Povezava med krožečim GDF-15 in srčno-ledvičnimi izidi ter učinkom kanagliflozina: rezultati preskušanja CANVAS
Mar 03, 2022
Preskušanje CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) je pokazalo, da je zaviralec natrijevega glukoznega soprenašalca 2 (SGLT2) kanagliflozin zmanjšal tveganje za hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja (HF) in upočasnil napredovanjedelovanje ledvicupad pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z visokim srčno-žilnim tveganjem.1 Osnovni mehanizmi za te učinke niso povsem razumljeni. Vpletenih naj bi bilo več mehanizmov, vključno z obnovitvijo tubuloglomerularne povratne zveze, znižanjem krvnega tlaka in izboljšanjem vaskularne funkcije, ki vodi do zmanjšanja naknadne obremenitve, pa tudi zmanjšanja srčnega inledvicavnetja in fibroze.2–7
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEDVIČNO/LEDVIČNO OKVARJO
Faktor diferenciacije rasti-15 (GDF-15) je s stresom povzročen citokin, ki se sprosti kot odziv na poškodbo ali oksidativni stres v različnih organih in je član superdružine transformirajočega rastnega faktorja.8 GDF{{5 }} se sprošča v kardiomiocitih in celicah zbirnega kanala.8,9 Višje ravni GDF-15 v sistemskem obtoku opazimo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, kroničnobolezni ledvic,in srčno popuščanje ali druge srčno-žilne bolezni.8,10–14 Opazovalne študije so tudi pokazale, da je povišan GDF-15 povezan z večjim tveganjem za razvoj srčnega popuščanja inodpoved ledvicpri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 s kronično ali brezbolezni ledvic.8,15,16 Mendelska randomizacijska študija je pokazala, da je lahko GDF-15 vzročno vpleten v napredovanje kardiovaskularne bolezni.17 Poleg tega je pri miših z izločenim GDF-15 diabetikom tipa 2 izražanje SGLT2 v proksimalnem tubulu se zmanjša, kar kaže na možno interakcijo med SGLT2 in GDF-15.18 V tej post hoc analizi preskušanja CANVAS smo najprej ocenili, ali so ravni GDF{12}} v plazmi povezane s primarnim srčno-žilnim, HF , inledvicarezultati. Drugič, raziskali smo učinek zdravljenja s kanagliflozinom na ravni GDF-15 in ali so izhodiščni plazemski GDF-15 ali zgodnje spremembe GDF-15 posredovali opazovani ugoden učinek kanagliflozina na srčno-žilni sistem, HF inledvicarezultati.
ključne besede:kanagliflozin; GDF-15; ledvični in srčno-žilni izidi; inhibitor SGLT2; delovanje ledvic;
METODE
Pacienti in načrt študijeZa to post hoc analizo smo uporabili shranjene vzorce plazme, pridobljene med preskušanjem CANVAS. Zasnova, rezultati in izidi tega preskušanja so bili že objavljeni.1 Skratka, preskušanje CANVAS je bila randomizirana, s placebom nadzorovana, dvojno slepa, multicentrična študija, ki je ocenjevala učinek kanagliflozina na srčno-žilne,ledvična,varnost in rezultate učinkovitosti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so imeli v anamnezi srčno-žilne bolezni ali več označevalcev srčno-žilnega tveganja. Med preskušanjem so bili vzorci krvi in urina shranjeni za raziskovalne raziskave biomarkerjev. Udeleženci, ki so bili upravičeni do vključitve, so bili naključno razporejeni v razmerju 1:1:1 na zdravljenje s 100 mg kanagliflozina, 300 mg kanagliflozina ali placebom. Skupaj je bilo vključenih 4330 udeležencev iz 24 držav s sladkorno boleznijo tipa 2. Preskušanje je potekalo v skladu z načeli Helsinške deklaracije in so ga odobrili potrebni regulativni organi in etični odbori. Vsi udeleženci so dali pisno informirano soglasje. Preskušanje je registrirano pri ClinicalTr ials.gov (identifikator NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 antihipertenziv, trenutno kajenje, mikro- ali makroalbuminurija ali raven holesterola lipoproteinov visoke gostote<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 ml/min na 1,73 m² in izpolnjujejo druga merila za vključitev.
