejitve pri modeliranju situacij v resničnem življenju, so bili matematični modeli uporabljeni za karakterizacijo dinamike prejšnjih bolezni, kot so virus ebole [22], gripa [23, 24] in COVID-19 [25– 28]. Namen tega prispevka je raziskati širok spekter scenarijev epidemije gripe za sezono 2021/22 v Italiji z upoštevanjem vpliva enkratnih in večkratnih nadzornih in preventivnih ukrepov na širjenje bolezni za različne sezonske resnosti. Značilnosti scenarijev epidemije so ocenjene s starostno strukturiranim determinističnim epidemiološkim modelom izpostavljeni izpostavljeni okužbi (SEIR), ki je ustrezno razširjen za pravilno modeliranje starostno strukturiranega družbenega mešanja ter vpliva nadzornih in preventivnih ukrepov. Preiskava teh scenarijev je ključnega pomena za oblikovalce politik, da sklepajo o vplivu izvedbenih ukrepov in ocenijo, ali je treba strategije kampanje cepljenja revidirati, da bi uspešno zmanjšali breme javnega zdravja. Prispevek je strukturiran na naslednji način: 2. razdelek opisuje epidemiološki model SEIR in raziskane scenarije. Rezultati so predstavljeni v razdelku 3, sledijo razprave v razdelku 4. Končno so zaključne opombe podane v razdelku 5.

rastlina cistanche krepi imunski sistem

2. Materiali in metode 2.1. Model epidemije

Razvijamo starostno strukturiran deterministični kompartmentni model, ki temelji na dobro znanem modelu SEIR [29, 30], ki je bil prvotno uveden kot model epidemije za opis dinamike nalezljive bolezni v homogenem in dobro mešano prebivalstvo. Med različnimi pristopi, razvitimi v preteklosti (npr. [31, 32]), lahko matematično modeliranje, ki temelji na kompartmentalnih dinamičnih sistemih, pogosto zagotovi bistvene informacije o dinamiki epidemije, zlasti v primerih, ko obstaja velika negotovost glede učinka preprečevanja in nadzorne ukrepe za zajezitev širjenja bolezni. Klasični model SEIR razširimo z uvedbo starostnega strukturiranja in vključevanjem vzorcev družbenega mešanja (npr. [33, 34]), s čimer omilimo predpostavko o homogenem mešanju med starostnimi skupinami prebivalstva. Družbeno mešanje starostno strukturiranega prebivalstva v našem modelu je zajeto z uporabo realističnega modela vzorcev mešanja, izračunanih iz rutinsko zbranih socialno-demografskih podatkov italijanskega prebivalstva [33] (glej razdelek 2.2). Prebivalstvo stratificiramo v štiri razrede: dojenčki (0–4 leta), otroci (5–14 let), odrasli (15–64 let) in starejši (� 65 let). Celotno prebivalstvo je porazdeljeno med različne starostne razrede glede na italijanski popis prebivalstva, posodobljen 1. januarja 2019 [35].

Naš model vključuje vpliv omejitev gibanja na mešanje prebivalstva z ustreznim skaliranjem starostno strukturiranih kontaktnih matrik (glejte razdelek 2.2). Poleg tega model razlikuje med različnimi resnostmi bolezni za okužene posameznike z upoštevanjem zmernih primerov, opredeljenih kot okuženi posamezniki, ki potrebujejo zdravljenje pri splošnih zdravnikih (GP) ali v sobah za nujne primere (ER), in življenjsko nevarne primere, ki zahtevajo enoto za intenzivno nego. (ICU) zdravljenje. Raziskujemo značilnosti sezonske gripe, ne da bi razlikovali med specifičnimi podtipi virusa influence. Vendar, kot je opisano spodaj, so parametri modela izračunani s povprečenjem epidemioloških značilnosti dveh podtipov virusa influence, tj. H1N1 in H3N2, ki sta glavna podtipa, ki povzročata sezonsko gripo [36].

Predvidevamo, da je populacija sestavljena iz posameznikov, razdeljenih v naslednjih sedem med seboj izključujočih sedem predelkov za vsak starostni razred i=1,. . .,4, 1. Dovzetni (Si): posamezniki, ki se lahko okužijo z gripo, 2. Izpostavljeni (Ei): dovzetni, ki so bili izpostavljeni nalezljivim (izpostavljenim in okuženim) posameznikom in lahko okužijo, 3. Okuženi (Ii): okuženi posamezniki, 4. zdravljeni GP/ER (Gi): okuženi posamezniki, ki se zdravijo pri splošnih zdravnikih ali v sobah za nujno pomoč, 5. zdravljeni na intenzivni negi (Ti): okuženi posamezniki, ki potrebujejo kritično zdravstveno oskrbo na intenzivni negi, 6. ozdravljeni (Ri): posamezniki, odstranjeni iz dinamike epidemije s prebolevnostjo ali s cepljenjem, 7. Umrli (Di): osebe, ki so umrle zaradi gripe. Upoštevamo zaprte starostne razrede brez rojstev in naravnih smrti, tako da je število prebivalstva Ni starostnega razreda i vsota posameznikov v vseh oddelkih tega starostnega razreda v času t (tj. Ni ¼ Si ðtÞ þ Ei ðtÞ þ Ii ðtÞ þ Gi ðtÞ þ Ti ðtÞ þ Ri ðtÞ þ Di ðtÞ). Predvidevamo, da je verjetnost ponovne okužbe prebolelih posameznikov zanemarljiva, kar zagotavlja doživljenjsko imunost proti gripi po prebolelih. Prehodi posameznikov med različnimi oddelki so modelirani s sistemom sedmih navadnih diferencialnih enačb, ki opisujejo razvoj populacije za vsak starostni razred i=1,. . .,4 v času t, tj.

