Povezava prehranskih vnosov in genetsko določenih serumskih koncentracij mono in poli nenasičenih maščobnih kislin pri kronični ledvični bolezni: vpogled v analizo prehrane in mendelsko randomizacijo

Povzetek

Vnos polinenasičenih maščobnih kislin (PUFA) je na splošno povezan z boljšim delovanjem ledvic, medtem ko povezava z mononenasičenimi maščobnimi kislinami (MUFA) ostaja nepotrjena. Analiza mendelske randomizacije (MR) je bila uporabljena za pridobitev nezapletenih ocen vzročne povezave vnosa s hrano in genetsko določenih serumskih ravni PUFA in MUFA z meritvami delovanja ledvic. Uporabljeni so bili podatki udeležencev Nacionalnih raziskav o zdravju in prehrani (NHANES) od 2005 do 2010. Za celoten vzorec so bili analizirani podatki iz največjih asociacijskih študij celotnega genoma (GWAS) o MUFA, PUFA, eGFR in kronični ledvični bolezni (CKD). Skupno je bilo vključenih 16.025 udeležencev. eGFR se je izboljšal v naraščajočih kvartilih celotnega vnosa PUFA z 86,3 ± 0,5 (Q1) na 96,2 ± 0,5 ml/min/1,73 m2 (Q4), (p < 0,001). Nasprotno pa ni bilo povezave med vnosom MUFA in meritvami delovanja ledvic (vsi p > 0,21). V multivariabilnih modelih je imela zgornja četrtina vnosa PUFA 21 odstotkov manjše tveganje za kronično ledvično boleznijo, vendar ni bilo pomembne povezave med tveganjem za kronično ledvično bolezen in vnosom MUFA. Gensko določene serumske koncentracije MUFA (heptadecenoat (17:1), miristoleinska kislina (14:1) in palmitoleinska kislina (16:1)) in PUFA (-linolenska kislina in eikosapentaenojska kislina) niso bile pomembneje povezane z eGFR in tveganjem za KLB. Poleg tega v analizah, stratificiranih glede na status sladkorne bolezni, niso našli povezave. Višji vnos PUFA s hrano je povezan z manjšim tveganjem za CKD, medtem ko ni bilo povezave s serumskimi ravnmi MUFA ali PUFA. Upravičene so dodatne študije, vključno s kliničnimi preskušanji.

Ključne besede

mendelska randomizacija; serumske maščobne kisline; mononenasičene maščobne kisline; kronična ledvična bolezen; polinenasičene maščobne kisline; delovanje ledvic.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti, kakšne so prednosti zdravila Cistanche za ledvice

Uvod

Kronična ledvična bolezen (CKD) je opredeljena kot znatno oslabljeno delovanje ledvic, ki ga prepoznamo z zmanjšano hitrostjo glomerularne filtracije (GFR) ali povečanim izločanjem albumina z urinom (albuminurija), ki sta potrjena dvakrat ali večkrat v razmaku vsaj 3 mesecev [1]. Globalna razširjenost kronične ledvične bolezni je bila ocenjena med 11 in 13 odstotki, pri čemer razširjenost narašča s starostjo, do 34 odstotkov oseb, starejših od 70 let, pa ima nizko eGFR, kar kaže na prisotnost kronične ledvične bolezni [2,3]. Znano je, da je kronična ledvična bolezen povezana in prispeva k obremenitvi številnih sočasnih bolezni, vključno s sladkorno boleznijo [4–6], hipertenzijo [7,8], debelostjo [9,10] in zlasti srčno-žilnimi boleznimi [11–14], in kot zato je povezana z višjo umrljivostjo zaradi vseh vzrokov [13].

Nizke plazemske koncentracije in prehranski vnosi n-3 in n-6 polinenasičenih maščobnih kislin (PUFA) so že prej povezovali z okvarjenim delovanjem ledvic [15–17], medtem ko so nižje nasičene maščobne kisline (SFA) je bil vnos povezan z izboljšanim delovanjem ledvic [18]. Povezava med enkrat nenasičenimi maščobnimi kislinami (MUFA) in tveganjem za kronično ledvično boleznijo pa ostaja slabo razumljena. Potencialni mehanizem, prek katerega lahko PUFA igrajo zaščitno vlogo pri delovanju ledvic, je znižanje nekaterih vidikov vnetnega odziva, na primer zmanjšanje vnetnih citokinov [19]. Dejansko so opazili nižje ravni plazemskih markerjev kroničnega vnetja, kot sta CRP in faktor tumorske nekroze alfa, pri starejših odraslih z višjimi serumskimi koncentracijami PUFA [20]. Vendar takšnih opazovalnih podatkov ni mogoče uporabiti za ugotavljanje vzročnosti serumskih PUFA v etiologiji kronične ledvične bolezni.

Analiza mendelske randomizacije (MR) z uporabo funkcionalnih polimorfizmov enega nukleotida (SNP), povezanih s specifičnimi spremembami v fizioloških izpostavljenostih (kot so serumske MUFA in PUFA), kot genetskih instrumentov analize lahko zagotovi nepristranske in zanesljive dokaze o mehanizmih patogeneze bolezni. in učinkovitosti zdravljenja. V primerjavi s konvencionalno epidemiologijo dejavnikov tveganja so te študije znatno manj nagnjene k zmedi, preostalim pristranskosti in obratni vzročni zvezi [21]. Čeprav se randomizirana kontrolirana preskušanja (RCT) štejejo za uporabna za ugotavljanje vzročnosti, so pogosto omejena s stroški, časom in etičnimi omejitvami, odvisno od značilnosti izpostavljenosti in stanja bolezni, ki se proučuje. Študije MR se lahko štejejo za način, kako se izogniti tem inherentnim težavam z RCT, poleg tega pa se lahko podatki iz takšnih študij uporabijo za izboljšanje razvoja pilotnih RCT in strategij za klinična preskušanja z razjasnitvijo potencialne učinkovitosti intervencije ali celo velikost učinka pri izbranih posameznikih in skupinah [22].