Ocena biomarkerjevShranjene vzorce krvne plazme, pridobljene med preskušanjem CANVAS na začetku in v 52., 156. in 312. tednu, so uporabili za merjenje GDF-15 z uporabo elektrokemiluminescenčnega imunskega testa Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Švica). Vse meritve GDF-15 so bile izvedene med 27. februarjem 2019 in 8. avgustom 2019. Za oceno variabilnosti meritev je bilo v dvojniku izmerjenih skupno 405 vzorcev. Koeficient variacije teh dvojnikov je bil<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
RezultatiKardiovaskularni izid je bil opredeljen kot kombinacija miokardnega infarkta brez smrtnega izida, možganske kapi brez smrtnega izida ali smrti, ki jo je mogoče pripisati srčno-žilnemu vzroku. Izid srčnega popuščanja je bil opredeljen kot hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja, vključno z osebami s srčnim popuščanjem na začetku. Sestavljenoledvicaizid je bil opredeljen kot trajno 40-odstotno zmanjšanje eGFR v končni fazibolezni ledvic(definirano kot eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">presaditev ledvice) ozledvičnasmrt. Te končne točke je ocenil neodvisni odbor za presojo z uporabo vnaprej določenih in strogih definicij končnih točk.
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL OKUŽBO LEDVIC/LEDVIC
Statistična analizaIzhodiščne zvezne spremenljivke z normalno porazdelitvijo so bile navedene kot povprečja s SD. Izhodiščne spremenljivke s poševnimi porazdelitvami so poročali kot mediane z interkvartilnim razponom. Spremenljivke s poševnimi porazdelitvami so bile pred analizo naravno logaritemsko transformirane. Spremenljivke v kategoričnih vrstnih redih so bile navedene v odstotkih. Razmerja tveganja na podvojitev v izhodiščnem GDF-15 so bila ocenjena z uporabo multivariabilne Coxove regresije tveganja. Poleg tega so bile izhodiščne ravni GDF-15 razvrščene v kvartile, razmerje tveganja (HR) v vsakem kvartilu pa je bilo ocenjeno z uporabo prvega kvartila kot skupne reference. Zgrajeni so bili štirje zaporedni modeli, pri čemer je vsak dodal različne kospremenljivke za oceno učinka postopnega dodajanja kospremenljivk na povezavo med GDF-15 in rezultati. V prvi model so bili vključeni starost, spol, rasa in randomizirana dodelitev zdravljenja (kanagliflozin ali placebo). V drugem modelu so bili dodani zgodovina srčno-žilnih bolezni (da ali ne), hemoglobin A1c, sistolični in diastolični krvni tlak, indeks telesne mase in holesterol lipoproteinov nizke gostote. Tretji model je predstavil eGFR (izračunan s spremembo prehrane vLedvična bolezenformula), v končnem modelu pa je bilo zgoraj omenjenim spremenljivkam dodano razmerje med albuminom in kreatininom v naravnem logaritmu urina (UACR). Popolnoma prilagojen model je bil uporabljen tudi za oceno HR povezave med GDF 15 in rezultati v podskupinah, opredeljenih z randomizirano dodelitvijo zdravljenja, izhodiščno starostjo, spolom, eGFR, UACR in zgodovino srčno-žilnih bolezni. Ocenili smo C-statistiko, da bi ocenili diskriminatorno sposobnost GDF-15.
Malo bolnikov (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">ledvicarezultati po izhodiščni GFD-15 so bili raziskani v Coxovih modelih proporcionalne regresije tveganja. Pogoji interakcij med plazemsko GDF-15 tertilno skupino in randomizirano dodelitvijo zdravljenja so bili prilagojeni ustreznim Coxovim modelom za testiranje heterogenosti. Učinek kanagliflozina v primerjavi s placebom na koncentracije GDF-15 skozi čas so ocenili z izračunom razlike med skupinama v spremembi GDF-15 od izhodišča z uporabo linearnih modelov mešanih učinkov. Modeli so vključevali dodelitev zdravljenja in čas kot dejavnika, izraz interakcije med dodelitvijo zdravljenja in časom ter so bili prilagojeni za izhodiščno vrednost GDF-15 in izraz interakcije med časom in izhodiščno vrednostjo GDF-15. Predvidevalo se je, da je matrika varianca-kovarianca nestrukturirana (tj. izključno odvisna od podatkov). Analize podskupin po izhodišču (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Za vsak izid smo zagotovili tudi opisno oceno odstotka randomiziranega učinka zdravljenja, odstranjenega s prilagoditvijo za spremembo ravni biomarkerjev v plazmi, kot je bilo narejeno prej v preskušanju CANVAS.19 Za vsak izid je bil razloženi odstotek učinka zdravljenja izraženo z enačbo: 100 odstotkov ×([HR−HRprilagojeno]/[HR−1]). Vse analize so bile izvedene v SAS, različica 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, ZDA) in Stata, različica 16.1 (StataCorp College Station, TX, ZDA).