kjer velike črke označujejo zgoraj uvedene spremenljivke stanja (Si, Ei, Ii, Gi, Ti, Ri, Di), Mij pa označuje kontaktno matriko (glejte razdelek 2.2), opredeljeno kot povprečno število dnevnih stikov med posameznik v starostnem razredu I s posameznikom v starostnem razredu j, kjer je i, j=1,. . .,4. Male črke označujejo stopnje prehoda in delež posameznikov, ki se gibljejo med različnimi oddelki, definirane na naslednji način: • i je verjetnost prenosa bolezni (glejte razdelek 2.4) v enem stiku med dovzetnim v starostnem razredu I in kužen posameznik (izpostavljen ali okužen). Predvidevamo, da lahko izpostavljeni posameznik prenese virus v zgodnjih fazah, preden se razvijejo simptomi, kar potrjujejo epidemiološke preiskave (npr. [36]); • pi je dovzetnost za okužbo, vzeto iz [37], poglavje 6, slika 2; • σ označuje hitrost, s katero se posamezniki premikajo od izpostavljenih do okuženih, medtem ko je stopnja prehoda iz oddelka okuženih v oddelke zdravljenega osebnega/urgentnega zdravnika, zdravljenega na oddelku za intenzivno nego ali okrevanja. Njihove vrednosti so povezane z inkubacijskim časom tσ=σ−1 in časom remisije t=−1, ki sta predpostavljena kot 1,5 oziroma 4 dni [38–40] ; • ai označuje delež okuženih posameznikov, ki se zdravijo pri splošnih zdravnikih ali v sobah za nujno pomoč, medtem ko je bi delež okuženih posameznikov, ki potrebujejo intenzivno oskrbo na oddelku za intenzivno nego. Referenčne vrednosti teh parametrov so vzete iz [41–44]; • ci je precepljenost, opredeljena kot delež dovzetnih, ki se cepijo. Referenčne vrednosti za stopnjo precepljenosti sem vzela iz [45] (glej razdelek 2.3); • �i(t) je časovni razvoj učinkovitosti cepiva, izračunan z analizo rezultatov, navedenih v [46] (glejte razdelek 2.3); • μi je stopnja umrljivosti, z referenčnimi vrednostmi μref, vzeta sem iz [47]. Referenčne vrednosti parametrov modela so prikazane v tabeli 1. Reprezentativni diagram toka zalog, ki prikazuje, kako se posamezniki gibljejo skozi oddelke, je prikazan na sliki 1. Integracija enačb 1–7 se izvede z uporabo standardnega spremenljivega koeficienta realne vrednosti navadnega diferenciala reševalec enačb, ki temelji na knjižnici LSODE Fortran ODEPACK++ [48]. Predpostavimo naslednje začetne pogoje (tj. pri t=0) za spremenljivke stanja: Si(0)=Ni−1000, Ii(0)=1000, medtem ko ostale spremenljivke stanja so ničelne. Simulacijo epidemije izvajamo v časovnem obdobju 100 dni, kar lahko štejemo za reprezentativno obdobje trajanja sezonskih epidemij gripe.

Slika 1. Shema modela. Grafična shema, ki predstavlja pretok posameznikov med predelki

2.2. Kontaktna matrica

Naš model vključuje vpliv vzorcev družbenega mešanja (glej enačbi 1 in 2) z uporabo kontaktnih matrik, ki jih je zagotovil [33] in se nanašajo na italijansko prebivalstvo. Matrike so bile numerično skalirane glede na starostno strukturo, upoštevano v našem modelu. Kot je prikazano v [33], je kontaktna matrika Mij izračunana kot linearna kombinacija štirih kontaktnih matrik, povezanih s pričakovanimi vzorci mešanja v različnih fizičnih okoljih (gospodinjstvo, šola, delovno mesto in v splošni skupnosti), tj.

kjer so K z nastavitvijo določeni koeficienti linearne kombinacije [33] in δK označuje korektivne faktorje, uvedene tukaj za modeliranje sprejemanja NPI (glej razdelek 2.4). Za namen našega dela, ker je vpliv NPI na dinamiko epidemije specifičen za okolje, izračunamo koeficiente K linearne kombinacije z analizo podatkov, ki jih ponuja [33]. Dobljeni koeficienti so H=0.29, S=0.17, W=0.24 in G=0.3. Ti koeficienti bodo razvrščeni glede na pričakovani učinek sprejetega NPI v vzorcih mešanja, kot je opisano v oddelku. 2.4. Slika 2 prikazuje kontaktne matrice, povezane z različnimi družbenimi okolji, skupaj s celotno kontaktno matriko, sprejeto v tem delu.

Tabela 1. Parametri modela

Slika 2. Kontaktne matrice. Kontaktne matrice za italijansko populacijo v različnih družbenih okoljih (glej naslov nad vsako ploščo). Na skrajni desni plošči je prikazana matrika skupnega kontakta, dobljena kot linearna kombinacija matrik, specifičnih za nastavitev [33].

2.3. Cepljenje

Časovni razvoj učinkovitosti cepljenja proti gripi (�i(t), glej enačbi 1 in 6) se izračuna z analizo povprečnih vrednosti učinkovitosti cepiva dveh podtipov gripe H3N2 in H1N1, navedenih v [46]. [46] je podrobno modeliral učinkovitost cepiva, specifičnega za podtip gripe, glede na čas od cepljenja med vsemi starostmi in posebej za posameznike, stare 65 let in več (glejte pikčaste črte na sliki 3). Zaradi redkih podatkov, ki jih zagotavlja [46], smo testirali različne regresijske modele, da bi našli najboljšo funkcijo prileganja z izračunom prilagojene metrike R-kvadrat za merjenje prileganja. Posledično izračunamo dve polinomski funkciji četrte stopnje s prilagojenim R2 ~0.99 (glej črtkane črte na sliki 3), izraženi kot sledi:

Ob upoštevanju starostne strukture modela epidemije, predstavljenega v tem prispevku, predpostavljamo enako časovno evolucijo učinkovitosti cepiva za posameznike, mlajše od 65 let.

Slika 3. Časovni razvoj učinkovitosti cepiva. Pike označujejo časovni razvoj učinkovitosti cepiva skozi čas od cepljenja med vsemi starostmi in za posameznike, stare 65 let in več, o čemer poročajo v [46]. Črtkane črte označujejo funkcije najmanjših kvadratov, ki ustrezajo podatkom s polinomi četrtega reda.