Zato so bili za določitev nepristranskih ocen občasne povezave genetsko določenih serumskih ravni in prehranskega vnosa MUFA in PUFA z delovanjem ledvic uporabljeni podatki nacionalne raziskave (Ankete o prehranjevanju in zdravstvenem pregledu (NHANES)) in analiza Mendelove randomizacije (MR).

Cistanche v prahu

Materiali in metode

Nacionalna raziskava

1. Prebivalstvo

Uporabili smo podatke iz NHANES, ki so bili predhodno podrobno objavljeni [23]. Na kratko, ponavljajoče se presečne raziskave izvaja ameriški nacionalni center za zdravstveno statistiko (NCHS). Ti so sestavljeni iz obiskov na domu, kjer se z vprašalniki zbirajo podatki o demografskih in zdravstvenih navadah, kot je prehrana. NHANES uporablja zapletene večstopenjske postopke verjetnostnega vzorčenja, da zagotovi ustrezno rasno/etnično zastopanost, pa tudi novačenje z različnih lokacij [23]. Odbor za presojo raziskovalne etike NCHS je odobril protokol in vsi udeleženci so dali informirano soglasje.

Metode za specifične analize so na voljo v Priročniku postopkov za laboratorije/medicinske tehnologe NHANES [24–27]. Kri je bila odvzeta iz antekubitalne vene po standardnem protokolu. Za določitev koncentracije kreatinina v serumu je bila uporabljena metoda Jaffejeve stopnje (kinetični alkalni pikrat) na modularni kemijski strani D×C800. Umerjanje kreatinina je bilo sledljivo do referenčne metode masne spektrometrije z redčenjem izotopov [28]. Kreatinin v urinu in albumin v urinu (ki sta bila ocenjena s trdnofazno fluorescenčno imunoanalizo naključnega vzorca urina) [29] sta bila uporabljena za izračun razmerja med albuminom in kreatininom v urinu (ACR). eGFR je bil izračunan z enačbo CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (v ml/min/1,73 m2). Prevladujoča kronična ledvična bolezen je bila opredeljena kot eGFR<60 mL/min/1.73 m2 [29].

2. Prehranski vnos

Prehranski vnos je bil ocenjen s pomočjo 24-urnega odpoklica, pridobljenega s pomočjo usposobljenega anketarja, z uporabo avtomatizirane večkratne metode Ministrstva za kmetijstvo Združenih držav Amerike (AMPM), ki je sistem intervjujev s standardiziranimi sondami, ki ga podpira računalniški sistem [30,31]. Na kratko, vrsta in količina vseh živil in pijač, zaužitih v 24-urnem obdobju pred prehranskim intervjujem (od 12. do 12. ure), sta bili zbrani z uporabo AMPM. AMPM je zasnovan tako, da zagotavlja popolnejše in natančnejše zbiranje podatkov, hkrati pa zmanjšuje obremenitev udeležencev [31,32]. V trenutni študiji smo uporabili podatke o celotnem vnosu MUFA kot tudi o vnosu specifičnih MUFA: 16:1 (heksadecenojska, splošno znana kot palmitoleinska kislina), 18:1 (oktadecenska, splošno znana kot oleinska kislina (OA) ), 20:1 (eikosenoj) in 22:1 (tetrakozenoik). Analizirali smo tudi podatke o vnosu skupnih PUFA in posameznih PUFA: PUFA 18:2 (oktadekadienojska, splošno znana kot linolna kislina (LA)), PUFA 18:3 (oktadekatrienojska, splošno znana kot -linolenska kislina (ALA) )), PUFA 18:4 (oktadekatetraenoična kislina), PUFA 20:4 (eikozatetraenoična kislina (ETA)), PUFA 20:5 (eikozapentaenoična kislina (EPA)), PUFA 22:5 (dokozapentaenoična kislina (DPA)) in PUFA 22:6 ( dokozaheksaenoična (DHA)).

3. Statistična analiza

Uporabljene so bile smernice CDC za analizo kompleksnih podatkov NHANES z uporabo ustreznih metod uteževanja in upoštevanjem prikrite variance [33]. Povprečna in standardna napaka srednje vrednosti (SEM) sta bila uporabljena za zvezne (analiza variance) mere in odstotke za kategorične spremenljivke (hi-kvadrat). Za ovrednotenje normalnosti podatkov je bil uporabljen Kolmogorov−Smirnov test. Prilagojeno povprečje specifičnih označevalcev ledvične funkcije (serumski kreatinin, ACR in eGFR) v kvartilih MUFA in PUFA so ocenili z analizo kovariance (ANCOVA). Ti modeli so bili prilagojeni glede na starost, spol, raso, razmerje med revščino in dohodkom, glukozo v krvi na tešče, sistolični in diastolični krvni tlak, vnos energije, vnos rdečega mesa, indeks telesne mase (ITM, kg/m2), sladkorno bolezen (DM) (zgodovina sladkorne bolezni po lastnem poročanju ali koncentracija glukoze v plazmi na tešče večja ali enaka 126 mg/dl) in hipertenzija (HTN), diagnosticirana pri posameznikih s sistoličnim krvnim tlakom večjim ali enakim 140 mmHg, diastolični krvni tlak večji ali enak 90 mmHg ali pri tistih, ki jemljejo antihipertenzivna zdravila [34]. Log transformacije so bile izvedene za spremenljivke z odmikom od normalne porazdelitve. Logistični regresijski modeli s tremi različnimi stopnjami prilagoditev (model 1: starost, spol, rasa in razmerje med revščino in dohodkom; model 2: starost, spol, rasa, razmerje med revščino in dohodkom, glukoza v krvi na tešče, sistolični in diastolični krvni tlak ter hipertenzija (HTN) in model 3: starost, spol, rasa, razmerje med revščino in dohodkom, glukoza v krvi na tešče, sistolični in diastolični krvni tlak, HTN, trigliceridi (TG) in holesterol lipoproteinov visoke gostote (HDL), diabetes mellitus (DM) ), indeks telesne mase (ITM) in C-reaktivni protein (CRP)) so bili nato uporabljeni za izpeljavo razmerja obetov (OR) in 95-odstotnega intervala zaupanja (CI) za povezavo s prevladujočo kronično ledvično boleznijo v kvartilih MUFA in PUFA. Kot referenčna vrednost je bil vedno uporabljen najnižji kvartil. Faktorji inflacije variance (VIF) so bili uporabljeni pri vsakem koraku za oceno multikolinearnosti za večkratne linearne regresije [35]. Večkolinearnost je veljala za visoko, ko je bil VIF večji od 10 [35]. Vsi testi so bili dvostranski in p-vrednost manj kot 0,05 je označevala pomembne rezultate.