REZULTATI
Preučevana populacijaSkupno je imelo 3549 (820 odstotkov) od 4330 udeležencev v preskušanju CANVAS na začetku razpoložljivo plazmo. Izhodiščne značilnosti teh udeležencev so prikazane v tabeli 1. Izhodiščne značilnosti so se med randomiziranimi skupinami dobro ujemale in so bile reprezentativne za celotno preskušansko populacijo. Skupno je bila povprečna starost prebivalstva 62,8 leta, 33,1 odstotka je bilo žensk, 13,3 odstotka je imelo zgodovino srčnega popuščanja, 59,5 odstotka je imelo zgodovino srčno-žilnih bolezni, povprečni indeks telesne mase 32,7, povprečni hemoglobin A1c 65,7 mmol/mol ( 8,2 odstotka ), povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 13,5 let, povprečna eGFR je bila 77,0 ml/min na 1,73 m², mediana raven GDF-15 pa 1774 pg/mL na začetku. Pearsonovi korelacijski koeficienti so na splošno pokazali šibke korelacije med izhodiščnimi vrednostmi GDF-15 in označevalci srčno-žilnega tveganja, razen za izhodiščni eGFR, UACR in starost (slika S1).
Povezava izhodiščnega GDF-15 z izidi umrljivosti zaradi srčno-žilnih bolezni, srčnega popuščanja, ledvic in smrti zaradi vseh vzrokovUdeležence so spremljali mediano 6,1 (interkvartilni razpon, 5,8 do 6,3) leta. Med spremljanjem je 555 (15,6 odstotka), 129 (3,6 odstotka) in 137 (3,9 odstotka) udeležencev doživelo srčno-žilne, srčne inledvicarezultatov oz. Coxova proporcionalna regresija tveganja s prilagoditvijo glede na demografske podatke bolnikov in randomizirano zdravljenje je pokazala, da je bila vsaka podvojitev GDF-15 pomembno povezana s srčno-žilnimi, HF inledvicarezultati (tabela 2). Te povezave so ostale statistično pomembne po nadaljnji prilagoditvi za označevalce tveganja, vključno z eGFR in UACR, z ustreznimi HR na podvojitev izhodiščne vrednosti GDF-15 v popolnoma prilagojenem modelu 1,2 (95-odstotni IZ, 1.0‒ 1,3; P=0.01), 1,5 (95-odstotni IZ, 1,2–2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">ledvicarezultatov (tabela 2). Podobni rezultati so bili pridobljeni v analizah podskupin glede na dodelitev zdravljenja, starost, spol, UACR, eGFR in anamnezo srčno-žilnih bolezni, srčno popuščanje inledvicarezultati (slika 1). Ko je bil izhodiščni GDF-15 analiziran kot kategorična spremenljivka, je bil najvišji kvartil GDF-15 povezan z 2- in 3-krat večjim tveganjem HF inledvicarezultatov v popolnoma prilagojenem modelu (tabela 2). V dodatni analizi smo opazili, da je bilo vsako podvojitev izhodiščnega GDF-15 povezano z umrljivostjo zaradi vseh vzrokov z ustreznim HR 1,3 (95-odstotni IZ, 1,1–1,5) v popolnoma prilagojenem modelu s podobnimi rezultati za podskupine (Tabela S1 in Slika S2). Ocena C-statistike modelov za vsak rezultat je pokazala zmerno do dobro prognostično učinkovitost (tabela S2).
Vpliv kanagliflozina na srčno-žilne, srčne in ledvične izide glede na izhodiščne ravni GDF-15 v plazmiV tej kohorti udeležencev CANVAS z razpoložljivimi koncentracijami GDF-15 je kanagliflozin zmanjšal tveganje zaledvicaizid za 44 odstotkov (HR, 0,56 [95-odstotni IZ, 0,40–0,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">ledvica outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; Slika 2).