2.4. Kalibracija modela in opis scenarijev

Model je umerjen glede na starostno porazdelitev kumulativnega števila primerov ILI med sezono 2018/19 v Italiji, ki je navedena v 6. poglavju [37] (glej sliko 1). Postopek uporablja kalibracijo s poskusi in napakami za sklepanje o verjetnosti prenosa ref, I, ki reproducira skupno število okuženih posameznikov v različnih starostnih razredih ob koncu epidemije. Nastali model se v nadaljevanju imenuje referenčni model. Kot je bilo že omenjeno, je cilj naše analize raziskati širok spekter scenarijev, da bi sklepali o vplivu nadzornih in preventivnih ukrepov na razvoj epidemije, ob upoštevanju različnih resnosti sezonske gripe. Za opredelitev možnih pojavov gripe glede na sezonsko resnost upoštevamo analizo, ki jo je opravil [49], ki je na podlagi pregleda literature in mnenja strokovne skupine izbral šest najverjetnejših scenarijev. ki sintetizirajo možne učinke izbruha gripe. Od šestih scenarijev, izbranih v [49], predpostavljamo, da je referenčni model, umerjen na sezonsko gripo 2018/19, povezan s scenarijem B, prikazanim v [49] (glej sliko 2). Kar zadeva resnost, predpostavljamo, da referenčni model velja za zmerno sezono. Upoštevamo dva dodatna scenarija za resnost sezone, tj. blago in hudo sezono, za katere se domneva, da sta povezana s scenarijem A in E v [49]. Resnost sezone je modelirana s spreminjanjem verjetnosti prenosa i in stopnje umrljivosti μi glede na referenčne vrednosti ref, I in μref, I (glej tabelo 1). Ob upoštevanju kliničnih napadov in stopenj smrtnosti primerov scenarijev, predstavljenih v [49], predpostavljamo, da je za blago sezono značilna polovica verjetnosti prenosa in enaka stopnja smrtnosti glede na referenčni scenarij, tj. blaga, i=0.5 ref, i in μmild, i=μref, i. Predvideva se, da je za hudo sezono značilna verjetnost prenosa 50 % nad verjetnostjo referenčnega scenarija, medtem ko naj bi bila stopnja umrljivosti trikrat večja od referenčne vrednosti, tj. huda, i=1. 5 ref, i in μsevere, i=3 μref, i. Poleg tega naša analiza raziskuje nabor scenarijev, namenjenih raziskovanju vpliva socialnih omejitev na mešanje prebivalstva z ustreznim skaliranjem kontaktnih matrik, določenih v nastavitvah (glejte razdelek 2.2). Ti ukrepi so opisani takole: 1. zaprtje šol: zmanjšanje stikov v šoli za 50 %, tj. δS=0.5, 2. delna zapora: zmanjšanje stikov v šoli, službi in v splošni skupnosti na 20 %, tj. δS=δW=δG=0.2. Če ni drugače določeno, se predpostavlja, da so δK enaki vrednosti enote, pri čemer je K=1,. . .,4. Poleg tega raziskujemo dva dodatna scenarija za sklepanje o vplivu različnega kritja cepljenja (VC) glede na referenčni primer (ci=kuhar, jaz, v nadaljevanju standardno kritje, glej tabelo 1), tj.: 1 . brez VC: ci=0 za i=1,. . .,4; 2. izboljšan VC: pokritost 40 % za posameznike, mlajše od 65 let, ci=0.4 za i=1,2,3 in c4=chef,4 (glej tabelo 1) . Na koncu upoštevamo dodatni scenarij za modeliranje vpliva uporabe osebne zaščitne opreme in izvajanja higiene rok, ki naj bi imela ključno vlogo pri omejevanju širjenja bolezni, ki se prenašajo po zraku (npr. [15]). V tem kontekstu [14] je opazil znatno zmanjšanje stopnje ILI za 75 % zaradi uporabe osebne zaščitne opreme in izvajanja higiene rok. Zato je vpliv teh ukrepov modeliran z zmanjšanjem verjetnosti prenosa za 75 % glede na referenčni primer, tj. OZO-higiena, i=0.25 ref, i.

Cistanche koristi – krepi imunski sistem

3. Rezultati

V tem razdelku predstavljamo rezultate dinamičnih simulacij epidemije za zgoraj opisane scenarije (glejte razdelek 2.4). Analiza je namenjena ugotavljanju učinkovitosti nadzornih in preventivnih ukrepov pri blaženju epidemij. Da bi opisali izid širjenja epidemije v različnih scenarijih, se bomo osredotočili na časovni razvoj in kumulativno število okuženih in umrlih posameznikov glede na število posameznikov ob koncu epidemije. Spomnimo se, da je konec epidemij predviden 100. dan po začetku epidemije. Ključna prednost tega pristopa je analiza relativnega trenda razvoja epidemije med različnimi scenariji, da bi ugotovili vpliv različnih NPI in strategij kampanj cepljenja ter primerjali učinek vsakega ukrepa v smislu zmanjšanja števila okuženih in umrlih oseb.

3.1. Vpliv cepljenja

Slika 4 prikazuje časovni razvoj skupnega števila okuženih posameznikov glede na število prebivalstva za tri različne scenarije, za katere je značilna različna VC, ob upoštevanju treh različnih resnosti obravnavane sezone (glejte razdelek 2.4). Za prve dni po izbruhu epidemije je značilno naraščanje števila okuženih s stopnjo, ki narašča z resnostjo sezone in upada s povečevanjem precepljenosti. Časovni razvoj deleža okuženih posameznikov doseže vrh ob različnih časih in kaže drugačno stopnjo upadanja po vrhuncu. Podrobneje je za blage sezone (glej levo ploščo na sliki 4) značilen ozek časovni razvoj epidemije, ki izgine po približno 20 dneh od začetka epidemije, razen v primeru brez VC, kjer je število okuženih posamezniki potrebujejo daljši čas, da dosežejo vrh v primerjavi z drugimi scenariji. V primeru zmernih in hudih letnih časov (glej osrednjo in desno ploščo na sliki 4) se število okuženih posameznikov zmanjša na ničelne vrednosti po približno 70–80 dneh od začetka epidemije. Zato cepljenje strogo vpliva na celoten časovni razvoj epidemij, kar vodi do izjemnega zmanjšanja časa največjega prihoda in števila okuženih posameznikov.