Cistanche tubulosa

Mendelska randomizacija

1. Zasnova študija

Ta študija je uporabila načrt študije MR z dvema vzorcema. Na kratko, povzetek statističnih podatkov iz različnih asociacijskih študij celotnega genoma (GWAS) je bil analiziran za izpostavljenost (serumske MUFA in PUFA) in rezultate (delovanje ledvic), ki nas zanimajo, da bi ocenili učinke prvega na drugo [36]. To pomeni, da so bili genetski napovedovalci serumskih MUFA in PUFA uporabljeni v obsežnih genotipiziranih študijah ledvične funkcije (eGFR in tveganje za CKD), da bi dobili ocene njihove povezave.

2. Genetski napovedovalci izpostavljenosti

Pridobili smo povzetek podatkov o povezavi med SNP in štirimi krožečimi MUFA (miristoleinska kislina (14:1 (oktadecenojska)), palmitoleinska kislina (16:1 (heksadecenojska)), 10-heptadecenoat (17:1), oleinska kislina (18:1 (oktadecen))) iz GWAS (7824 odraslih osebkov evropskega porekla) (dodatna tabela S1). Postopki genotipizacije, nadzora kakovosti in imputiranja so bili predhodno izdelani [37]. Za analizo serumskih PUFA smo pridobili povzetek podatkov o povezavi med SNP in koncentracijo ALA in EPA v obtoku iz CHARGE meta-GWAS (n=8866 odraslih, evropskega porekla) [38]. V primerih, ko SNP ni bil na voljo za statistiko povzetka GWAS o rezultatih, so bili identificirani proxy SNP. Za takšne proksi SNP je bilo potrebno minimalno neravnovesje povezave (LD) r2=0.8. Ocene pristranskosti učinka lahko povzroči korelacija med SNP-ji in da bi zmanjšali to pristranskost, so bili naši genetski instrumenti omejeni na neodvisne SNP-je, ki niso v neravnovesju povezav (p=0.0001). Nabor SNP-jev, ki posredujejo serumske MUFA in PUFA, imenujemo "genetski instrumenti".

3. Genetski napovedovalci izidov

Metaanaliza, sestavljena iz največjega genotipiziranega študijskega vzorca (n=133,413 z replikacijo pri do 42.166 udeležencih), je bila uporabljena za pridobitev genetskih povezav z eGFR [39], ki je bila določena z uporabo modifikacije štirih spremenljivk Diet in Renal Disease (MDRD) študijska enačba [39]. Določitev CKD je bila eGFR<60 mL/min/1.73 m2 and that of type 2 diabetes (T2 D) was fasting glucose ≥126 mg/dL, antidiabetic drug treatment, or self-reported. Kidney function and T2 D were assessed simultaneously. For the GWAS analysis, a centralized analysis plan was applied with each study regressing sex- and age-adjusted residuals of the logarithm of eGFR on the SNP dosage levels. Furthermore, logistic regression of CKD was performed on SNP dosage levels, adjusting for sex and age. For all traits, adjustment for appropriate study-specific features, such as study site and genetic principal components, was included in the regression, and family-based studies appropriately accounted for relatedness.

4. Statistika

Učinek instrumentov smo združili z metodo inverzne variance tehtanja (IVW). Vrednost Q za IVW je bila uporabljena za določitev heterogenosti. Ker lahko pleiotropne različice potencialno vplivajo na oceno končnega učinka, je bila izvedena analiza občutljivosti, vključno s tehtano mediano (WM) in MR-Eggerjem ter z uporabo metode izpusta enega izhoda [36]. Vzročne ocene pri MR-Eggerju so manj natančne kot tiste, pridobljene z uporabo IVW MR [40] zaradi nižje stopnje lažno pozitivnih rezultatov in s tem povezane višje stopnje lažno negativnih rezultatov, kar vodi do nižje statistične moči [41].

Statistika heterogenosti Q0 je bila uporabljena za določitev heterogenosti med ocenami posameznih genetskih variant [42]. Poleg tega je bila predpostavka "izključitev-omejitev" analize instrumentalne spremenljivke ocenjena z uporabo izdaje Ensembl (http: //useast.ensembl.org/index.html, dostopno 2. aprila 2020) in PhenoScannerja (fenotipe SNP zagotavljata Ensembl in fenotipe koreliranih SNP zagotavlja PhenoScanner).