Vpliv kanagliflozina na GDF v plazmi-15 V skupini, ki je prejemala placebo, GDF-15koncentracije so se sčasoma povečale (slika 3). Kanagliflozin je zmanjšal to povečanje, kar je povzročilo skromno povprečno razliko najmanjših kvadratov v GDF-15 v višini –3,4 odstotka (95-odstotni IZ, –6,5 odstotka na –0,3 odstotka; P{{1{{ 32}}}}.032) pri 3 letih in –7,1 odstotka (95-odstotni IZ, od –11,6 odstotka do –2,4 odstotka; P=0.004) pri 6 letih (slika 3). Srednja razlika najmanjših kvadratov med spremljanjem med kanagliflozinom in placebom je bila ob upoštevanju vseh meritev –3,7 odstotka (95-odstotni IZ, –6,3 odstotka do –1,0 odstotka; P=0.007). Učinek kanagliflozina v primerjavi s placebom na razliko v GDF-15 nadure je bil skladen v podskupinah, opredeljenih z izhodiščnim UACR<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Delež učinka zdravljenja, razložen s spremembo GDF-15Analize deleža učinkov zdravljenja na srčno-žilni sistem, srčno popuščanje inledvicarezultati, pojasnjeni s spremembo biomarkerjev v plazmi, so pokazali, da spremembe GDF{{0}} ne pojasnjujejo učinkov kanagliflozina na te rezultate (delež pojasnjenega učinka 0,1 odstotka, 2,3 odstotka in 2,3 odstotka za srčno-žilni sistem, HF inledvicarezultati).
DISKUSIJAGDF-15 v obtoku je označevalec vnetja in celične poškodbe in je povečan pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, kroničnobolezni ledvic, in HF. V tej post hoc analizi preskušanja CANVAS dokazujemo, da so pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z visokim srčno-žilnim tveganjem povišane ravni GDF-15 v obtoku povezane s kardiovaskularnimi boleznimi, srčnim popuščanjem inledvicarezultati. Dokazali smo tudi, da je kanagliflozin sčasoma oslabil povečanje GDF-15, čeprav deleža zaščitnega učinka kanagliflozina na 3 vnaprej določene rezultate ni bilo mogoče razložiti z opaženim skromnim zmanjšanjem GDF-15. Prejšnje študije so že preučevale povezavo med GDF-15 in srčno-žilnimi inledvicarezultati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z ali brezbolezni ledvic.8,16 Te ugotovitve potrjujemo in širimo na veliko, heterogeno populacijo bolnikov različnih narodnosti s sladkorno boleznijo tipa 2 z visokim srčno-žilnim tveganjem, ki smo jih zdravili po sodobnih smernicah. Pokazali smo tudi, da so bile te povezave dosledne v različnih podskupinah bolnikov, opredeljenih z osnovnimi demografskimi in kliničnimi laboratorijskimi parametri. Primerljivost naših rezultatov s prejšnjimi ugotovitvami pri različnih populacijah poudarja prognostično vrednost izhodiščnega GDF-15 za neželene kardio-ledvicarezultati.
Prejšnja eksperimentalna študija na modelu GDF-15 diabetičnih miši je poročala o povečani glikozuriji zaradi zmanjšane tubularne ekspresije SGLT2, kar nakazuje, da je pri nizkih ravneh GDF-15 lahko aktivnost SGLT2 zmanjšana.18 Za oceno ali imajo te eksperimentalne ugotovitve terapevtske posledice, smo ocenili učinek kanagliflozina glede na izhodiščne ravni GDF-15 in opazili dosledne učinke kanagliflozina na srčno-žilni sistem, HF inledvicarezultate, ne glede na izhodiščne ravni GDF-15. Medtem ko je bilo relativno zmanjšanje tveganja dosledno, so absolutne koristi kanagliflozina pri preprečevanju srčno-žilnih, srčnega popuščanja inledvicarezultati so bili višji v najvišjem tercilu izhodiščne ravni GDF-15 zaradi večjega absolutnega tveganja med temi udeleženci.