Slika 4. Vpliv cepljenja na časovni razvoj epidemije. Časovni razvoj epidemij za različne VC in resnost gripe: (levo) blaga, (na sredini) zmerna in (desno) huda sezona. Upoštevajte, da je skaliranje osi y različno za vsako ploščo, legenda pa je prikazana na desni plošči.

Da bi ocenili skupni učinek cepljenja, izračunamo kumulativni delež okuženih in umrlih posameznikov ob koncu epidemije za posamezen starostni razred. Tabela 2 prikazuje delež okuženih in umrlih posameznikov s spreminjajočo se VC in resnostjo sezone za vsak starostni razred. S povprečenjem deleža okuženih in umrlih posameznikov za vsak starostni razred v treh scenarijih resnosti sezone bi odsotnost cepljenja povzročila povečanje deleža okuženih (umrlih) posameznikov za faktor ~1,6 (~1,5) za starost razred � 14 let, faktor ~2,4 (~2,2) za osebe, stare od 15 do 64 let, in faktor ~6,3 (~5,7) med starejšimi glede na primer standardnega VC. Izboljšanje VC vodi do zmanjšanja deleža okuženih (umrlih) posameznikov za faktor ~24,8 (~20.7) za posameznike, mlajše od 5 let, faktor ~35,7 (~36) za osebe, stare od 5 do 14 let, faktor ~23,3 (~22,3) za posameznike s starostjo v razponu od 15 do 64 let in faktor ~1,6 (~1,7) med starejšimi glede na primer standardne VC. Kot je bilo pričakovano, je učinek standardnega cepljenja močnejši pri starejših ljudeh (starost � 65 let), pri čemer doseže povprečno zmanjšanje v treh scenarijih resnosti sezone za ~88 % okuženih in umrlih prebivalcev glede na scenarij brez cepljenja, medtem ko zmanjšanje števila okuženih in umrlih nestarejših oseb doseže vrednosti ~73 % za osebe, stare od 15 do 64 let, in ~55 % za dojenčke in otroke. To je posledica relativno večje precepljenosti starejših oseb (glej tabelo 1). Poleg tega izboljšanje VC vodi do nadaljnjega zmanjšanja deleža okuženih in zmanjšane populacije med vsemi starostnimi razredi v razponu med ~92% in ~97% glede na primere brez cepljenja. Z izračunom kumulativnega deleža za vse starostne razrede kaže razvoj epidemije v blagi sezoni s standardnim VC podobne rezultate med vsemi starostnimi razredi v primerjavi s tistim z izboljšano pokritostjo, s kumulativnim deležem okuženih okoli ~0.{{ 55}}8 % in ~0,06 % s standardno oziroma izboljšano pokritostjo (glejte rožnate in modre črte na levi plošči slike 4). Za zmerne letne čase standardna pokritost vodi do zmanjšanja okužbe za ~87 %, s čimer se kumulativni delež okuženih posameznikov zmanjša s ~67 % (v primeru brez pokritosti) na ~8,6 % glede na celotno populacijo. Z izboljšanjem pokritosti se delež okuženih zmanjša do ~0,72 %.

V hudih sezonah standardna pokritost povzroči zmanjšanje okužbe za ~47 %. Natančneje, kumulativni delež okuženih se zmanjša s ~84 % (v primeru nepokritosti) na ~44 % celotne populacije, medtem ko povečana pokritost povzroči nadaljnje zmanjšanje do ~6,4 %.

Tabela 2. Vpliv cepljenja na kumulativni delež okuženih in umrlih oseb.

3.2. Vpliv NPI

V tem razdelku primerjamo vpliv sprejetja posameznih NPI na ublažitev širjenja bolezni glede na cepljenje v zmernih in hudih sezonah, pri čemer dodatno upoštevamo skupni učinek NPI in cepljenja. Slika 5 prikazuje časovni razvoj skupnega deleža okuženih posameznikov med zmerno sezono gripe za različne VC in sprejemanje različnih NPI. Če primerjamo različen razvoj epidemije zaradi sprejetja enega samega NPI (črte v vsaki plošči na sliki 5), je mogoče opaziti, da je vrh okužbe dosežen ob različnih časih po začetku epidemije in celotnem obdobju epidemije. trajanje širjenja bolezni se spreminja med različnimi scenariji. Standardni VC vodi do zmanjšanja vrha okužbe proti vrednosti, ki je podobna vrhuncu okužbe v primeru odsotnosti pokritosti s sprejetjem zaklepanja in osebne zaščitne opreme za higieno rok (primerjajte modre in svetlo modre črte na levi plošči z rdečo črto na osrednji plošči slike 5).

Slika 5. Vpliv NPI na časovni razvoj sezone zmerne gripe za različne VC. Časovni razvoj epidemij med zmerno sezono, vključno z učinki različnih NPI (vrstice v vsaki plošči) in cepljenjem z (levo) ne, (na sredini) standardno in (desno) izboljšano pokritostjo. Upoštevajte, da je skaliranje osi y drugačno za vsako ploščo in da je legenda prikazana na desni plošči

Tabela 3. Vpliv NPI za različne VC na kumulativni delež okuženih in umrlih posameznikov med zmerno sezono gripe