5. Analiza občutljivosti

Analiza občutljivosti je bila izvedena z uporabo MR-Eggerja in testa rezidualne vsote in odstopanja pleiotropije MR (MR-PRESSO) [42]. Ocene izstopajočih učinkov je zaznal okvir MR-PRESSO, ki jih je nato odstranil iz analize. To je bilo narejeno z regresijo povezav variantnega izida na asociacije variantne izpostavljenosti. Poleg tega je bila za korekcijo pleiotropije uporabljena MR-robustna prilagojena ocena profila (RAPS). Da bi bile kvalificirane kot rezultat, se morajo vzročne ocene ujemati v smeri in velikosti med metodami MR, imeti morajo nominalni pomen pri MR IVW in ne smejo pokazati nobenih znakov pristranskosti zaradi horizontalne pleiotropije. Vse analize so bile narejene s programsko opremo R (različica 3.4.2 R Core Team, 2017).

Cistanche kapsule

Diskusija

V tem članku smo analizirali prehranske podatke o vnosu MUFA in PUFA, skupaj z nizom genetskih variant, za katere je bilo dokazano, da so povezane s štirimi krožečimi serumskimi MUFA in PUFA, da bi ugotovili njihovo povezavo z delovanjem ledvic. Med različnimi prehranskimi vnosi MUFA niso opazili pomembne povezave. Nasprotno pa je bil vnos PUFA s hrano obratno povezan z merili delovanja ledvic in razširjeno kronično ledvično boleznijo. Vendar pa analize MR niso podprle nobenega vzročnega učinka različnih koncentracij MUFA ali PUFA na KLB.

CKD je običajno opažena kot komorbiditeta pri kroničnih boleznih življenjskega sloga, vključno s sladkorno boleznijo, hipertenzijo, debelostjo in srčno-žilnimi boleznimi [4–14], ki so vse sestavine presnovnega sindroma (MetS), ki je sam povezan s CKD v več meta -analize [43,44]. Sprememba življenjskega sloga, ki vključuje poseg v prehrano, velja za potencialno stroškovno učinkovito zdravljenje MetS [45,46]. Zlasti je modulacija prehranskih maščobnih kislin, ki vključuje zamenjavo nasičenih maščobnih kislin (SFA) z MUFA in PUFA, koristna za preprečevanje in izboljšanje komponent MetS [47–51]. Zaradi razširjenosti in kliničnega pomena kronične ledvične bolezni [1,2] je pomembno določiti vlogo specifičnih makrohranil v njeni etiologiji.

Čeprav se domneva, da je vzročno-posledična povezava med kronično ledvično boleznijo in nekaterimi komponentami MetS (sladkorna bolezen in hipertenzija) dvosmerna [11], lahko višja razmerja vnosa MUFA:SFA skupaj s povečanim vnosom PUFA povzročijo izboljšanje teh stanj. [50–52], je malo dokazov, ki bi kazali na neposredno povezavo med vnosom MUFA in kronično ledvično boleznijo. Na primer, medtem ko je bil vnos PUFA povezan z manjšim tveganjem za CKD pri populaciji brez sladkorne bolezni, takšne povezave niso opazili pri MUFA [17]. Podobno v opazovalni študiji pri diabetični populaciji vnos MUFA ni bil povezan z izboljšanjem delovanja ledvic, medtem ko je bila povezava opažena pri razmerju MUFA: SFA in vnosu PUFA [18]. Obstaja več domnevnih mehanizmov, prek katerih bi lahko povečan vnos PUFA potencialno zaščitil delovanje ledvic, od učinkov na regulatorne molekule, ki sodelujejo pri vnetnih procesih ledvic [53], zmanjšanja proteinurije [54], izboljšanja ravni krvnega tlaka [55], zmanjšanja serumskih trigliceridov [56] in celo izboljšanje delovanja krvnih žil [57].

Nismo našli pomembne povezave med različnimi prehranskimi vnosi skupnih in posameznih MUFA in CKD. Zaradi dodatka MR analize je naša študija boljša od preprostih opazovalnih študij, saj je MR močno orodje za odkrivanje vzročne zveze [21], naši rezultati pa ne podpirajo vzročne povezave med serumskimi MUFA in kronično ledvično boleznijo. Analiza MR tudi ni pokazala takšne povezave med genetsko določenimi označevalci serumskih ALA in EPA ter delovanjem ledvic. To bi lahko pomenilo, da bi na rezultate opazovalne študije vnosa s hrano lahko vplivala zavajajoča ali celo obratna vzročna zveza. Na kratko, zdrave prehranske izbire (kot je povečan vnos PUFA) se pogosto pojavljajo skupaj z drugimi dejavniki zdrave prehrane ali življenjskega sloga [58], kar vodi v zmedo pri interpretaciji rezultatov. Na primer, zdravi prehranjevalni vzorci, kot so sredozemski, DASH in preudarni, ki so običajno bogati s sadjem, zelenjavo in polnozrnatimi žitaricami ter manj rdečim in predelanim mesom, rafiniranimi žitaricami in dodanim sladkorjem, so povezani z zmanjšanim tveganjem. kroničnih bolezni, kot so debelost, sladkorna bolezen in kardiovaskularne bolezni [59], in posledično z zmanjšanim tveganjem za KLB [60]. Celotna sestava teh bolj zdravih prehranjevalnih vzorcev, kot tudi drugih zdravih načinov življenja, ki se pogosto pojavljajo skupaj [58,61] in lahko spodbujajo boljše delovanje ledvic, lahko zmedejo prehransko analizo, osredotočeno na posebna hranila, v tem primeru PUFA. To lahko dejansko pojasni razliko v rezultatih analize prehrane in Mendelove randomizacije o PUFA in tveganju za KLB. Podobno je lahko obratna vzročnost, pri kateri poznavanje statusa bolezni ali označevalca bolezni vpliva na izbiro prehrane, še posebej problematična v retrospektivnih študijah [62]. Vendar je treba upoštevati še en možen razlog za neskladje v analizi prehrane in rezultatih MR. Ne smemo spregledati, da je znano, da se serumske maščobne kisline v veliki meri določajo zaradi vnosa s hrano [63]. Zato lahko ta študija poudari dejstvo, da MR morda ni ustrezna analitska metoda za določanje vloge takih serumskih markerjev, ki so bolj odvisni od prehrane kot od genetike.