Mehanizmi, ki pojasnjujejo, kako zaviralci SGLT2 zmanjšujejo srčno-žilne inledvicadogodkov je področje velikega raziskovalnega interesa. Zanimivo je, da je kanagliflozin kot splošen označevalec stresa pri vnetju in tkivnih poškodbah skromno znižal ravni GDF-15. Ti učinki so postali očitni po 3 letih zdravljenja in so bili dosledni pri bolnikih z ohranjeno in okvarodelovanje ledvic. Ti rezultati so v nasprotju s predhodno študijo empagliflozina, ki je poročala, da je empagliflozin zvišal ravni GDF-15.20 Vendar pa obstajajo pomembne razlike med našim preskušanjem in študijo empagliflozina. Prvič, naša študija je bila veliko večja in je vključevala 3549 bolnikov v primerjavi s samo 72 v prejšnji študiji. Poleg tega smo primerjali učinek kanagliflozina s placebom, medtem ko prejšnja študija ni vključevala kontrolne skupine. Čeprav je kanagliflozin skromno zmanjšal GDF-15, je prilagajanje učinka zdravljenja s kanagliflozinom glede na spremembe GDF-15 pokazalo, da GDF-15 ni pojasnil zaščitnega učinka kanagliflozina na srčno-žilni sistem, HF inledvicarezultati. Čeprav je torej GDF-15 prognostični marker, je malo verjetno, da bi bili koristni učinki kanagliflozina posredovani prek molekularnih poti, ki jih predstavlja GDF-15.
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEVIČNE/LEDVIČNE BOLEZNI
Dolvodne signalne poti za to, kako je GDF-15 povezan z neželenimi kardiovaskularnimi inledvicaRezultati niso popolnoma razumljeni, vendar se domneva, da bi učinek lahko posredovali različne poti, kot so nevrotrofični faktor, podoben receptorju glialnih celic, sintaza endotelijskega dušikovega oksida, SMAD 2 in 7 ter jedrski faktor kapa B.21 –23 Nekatere študije kažejo, da se GDF-15 sprošča ob poškodbi in ima lahko preventivno vlogo z zmanjšanjem intersticijske fibroze vledviceter preprečuje hipertrofijo in zmanjša nastanek srčnih lezij.23–27 Ni jasno, ali je povečanje krožečega GDF-15 pri različnih boleznih odgovor na poškodbo, da se prepreči nadaljnja poškodba, ali označuje neuspeh pri zaščiti srca inledvica.GDF-15 je povišan pri različnih kroničnih boleznih, vključno s sladkorno boleznijo, rakom, srčno-žilnimi boleznimi in avtoimunskimi boleznimi, kar nakazuje, da je vpleten v patofiziologijo številnih bolezni.10,28–31 Ker je GDF-15 povišan pri različnih bolezni, je klinična uporabnost GDF-15 kot diagnostičnega markerja omejena. Vendar se je izkazalo, da GDF-15 napoveduje klinične končne točke pri teh različnih boleznih, kar ponazarja njegovo uporabnost kot prognostični označevalec tveganja.
Ta študija ima nekaj omejitev. Prvič, ker je bila zasnova študije post hoc, ni mogoče sklepati na vzročno zvezo med GDF-15 in rezultati. Kot je razvidno iz mediacijskih analiz, je verjetno, da GDF-15 odraža druge molekularne poti, ki posredujejo učinke pri preprečevanju srčno-žilnih, HF inledvicadogodkov. Drugič, čeprav smo izmerili vzorce, pridobljene med velikim multicentričnim kliničnim preskušanjem, je mogoče rezultate uporabiti samo za bolnike s podobnimi lastnostmi kot preskušana kohorta CANVAS. Vendar doslednost analiz podskupin in dosledne ugotovitve v literaturi podpirajo posplošljivost GDF-15 kot označevalca tveganja za srčno-žilne bolezni, srčno popuščanje inledvicarezultati. Nazadnje je zmanjšanje GDF-15 v skupini s kanagliflozinom v primerjavi s skupino s placebom po 3 letih spremljanja lahko posledica izboljšanega stanja bolezni in ne učinka zdravljenja s kanagliflozinom samim po sebi. Na koncu potrjujemo prognostično povezavo GDF-15 s srčno-žilnimi, HF inledvicarezultati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno srčno-žilno boleznijo ali pri bolnikih z velikim srčno-žilnim tveganjem. Poleg tega je zdravljenje s kanagliflozinom sčasoma zmanjšalo zvišanje GDF-15. Ta učinek je bil dosleden v bolnišničnih podskupinah, vendar ni pojasnil zaščitnega učinka kanagliflozina na srčno-žilni sistem, srčno popuščanje aliledvicarezultati.