Poleg tega je učinek povečanja VC podoben učinku, ki ga povzročita standardno cepljenje in zaprtje šol (primerjajte svetlo rdečo črto na osrednji plošči z rdečo črto na desni plošči na sliki 5). Tabela 3 prikazuje starostno strukturiran delež okuženih in umrlih posameznikov z različnimi NPI in VC med zmerno sezono gripe. Slika 6 prikazuje časovni razvoj skupnega deleža okuženih posameznikov med hudo sezono gripe za različne VC in sprejemanje različnih NPI. Podobno je v primeru zmerne sezone gripe, prikazane na sliki 6, vrhunec okužbe dosežen ob različnih časih po začetku epidemije, skupno trajanje širjenja bolezni pa se spreminja med različnimi scenariji. V primeru odsotnosti pokritosti (glejte levo ploščo na sliki 6) uporaba osebne zaščitne opreme, higiene rok in delne blokade vodi do večjega zmanjšanja vrha okužbe glede na tisto, ki jo povzroči standardni VC (glejte levo in osrednjo ploščo na sliki 6), v nasprotju s tem, kar so opazili za zmerno sezono gripe. Poleg tega je učinek povečanja VC podoben učinku, ki ga povzroči kombinacija standardnega cepljenja in uporabe osebne zaščitne opreme ter higiene rok (primerjajte svetlo modro črto na osrednji plošči z rdečo črto na desni plošči na sliki 6). Poleg tega sliki 5 in 6 v primeru brez in standardne pokritosti prikazujeta, da so NPI koristni pri odložitvi vrhunca epidemije, medtem ko v primeru izboljšanega VC sprejetje NPI ne vpliva na čas epidemij. Tabela 4 prikazuje količino skupnega zmanjšanja širjenja epidemij z različnimi NPI in VC za različne starostne razrede med hudo sezono gripe

Slika 6. Vpliv NPI na časovni razvoj hude sezone gripe za različne VC. Časovni razvoj epidemij v hudi sezoni, vključno z učinki različnih NPI (vrstice v vsaki plošči) in cepljenjem z (levo) brez, (na sredini) standardno in (desno) z izboljšano pokritostjo. Upoštevajte, da je skaliranje osi y različno za vsako ploščo, legenda pa je prikazana na desni plošči.

Tabela 4. Vpliv NPI na različno precepljenost med hudo sezono gripe

4. Razprava

S povprečenjem rezultatov, povezanih s tremi primeri VC za zmerno (hudo) sezono gripe, učinek zaprtja šol povzroči zmanjšanje deleža okuženih in umrlih za faktor ~2,3 (~1,5) za posameznike, stare manj kot 5 let, faktor ~2,8 (~1,7) za osebe, stare od 5 do 14 let, faktor ~ 1,7 (~1,4) za posameznike s starostjo v razponu od 15 do 64 let in kakršno koli zmanjšanje med starejšimi v zvezi s scenarijem brez posvojitve vseh NPI-jev. Poleg tega delna blokada omili širjenje zmernih (hudih) sezonskih epidemij gripe z zmanjšanjem deleža okuženih in umrlih posameznikov za faktor ~73 (~12) za posameznike, mlajše od 5 let, faktor ~107 (~23) za osebe, stare od 5 do 14 let, faktor ~28 (~10) za posameznike v razponu starosti od 15 do 64 let in faktor ~2,3 (~1,7) med starejšimi v zvezi s scenarijem brez sprejetja kakršnih koli NPI.

Nazadnje, uporaba osebne zaščitne opreme in izvajanje higiene rok med zmerno (hudo) sezono gripe vodi do zmanjšanja števila okuženih in umrlih posameznikov za faktor ~1,7 (~1,2) za posameznike, mlajše od 4 let, faktor ~14 (~7) za osebe, stare od 5 do 14 let, faktor ~13 (~8) za posameznike, stare v razponu od 15 do 64 let, in faktor ~3,5 (~2,3) med starejšimi v zvezi s scenarijem brez posvojitve. vseh NPI-jev. Zato je delni lockdown ob upoštevanju vsakega starostnega razreda najučinkovitejši ukrep za zajezitev epidemije, zlasti za posameznike, mlajše od 64 let. Nasprotno sta osebna zaščitna oprema in higiena rok najučinkovitejši NPI za starejše posameznike v vseh primerih resnosti sezone. Če upoštevamo celotno populacijo ne glede na starostne razrede, naši rezultati kažejo, da sta uporaba osebne zaščitne opreme in higiena rok najučinkovitejši NPI v smislu zmanjšanja okužbe in smrti med zmernimi sezonami gripe brez cepljenja, kar povzroča zmanjšanje okuženih (umrlih) posameznikov za ~79 % (~71 %) glede na scenarij brez sprejetja NPI in cepljenja. Nasprotno pa zaprtje šol povzroči zmanjšanje okuženih (umrlih) primerov za ~22 % (~3,5 %).

Vendar, kot je navedeno v oddelku. 3.1, učinek cepljenja s standardno pokritostjo vodi do zmanjšanja za ~87 % (~95 %) skupnega deleža okuženih (umrlih) posameznikov glede na scenarij brez kakršnega koli cepljenja in NPI. Zmanjšanje širjenja bolezni je torej večje v primeru, da je dosežena standardna precepljenost glede na scenarij, ko se cepljenje ne izvaja, in ob sprejemu NPI, ne glede na naravo NPI. Povečanje precepljenosti dodatno zmanjša širjenje bolezni z omejitvijo primerov okuženih (umrlih) posameznikov na ~98 % (~97 %) glede na število okuženih posameznikov v primerih, ko se akcije cepljenja ne izvajajo. Zato v primeru zmerne sezone gripe zaradi kampanj cepljenja z vsaj standardno pokritostjo sprejemanje NPI ni potrebno. Vendar pa je v obeh primerih resnosti gripe doseženo nadaljnje zmanjšanje okuženih (umrlih) posameznikov do 99 % (~100 %), če standardno cepljenje kombiniramo s sprejetjem NPI, ne glede na to, katera vrsta NPI je sprejeta.