Naša študija ima nekaj omejitev. Prvič, nezmožnost podatkovne baze NHANES za razlikovanje med MUFA živalskega in rastlinskega izvora bi lahko prispevala k pomanjkanju povezave v tej in drugih opazovalnih študijah kronične ledvične bolezni. V vzorcu "zahodne prehrane" so MUFA pretežno dobavljene z živili živalskega izvora, medtem ko je v državah, ki običajno sledijo sredozemski prehrani, na primer ekstra deviško oljčno olje glavni vir teh maščobnih kislin [64]. Skladno s tem se je izkazalo, da prehranski posegi z visoko vsebnostjo MUFA rastlinskega izvora (iz olivnega olja ali oreškov) koristijo kardiometaboličnemu zdravju, vključno s hipertenzijo in nadzorom glukoze [46,65], medtem ko študije, ki ne razlikujejo med viri MUFA, niso odkrile nobenega korist [16]. Obstaja razprava o tem, ali so opažene koristi MUFA morda posledica samih maščobnih kislin ali drugih bioaktivnih sestavin v virih maščob ali prehranjevalnih vzorcev [66–69]. Tako pojasnitev vloge rastlinskega ali živalskega vnosa MUFA v tej določeni kohorti ni mogoča. Nadaljnja omejitev je, da je znano, da ima analiza MR omejeno statistično moč, tako da je pomanjkanje ugotovitev v naši analizi lahko posledica majhnih vzročnih učinkov, ki jih v naši študiji ni bilo mogoče zaznati. Nazadnje, čeprav smo za to analizo uporabili največji GWAS, ki je trenutno na voljo v literaturi, lahko razpoložljivost prihodnjih GWAS z večjo velikostjo vzorca, ki zagotavlja večjo statistično moč, upraviči nadaljnjo analizo te teme v tistem času.

Sklepi

Na koncu nismo našli nobenih dokazov, ki bi podpirali povezavo med vnosom skupnih ali posameznih MUFA, niti vzročnim učinkom serumskih MUFA na kronično ledvično bolezen. Čeprav ni bilo mogoče določiti vzročnega učinka gensko določenih serumskih PUFA na prevladujočo kronično ledvično bolezen, so opazili jasno inverzno povezavo med prehranskim vnosom PUFA in kronično ledvično boleznijo. Čeprav je potrebna nadaljnja preiskava vloge PUFA pri razvoju kronične ledvične bolezni, te ugotovitve niso v nasprotju s trenutno bazo dokazov v korist zamenjave prehranskih SFA z MUFA in prednostno s PUFA [70].

Reference

1. Eckardt, KU; Coresh, J.; Devuyst, O.; Johnson, RJ; Kottgen, A.; Levey, AS; Levin, A. Naraščajoči pomen bolezni ledvic: od subspecialnosti do globalnega zdravstvenega bremena. Lancet 2013, 382, ​​158–169. [CrossRef]

2. Hill, NR; Fatoba, ST; Oke, JL; Hirst, JA; O'Callaghan, CA; Lasserson, DS; Hobbs, FD Globalna razširjenost kronične ledvične bolezni – sistematični pregled in meta-analiza. PLoS ONE 2016, 11, e0158765. [CrossRef] [PubMed]

3. Levey, AS; Eckardt, KU; Tsukamoto, Y.; Levin, A.; Coresh, J.; Rossert, J.; De Zeeuw, D.; Hostetter, TH; Lameire, N.; Eknoyan, G. Opredelitev in klasifikacija kronične ledvične bolezni: izjava o stališču iz Bolezen ledvic: izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO). Kidney Int. 2005, 67, 2089–2100. [CrossRef] [PubMed]

4. Iwai, T.; Miyazaki, M.; Yamada, G.; Nakayama, M.; Yamamoto, T.; Satoh, M.; Sato, H.; Ito, S. Diabetes mellitus kot vzrok ali komorbidnost kronične ledvične bolezni in njeni rezultati: študija Gonryo. Clin. Exp. Nefrol. 2018, 22, 328–336. [CrossRef] [PubMed]

5. Pugliese, G.; Penno, G.; Natali, A.; Barutta, F.; Di Paolo, S.; Reboldi, G.; Gesualdo, L.; De Nicola, L. Diabetična ledvična bolezen: Nova klinična in terapevtska vprašanja. Skupno stališče italijanskega diabetičnega društva in italijanskega nefrološkega združenja o "Naravni zgodovini diabetične ledvične bolezni in zdravljenju hiperglikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in okvarjenim delovanjem ledvic". J. Nephrol. 2020, 33, 9–35. [CrossRef] [PubMed]

6. Kramer, HJ; Nguyen, QD; Curhan, G.; Hsu, CY Ledvična insuficienca v odsotnosti albuminurije in retinopatije pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2. JAMA 2003, 289, 3273–3277. [CrossRef] [PubMed]

7. Seccia, TM; Caroccia, B.; Calo, LA Hipertenzivna nefropatija. Premik od klasičnih k nastajajočim patogenetskim mehanizmom. J. Hypertens 2017, 35, 205–212. [CrossRef] [PubMed]

8. Rao, MV; Qiu, Y.; Wang, C.; Bakris, G. Hipertenzija in kronična ledvična bolezen: program zgodnjega ocenjevanja ledvic (KEEP) in nacionalna raziskava o zdravju in prehrani (NHANES), 1999–2004. Am. J. Kidney Dis. 2008, 51, S30–S37. [CrossRef] [PubMed]

9. Kim, YJ; Hwang, SD; Oh, TJ; Kim, KM; Jang, HC; Kimm, H.; Kim, HC; Jee, SH; Lim, S. Povezava med debelostjo in kronično ledvično boleznijo, opredeljeno s hitrostjo glomerularne filtracije in albuminurijo, pri odraslih Korejcih. Metab. Sindr. Relat. Disord. 2017, 15, 416–422. [CrossRef] [PubMed]

10. Garofalo, C.; Borrelli, S.; Minutolo, R.; Chiodini, P.; De Nicola, L.; Conte, G. Sistematični pregled in meta-analiza kažeta, da debelost napoveduje pojav kronične ledvične bolezni v splošni populaciji. Kidney Int. 2017, 91, 1224–1235. [CrossRef]

11. Gansevoort, RT; Correa-Rotter, R.; Hemmelgarn, BR; Jafar, TH; Heerspink, HJ; Mann, JF; Matsushita, K.; Wen, CP Kronična ledvična bolezen in kardiovaskularno tveganje: epidemiologija, mehanizmi in preprečevanje. Lancet 2013, 382, ​​339–352. [CrossRef]

12. Herzog, CA; Asinger, RW; Berger, AK; Charytan, DM; Diez, J.; Hart, RG; Eckardt, KU; Kasiške, BL; McCullough, PA; Passman, RS; et al. Srčno-žilne bolezni pri kronični ledvični bolezni. Klinična posodobitev iz Bolezen ledvic: izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO). Kidney Int. 2011, 80, 572–586. [CrossRef] [PubMed]

13. Matsushita, K.; van der Velde, M.; Astor, BC; Woodward, M.; Levey, AS; de Jong, PE; Coresh, J.; Gansevoort, RT Združenje ocenjene hitrosti glomerularne filtracije in albuminurije z umrljivostjo zaradi vseh vzrokov in kardiovaskularno smrtnostjo v kohortah splošne populacije: skupna meta-analiza. Lancet 2010, 375, 2073–2081. [CrossRef] [PubMed]

14. Wu, CK; Yang, CY; Tsai, CT; Chiu, FC; Huang, YT; Lee, JK; Cheng, CL; Lin, LY; Lin, JW; Hwang, JJ; et al. Povezava nizke hitrosti glomerularne filtracije in albuminurije s periferno arterijsko boleznijo: Nacionalna raziskava o zdravju in prehrani, 1999–2004. Ateroskleroza 2010, 209, 230–234. [CrossRef] [PubMed]

15. Lauretani, F.; Semba, RD; Bandinelli, S.; Miller, ER, 3.; Ruggiero, C.; Cherubini, A.; Guralnik, JM; Ferrucci, L. Polinenasičene maščobne kisline v plazmi in upad delovanja ledvic. Clin. Chem. 2008, 54, 475–481. [CrossRef] [PubMed]

16. Dos Santos, ALT; Duarte, CK; Santos, M.; Zoldan, M.; Almeida, JC; Gross, JL; Azevedo, MJ; Lichtenstein, AH; Zelmanovitz, T. Nizka poraba linolenske in linolne kisline je povezana s kronično boleznijo ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. PLoS ONE 2018, 13, e0195249. [CrossRef] [PubMed]

17. Yuzbashian, E.; Asghari, G.; Mirmiran, P.; Hosseini, FS; Azizi, F. Povezave prehranskih makrohranil s hitrostjo glomerularne filtracije in ledvično disfunkcijo: teheranska študija lipidov in glukoze. J. Nephrol. 2015, 28, 173–180. [CrossRef] [PubMed]

18. Cardenas, C.; Bordiu, E.; Bagazgoitia, J.; Calle-Pascual, AL. Uživanje polinenasičenih maščobnih kislin lahko igra vlogo pri pojavu in regresiji mikroalbuminurije pri dobro nadzorovanih ljudeh s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2: 7--letna, prospektivna, populacijska, opazovalna multicentrična študija. Diabetes Care 2004, 27, 1454–1457. [CrossRef]

19. Calder, PC Prehranska sprememba vnetja z lipidi. Proc. Nutr. Soc. 2002, 61, 345–358. [CrossRef]

20. Ferrucci, L.; Cherubini, A.; Bandinelli, S.; Bartali, B.; Corsi, A.; Lauretani, F.; Martin, A.; Andres-Lacueva, C.; Senin, U.; Guralnik, JM Odnos plazemskih polinenasičenih maščobnih kislin do krožečih vnetnih markerjev. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91, 439–446. [CrossRef]

21. Smith, GD; Ebrahim, S. 'Mendelska randomizacija': Ali lahko genetska epidemiologija prispeva k razumevanju okoljskih dejavnikov bolezni? Int. J. Epidemiol. 2003, 32, 1–22. [CrossRef] [PubMed]

22. Plotnikov, D.; Guggenheim, JA Mendelska randomizacija in cilj sklepanja o vzročni zvezi iz opazovalnih študij v znanostih o vidu. oftalmološki fiziol. Opt. 2019, 39, 11–25. [CrossRef] [PubMed]

23. Nacionalna raziskava o zdravju in prehrani, Nacionalni center za zdravstveno statistiko. Dostopno na spletu: http://www.cdc. gov/nchs/nhanes.htm (dostopano 31. marca 2020).