V primeru hudih sezon gripe in brez cepljenja sta osebna zaščitna oprema in higiena rok še vedno najučinkovitejši NPI v smislu zmanjšanja skupnega deleža okuženih in umrlih posameznikov, podobno kot v primeru zmerne sezone gripe. Natančneje, uporaba osebne zaščitne opreme in izvajanje higiene rok zmanjšata število okuženih (umrlih) posameznikov za ~65 % (~41 %), medtem ko delna blokada povzroči zmanjšanje do ~63 % (~21 %). glede scenarija brez sprejetja NPI. Ti rezultati potrjujejo, da sta osebna zaščitna oprema in higiena rok dragocena ukrepa za zmanjšanje širjenja bolezni, ne da bi bilo potrebno množično posredovanje, kot je zapora. Kot je omenjeno v razd. 3.1 standardna pokritost s cepljenjem v hudi sezoni gripe povzroči zmanjšanje okuženih (umrlih) posameznikov za ~47 % (~69 %), medtem ko okrepljeno cepljenje povzroči zmanjšanje okuženih (umrlih) posameznikov za ~92 % (~84 % ). Zato je v primeru hude sezone gripe potrebno povečanje precepljenosti, da se izognemo uvedbi NPI. Končno, s kombinacijo standardnega (izboljšanega) cepljenja s sprejetjem NPI opazimo nadaljnje zmanjšanje epidemije v razponu med ~ 77 % (~ 95 %) in ~ 99 % (~ 99 %) za okužene posameznike in v razpon med ~ 85 % (~ 90 %) in ~ 100 % (~ 100 %) za umrle posameznike, ne glede na naravo sprejetega NPI.

5. Zaključek

Glavni cilj prispevka je poskušati odgovoriti na vprašanje, kako so trenutno sprejete javnozdravstvene strategije učinkovite proti različnim pričakovanim scenarijem gripe v prihajajoči sezoni 2021/22. Raziskava teh scenarijev je potrebna za ovrednotenje premišljenejšega sprejemanja NPI in morebitne revizije trenutno sprejetih kampanj cepljenja, da se prepreči širjenje epidemije z izvajanjem ustreznih kampanj cepljenja in socialnih intervencij.

rastlina cistanche krepi imunski sistem

V ta namen smo razvili starostno strukturiran model SEIR, ki vključuje modeliranje preventivnih in nadzornih ukrepov, pa tudi učinek vzorcev družbenega mešanja in časovni razvoj učinkovitosti cepiva v dinamiki epidemije. Predstavljamo temeljito analizo incidence za tri različne scenarije resnosti sezonske gripe v okviru več hipotetičnih strategij državnega posredovanja (tj. cepljenje in NPI). Na podlagi rezultatov te študije bi kampanje cepljenja s standardno pokritostjo imele izjemen vpliv na širjenje bolezni v primeru zmerne sezone gripe, zaradi česar bi bilo sprejetje NPI nepotrebno. Nasprotno, NPI so potrebni v primeru hudih sezonskih epidemij, kjer standardna precepljenost ne bi bila dovolj učinkovita v boju proti bolezni. V tem primeru bi kombinacija cepljenja s standardnim kritjem in NPI povzročila znatno omejitev bolezni. Vendar pa naši rezultati kažejo, da bi izboljšanje pokritosti s cepljenjem zmanjšalo potrebo po sprejetju NPI, s čimer bi omejilo gospodarske in socialne učinke, ki bi jih NPI lahko povzročili. Če zajamemo vse izide epidemije, raziskane v tem dokumentu, lahko sklepamo, da čeprav so raziskani NPI učinkoviti pri zmanjševanju prenosov in blažitvi bremena zdravstvenega varstva, je jasno, da je kampanja cepljenja z ustrezno pokritostjo edini način za zajezitev epidemije. Ta pristop trpi zaradi nekaterih negotovosti, ki lahko vplivajo na naš rezultat. Prvič, model predpostavlja populacijo brez migracij, rojstev ali smrti zaradi vzrokov, ki niso epidemija, in predpostavlja imunost na bolezen po ozdravitvi. Kar zadeva socialno mešanje, model temelji na matrikah socialne interakcije, specifičnih za okolje, ki jih zagotavlja [33] in so povezane s štirimi družbenimi okolji (glej razdelek 2.2. Sprejetje NPI, ki omejujejo socialno mešanje zaradi omejitev javne mobilnosti (tj. zaprtje šol in delna blokada) je modeliran s pristopom spreminjanja velikosti (glej razdelek 2.4).

Vendar je ta pristop lahko poenostavljen, saj ne upošteva spoštovanja takšnih omejitev posameznikov. Z dostopom do podatkov v zvezi s sledenjem stikom za potrjene primere in z izvajanjem obsežnih javnih anket je mogoče izboljšati model družbenega mešanja, sprejet v tem dokumentu. Poleg tega model ne upošteva stohastičnih dejavnikov, ki lahko močno vplivajo na dinamiko epidemije v zgodnji in končni fazi, ko je okuženih nekaj posameznikov [23].

Reference

1. Organizacija WH. Pandemija koronavirusne bolezni (COVID-19). Na voljo na: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019.

2. Soo R, Chiew CJ, Ma S, Pung R, Lee V. Zmanjšana incidenca gripe pod nadzornimi ukrepi COVID-19, Singapur. Nastajajoče nalezljive bolezni. 2020 04;26.

3. Zhang T, Wang Q, Xie Y, Peng Z, Zheng J, Qin Y, et al. Vpliv izbruhov in intervencij COVID-19 na gripo na Kitajskem in v Združenih državah. Nature Communications. 2021 05;12.

4. Organizacija WH. Povzetek FluNet. Svetovna zdravstvena organizacija; 2020. iz: https://www.who.int/tools/flunet/flunet-summary.

5. Organizacija WH. Globalna strategija za gripo 2019–2030. Svetovna zdravstvena organizacija; 2019. Dostopno na https://www.who.int/publications/i/item/9789241515320.

6. Cowling B, Ali S, Ng T, Tsang T, Li J, Fong MW, et al. Ocena učinka nefarmacevtskih posegov proti COVID-19 in gripi v Hongkongu: opazovalna študija. Lancet javno zdravje. 2020; 5:e279–e288.

7. Solomon D, Sherman A, Kanjilal S. Gripa v dobi COVID-19. JAMA. 2020 08;324.

8. Lee Kyueun, Jalal Hawre, Raviotta Jonathan M, Krauland Mary G, Zimmerman Richard K, Burke Donald S, et al, Ocena vpliva nizke aktivnosti gripe v letu 2020 na imunost prebivalstva in prihodnje sezone gripe v Združenih državah, Odprti forum Infekcijske bolezni, zvezek 9, številka 1, januar 2022, ofab607, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab607 PMID: 35024374

9. Rondy M, el Omeiri N, Thompson M, Levˆeque A, Moren A, Sullivan S. Učinkovitost cepiv proti gripi pri preprečevanju hude bolezni gripe pri odraslih: sistematičen pregled in meta-analiza testno negativnih študij primerov in kontrol. Journal of Infection. 2017 09;75.

10. Reina J. Cepljenje proti gripi v času SARS-CoV-2. Medicina Cl´ınica (angleška izdaja). 2020 12;156.

11. Goldman RD et al.; Mednarodna skupina za študijo starševskega odnosa COVID-19 (COVIPAS). Pripravljenost na cepljenje otrok proti gripi po pandemiji koronavirusne bolezni 2019. J Pediatr. januar 2021; 228:87–93.e2. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2020.08.005 Epub 2020, 7. avgust. PMID: 32771480; PMCID: PMC7410815.

12. Bertoni L, Roncadori A, Gentili N, Danesi V, Massa I, Nanni O, et al. Kako je pandemija COVID-19 spremenila odnos do cepljenja proti gripi med zdravstvenim delavcem v italijanskem centru za raka? Hum Vaccin Immunother. oktober 2021; str. 1–6.

13. Di Pumpo M, Vetrugno G, Pascucci D, Carini E, Beccia V, Sguera A, et al. Ali je COVID-19 prava spodbuda za cepljenje proti gripi? Naj številke govorijo zase. Cepiva. 2021; 9(3). Dostopno na: https://www.mdpi.com/2076-393X/9/3/276.

14. Aiello AE, Perez V, Coulborn RM, Davis BM, Uddin M, Monto AS. Maske za obraz, higiena rok in gripa med mladimi odraslimi: randomizirano intervencijsko preskušanje. PLoS One. 2012 Jan; 7(1):e29744. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0029744 PMID: 22295066

15. Howard J, Huang A, Li Z, Tufekci Z, Zdimal V, van der Westhuizen HM, et al. Pregled dokazov o obraznih maskah proti COVID-19. Zbornik Nacionalne akademije znanosti. 2021; 118(4). Dostopno prek: https://www.pnas.org/content/118/4/e2014564118. https://doi.org/10.1073/pnas. 2014564118 PMID: 33431650

16. Nakhaeizadeh M, Eybpoosh S, Jahani Y, Ahmadi Gohari M, Haghdoost AA, White L, et al. Vpliv nefarmacevtskih posegov na nadzor COVID-19 v Iranu: študija matematičnih modelov. Int J Health Policy Manag. Junij 2021 https://doi.org/10.34172/ijhpm.2021.48 PMID: 34273920

17. Načrt pripravljenosti na pandemijo gripe. Svetovna zdravstvena organizacija; 2015–03. Na voljo na https://apps.who.int/iris/handle/10665/44123.

18. Globalni načrt WHO za pripravljenost na gripo: vloga WHO in priporočila za nacionalne ukrepe pred in med pandemijo. Svetovna zdravstvena organizacija; 2005. Dostopno na https://apps. WHO. int/iris/handle/10665/68998.

19. Egger M, Johnson L, Althaus C, Sch¨oni A, Salanti G, Low N, et al. Razvijanje smernic SZO: Čas je za uradno vključitev dokazov iz študij matematičnega modeliranja. F1000Raziskave. 2017 08; 6:1584. https://doi.org/10.12688/f1000research.12367.2 PMID: 29552335

20. Panovska-Griffiths J, Kerr C, Waites W, Stuart R. V matematično modeliranje kot orodje za odločanje o politiki: aplikacije za pandemijo COVID-19; 2021.

21. Huang CY, Sun CT, Hsieh Jl, Lin H. Simulacija SARS: Epidemiološko modeliranje majhnega sveta in ocene politike javnega zdravja. Revija za umetne družbe in družbeno simulacijo. 2004 10;7.

22. Jiang S, Wang K, Li C, Hong G, Zhang X, Menglin Shan, et al. Matematični modeli za oblikovanje optimalnega izkoreninjenja bolezni virusa ebole. Journal of Translational Medicine. 2017 06;15.

23. Rizzo C, Lunelli A, Pugliese A, Bella A, Manfredi P, Tomba G, et al. Scenariji širjenja in nadzora pandemije gripe v Italiji. Epidemiologija in okužba. 2008 03; 136:1650–7. https://doi.org/10. 1017/S095026880800037X PMID: 18272019

24. Vargas-De-Le´on C. Modeliranje nadzornih strategij za epidemije influence A H1N1: modeli SIR. Revista Mexicana de F´ısica S. 2012 01; 58: 37–43.

25. Tang B, Wang X, Li Q, Bragazzi N, Tang S, Xiao Y, et al. Ocena tveganja prenosa 2019-nCov in njegovih posledic za posege v javno zdravje. Revija za klinično medicino. 2020 01. https://doi.org/10.3390/jcm9020462 PMID: 32046137

26. Tang B, Bragazzi N, Li Q, Tang S, Xiao Y, Wu J. Posodobljena ocena tveganja prenosa novega koronavirusa (2019-nCov). Modeliranje nalezljivih bolezni. 2020 02;5.

27. Yang H, Lombardi Junior L, Castro F, Yang A. Matematično modeliranje prenosa SARS CoV-2-Ocenjevanje vpliva izolacije v zvezni državi S˜ao Paulo (Brazilija) in zaprtja v Španiji, povezanega z zaščitnimi ukrepi o epidemiji CoViD-19. PLOS ENO. 2021 06; 16:e0252271.

28. Esposito D, Dipierro G, Sonnessa A, Santoro S, Pascazio S, Pluchinotta I. Epidemic Intelligence Strategies-Driven Epidemic Intelligence Strategies Based on Digital Proximity Tracing Technologies in the Fight against COVID-19 in Cities. Trajnost. 2021 01; 13:644.