24. Needham, BL; Adler, N.; Gregorič, S.; Rehkopf, D.; Lin, J.; Blackburn, EH; Epel, ES Socioekonomski status, zdravstveno vedenje in dolžina telomera levkocitov v Nacionalni raziskavi o zdravju in prehrani, 1999–2002. Soc. Sci. med. 2013, 85, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

25. Remer, T. Vpliv prehrane na kislinsko-bazično ravnovesje – presnovni vidiki. EUR. J. Nutr. 2001, 40, 214–220. [CrossRef] [PubMed]

26. Mazidi, M.; Michos, ED; Banach, M. Povezava dolžine telomera in ravni 25-hidroksivitamina D v serumu pri odraslih v ZDA: Nacionalna raziskava o zdravju in prehrani. Arh. med. Sci. 2017, 13, 61–65. [CrossRef] [PubMed]

27. Nacionalna raziskava o pregledu zdravja in prehrane, priročnik o laboratorijskih postopkih. Na voljo na spletu: http://www.cdc.gov/NCHS/data/nhanes/nhanes_09_10/CRP_F_met.pdf (dostopano 13. avgusta 2019).

28. Selvin, E.; Manzi, J.; Stevens, LA; Van Lente, F.; Lacher, DA; Levey, AS; Coresh, J. Kalibracija serumskega kreatinina v raziskavah nacionalnega pregleda zdravja in prehrane (NHANES) 1988–1994, 1999–2004. Am. J. Kidney Dis. 2007, 50, 918–926. [CrossRef] [PubMed]

29. Chavers, BM; Simonson, J.; Michael, AF Fluorescentni imunski test v trdni fazi za merjenje albumina v človeškem urinu. Kidney Int. 1984, 25, 576–578. [CrossRef] [PubMed]

30. Ahluwalia, N.; Andreeva, VA; Kesse-Guyot, E.; Hercberg, S. Prehranski vzorci, vnetje in presnovni sindrom. Diabetes Metab. 2013, 39, 99–110. [CrossRef] [PubMed]

31. Ahluwalia, N.; Dwyer, J.; Terry, A.; Moshfegh, A.; Johnson, C. Posodobitev o prehranskih podatkih NHANES: Osredotočite se na zbiranje, sprostitev, analitične premisleke in uporabo za informiranje javne politike. Adv. Nutr. 2016, 7, 121–134. [CrossRef]

32. Moshfegh, AJ; Rhodes, GD; Baer, ​​DJ; Murayi, T.; Clemens, JC; Rumpler, WV; Paul, DR; Sebastijan, RS; Kuczynski, KJ; Ingwersen, LA; et al. Avtomatizirana večkratna metoda Ministrstva za kmetijstvo ZDA zmanjšuje pristranskost pri zbiranju vnosa energije. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 88, 324–332. [CrossRef]

33. Nacionalni center za zdravstveno statistiko. Smernice za analitiko in poročanje. Dostopno na spletu: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhanes/nhanes0304/nhanesanalyticguidelinesdec2005.pdf (dostopano 31. marca 2020).

34. Nwankwo, T.; Yoon, SS; Burt, V.; Gu, Q. Hipertenzija med odraslimi v Združenih državah: Nacionalna raziskava o zdravju in prehrani, 2011–2012. Povzetek podatkov NCHS 2013, 133, 1–8.

35. Slinker, BK; Glantz, SA Večkratna regresija za analizo fizioloških podatkov: Problem multikolinearnosti. Am. J. Physiol. 1985, 249, R1–R12. [CrossRef] [PubMed]

36. Bowden, J.; Davey Smith, G.; Haycock, PC; Burgess, S. Dosledna ocena pri Mendelski randomizaciji z nekaterimi neveljavnimi instrumenti z uporabo uteženega medianega ocenjevalca. Genet. Epidemiol. 2016, 40, 304–314. [CrossRef] [PubMed]

37. Shin, SY; Fauman, EB; Petersen, AK; Krumsiek, J.; Santos, R.; Huang, J.; Arnold, M.; Erte, I.; Forgetta, V.; Yang, TP; et al. Atlas genetskih vplivov na metabolite človeške krvi. Nat. Genet. 2014, 46, 543–550. [CrossRef] [PubMed]

38. Lemaitre, RN; Tanaka, T.; Tang, W.; Manichaikul, A.; Foy, M.; Kabagambe, EK; Nettleton, JA; Kralj, IB; Weng, LC; Bhattacharya, S.; et al. Genetski lokusi, povezani s plazemskimi fosfolipidnimi n-3 maščobnimi kislinami: meta-analiza študij asociacij na celotnem genomu iz konzorcija CHARGE. PLoS Genet. 2011, 7, e1002193. [CrossRef] [PubMed]

39. Pattaro, C.; Teumer, A.; Gorski, M.; Chu, AY; Li, M.; Mijatovič, V.; Garnaas, M.; Tin, A.; Sorice, R.; Li, Y.; et al. Genetske povezave na 53 lokusih poudarjajo vrste celic in biološke poti, pomembne za delovanje ledvic. Nat. Komun. 2016, 7, 10023. [CrossRef] [PubMed]

40. Bowden, J.; Davey Smith, G.; Burgess, S. Mendelska randomizacija z neveljavnimi instrumenti: Ocena učinka in odkrivanje pristranskosti z Eggerjevo regresijo. Int. J. Epidemiol. 2015, 44, 512–525. [CrossRef] [PubMed]

41. Burgess, S.; Bowden, J.; Fall, T.; Ingelsson, E.; Thompson, SG Analiza občutljivosti za robustno vzročno sklepanje iz randomizacijskih analiz po Mendelu z več genetskimi različicami. Epidemiologija 2017, 28, 30–42. [CrossRef] [PubMed]