29. Foppa I. V: Kermack WO in McKendrick AG: Osnoven prispevek k matematični teoriji epidemij (1927); 2017. str. 59–87.

30. Kermack WO, McKendrick AG. Prispevki k matematični teoriji epidemij-II. problem endemičnosti. Bulletin of Mathematical Biology. 1991; 53 (1): 57–87. Dostopno na: https://www. sciencedirect.com/science/article/pii/S0092824005800412.

31. Kerr CC, Stuart RM, Mistry D, Abeysuriya RG, Rosenfeld K, Hart GR, et al. Covasim: Model dinamike in intervencij COVID-19, ki temelji na agentih. Računalniška biologija PLOS. 2021 07; 17(7):1–32. Dostopno na: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009149 PMID: 34310589

32. Omar OAM, Alnafisah Y, Elbarkouky RA, Ahmed HM. COVID-19 deterministično in stohastično modeliranje z optimiziranimi dnevnimi cepljenji v Savdski Arabiji. Rezultati Phys. september 2021; 28:104629. https://doi.org/ 10.1016/j.rinp.2021.104629 Epub 2021, 2. avgusta. PMID: 34367890; PMCID: PMC8327613.

33. Fumanelli L, Ajelli M, Manfredi P, Vespignani A, Merler S. Sklepanje o strukturi socialnih stikov iz demografskih podatkov pri analizi širjenja nalezljivih bolezni. Računalniška biologija PLoS. 2012 09; 8:e1002673. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1002673 PMID: 23028275

34. Prem K, Zandvoort Kv, Klepac P, Eggo RM, Davies NG, za matematično modeliranje nalezljivih bolezni COVID-19 Delovna skupina C, et al. Projiciranje kontaktnih matrik v 177 geografskih regijah: posodobitev in primerjava z empiričnimi podatki za obdobje COVID-19. Računalniška biologija PLOS. 2021 07; 17(7):1–19. Dostopno prek: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009098 PMID: 34310590

35. Prebivalstvo po starosti, spolu in zakonskem stanu na dan 1. 1. 2019; Dostopno na: https://demo. istat. to/.

36. Virusi gripe tipa A.; 2017. Dostopno na: https://www.cdc.gov/flu/avianflu/influenza-a-virussubtypes.htm.

37. Calabr'o G, et al. Valutazione di Health Technology Assessment (HTA) del vaccino antinfluenzale quadrivalente adiuvato: Fluad Tetra; 2021. Dostopno prek: https://www.ijph.it/hta-vaccino-antinfluenzalequadrivalente-adiuvato-fluad-tetra.

38. Flahault A, Letrait S, Blin P, Hazout S, M´enar´es J, Valleron AJ. Modeliranje epidemije gripe leta 1985 v Franciji. Statistika v medicini. 1988 11; 7: 1147–55. https://doi.org/10.1002/sim.4780071107 PMID: 3201040

39. Longini I, Nizam A, Xu S, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, Cummings D, et al. Vsebuje pandemično gripo pri viru. Znanost (New York, NY). 2005 09; 309:1083–7. https://doi.org/10.1126/ science.1115717 PMID: 16079251

40. Ferguson N, Cummings D, Cauchemez S, Fraser C, Riley S, Meeyai A, et al. Strategije za zajezitev nastajajoče pandemije gripe v jugovzhodni Aziji. Narava. 2005 10; 437: 209–14. https://doi.org/10. 1038/nature04017 PMID: 16079797

41. Meier CR, Napalkov PN, Wegmu¨ller Y, Jefferson T, Jick H. Populacijska študija o incidenci, dejavnikih tveganja, kliničnih zapletih in uporabi zdravil, povezanih z gripo v Združenem kraljestvu. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000 nov; 19 (11): 834–842.

42. Sessa A, Costa B, Bamfi F, Bettoncelli G, D'Ambrosio G. Incidenca, naravna zgodovina in povezani izidi gripi podobne bolezni in klinične gripe v Italiji. Fam Pract. 2001 december; 18 (6): 629–634.

43. Esposito S, Cantarutti L, Molteni C, Daleno C, Scala A, Tagliabue C, et al. Klinične manifestacije in socialno-ekonomski vpliv gripe med zdravimi otroki v skupnosti. Journal of Infection. 2011 03; 62: 379–87. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2011.02.015 PMID: 21414357

44. Perrotta D, Bella A, Rizzo C, Paolotti D. Participativni spletni nadzor kot dopolnilno orodje kontrolnim zdravnikom za nadzor gripi podobnih bolezni v Italiji. PLOS ENO. 2017 01; 12:e0169801. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0169801 PMID: 28076411

45. Teritorialni informacijski sistem za zdravje in dobro počutje. Dostopno prek: https://www.istat.it/it/archivio/ 14562.

46. ​​Kissling E, Nunes B, Robertson C, Valenciano M, Reuss A, Larrauri A, et al. Multicentrična študija nadzora primerov I-MOVE 2010/11 do 2014/15: Ali med sezono upada učinkovitost cepiva tipa/podtipa gripe s podaljševanjem časa od cepljenja? Euro Surveill. april 2016; 21(16).

47. Rosano A, Bella A, Gesualdo F, Acampora A, Pezzotti P, Marchetti S, et al. Preiskovanje vpliva gripe na čezmerno umrljivost v vseh starostih v Italiji v zadnjih sezonah (sezone 2013/14-2016/17). Int J Infect Dis. 2019 nov; 88: 127–134. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2019.08.003 PMID: 31401203

48. Allan B, Lefantzi S, Ray J. ODEPACK++: preoblikovanje knjižnice LSODE Fortran za uporabo v arhitekturi programske opreme za visoko zmogljive komponente CCA; 2004. str. 109–119.

49. Napoli C, Fabiani M, Rizzo C, Barral M, Oxford J, Cohen J, et al. Ocena scenarijev pandemije človeške gripe v Evropi. Euro Surveill. februar 2015; 20(7):29–38. https://doi.org/10.2807/1560-7917. es2015.20.7.21038 PMID: 25719965