42. Bowden, J.; Del Greco, MF; Minelli, C.; Davey Smith, G.; Sheehan, N.; Thompson, J. Okvir za raziskovanje pleiotropije v povzetku podatkov dveh vzorcev Mendelove randomizacije. Stat. med. 2017, 36, 1783–1802. [CrossRef] [PubMed]

43. Thomas, G.; Sehgal, AR; Kashyap, SR; Srinivas, TR; Kirwan, JP; Navaneethan, SD Metabolični sindrom in bolezen ledvic: sistematični pregled in meta-analiza. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2011, 6, 2364–2373. [CrossRef] [PubMed]

44. Rashidbeygi, E.; Safabakhsh, M.; Delshad Aghdam, S.; Mohamed, SH; Alizadeh, S. Metabolični sindrom in njegove komponente so povezane z večjim tveganjem za albuminurijo in proteinurijo: dokazi iz meta-analize na 10.603.067 osebah iz 57 študij. Diabetes Metab. Sindr. 2019, 13, 830–843. [CrossRef] [PubMed]

45. Di Daniele, N.; Noče, A.; Vidiri, MF; Moriconi, E.; Marrone, G.; Annicchiarico-Petruzzelli, M.; D'Urso, G.; Tesauro, M.; Rovella, V.; De Lorenzo, A. Vpliv sredozemske prehrane na presnovni sindrom, raka in dolgoživost. Oncotarget 2017, 8, 8947–8979. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Babio, N.; Toledo, E.; Estruch, R.; Ros, E.; Martinez-Gonzalez, MA; Castaner, O.; Bullo, M.; Corella, D.; Aros, F.; Gomez-Gracia, E.; et al. Sredozemske diete in stanje presnovnega sindroma v randomiziranem preskušanju PREDIMED. CMAJ 2014, 186, E649–E657. [CrossRef]

47. Mach, F.; Baigent, C.; Catapano, AL; Koskinas, KC; Casula, M.; Badimon, L.; Chapman, MJ; De Backer, GG; Delgado, V.; Ference, BA; et al. 2019 Smernice ESC/EAS za obvladovanje dislipidemij: Sprememba lipidov za zmanjšanje kardiovaskularnega tveganja: Delovna skupina za obvladovanje dislipidemij Evropskega kardiološkega združenja (ESC) in Evropskega združenja za aterosklerozo (EAS). EUR. Heart J. 2019, 41, 111–188. [CrossRef]

48. Mensink, RP; Zock, PL; Kester, AD; Katan, MB Učinki prehranskih maščobnih kislin in ogljikovih hidratov na razmerje med serumskim skupnim in HDL holesterolom ter na serumske lipide in apolipoproteine: meta-analiza 60 kontroliranih preskušanj. Am. J. Clin. Nutr. 2003, 77, 1146–1155. [CrossRef] [PubMed]

49. Riserus, U.; Willett, WC; Hu, FB Prehranske maščobe in preprečevanje sladkorne bolezni tipa 2. Prog. Lipid Res. 2009, 48, 44–51. [CrossRef]

50. Mozaffarian, D. Prehranske in politične prednostne naloge za bolezni srca in ožilja, sladkorno bolezen in debelost: celovit pregled. Naklada 2016, 133, 187–225. [CrossRef]

51. Rasmussen, BM; Vessby, B.; Uusitupa, M.; Berglund, L.; Pedersen, E.; Riccardi, G.; Rivellese, AA; Tapsell, L.; Hermansen, K. Učinki prehranskih nasičenih, enkrat nenasičenih in n-3 maščobnih kislin na krvni tlak pri zdravih osebah. Am. J. Clin. Nutr. 2006, 83, 221–226. [CrossRef]

52. Farvid, MS; Ding, M.; Pan, A.; Sonce, Q.; Chiuve, SE; Steffen, LM; Willett, WC; Hu, FB Prehranska linolna kislina in tveganje za koronarno srčno bolezen: sistematični pregled in metaanaliza prospektivnih kohortnih študij. Naklada 2014, 130, 1568–1578. [CrossRef]

53. Kielar, ML; Jeyarajah, DR; Zhou, XJ; Lu, CY Dokozaheksaenojska kislina blaži mišjo ishemično akutno odpoved ledvic in preprečuje povečanje številčnosti mRNA za TNF-alfa in inducibilno sintazo dušikovega oksida. J. Am. Soc. Nefrol. 2003, 14, 389–396. [CrossRef]

54. De Caterina, R.; Caprioli, R.; Giannessi, D.; Sicari, R.; Galli, C.; Lazzerini, G.; Bernini, W.; Carr, L.; Rindi, P. n-3 maščobne kisline zmanjšajo proteinurijo pri bolnikih s kronično glomerularno boleznijo. Kidney Int. 1993, 44, 843–850. [CrossRef] [PubMed]

55. Cicero, AF; Derosa, G.; Di Gregori, V.; Bove, M.; Gaddi, AV; Borghi, C. Dodatek polinenasičenih maščobnih kislin omega 3 in ravni krvnega tlaka pri hipertrigliceridemičnih bolnikih z nezdravljenim normalnim visokim krvnim tlakom in z ali brez presnovnega sindroma: retrospektivna študija. Clin. Exp. Hypertens 2010, 32, 137–144. [CrossRef] [PubMed]

56. Svensson, M.; Schmidt, EB; Jorgensen, KA; Christensen, JH Učinek n-3 maščobnih kislin na lipide in lipoproteine ​​pri bolnikih, zdravljenih s kronično hemodializo: randomizirana, s placebom nadzorovana intervencijska študija. Nefrol. Dial. Presaditev. 2008, 23, 2918–2924. [CrossRef] [PubMed]

57. Abeywardena, MY; Head, RJ Longchain n-3 polinenasičene maščobne kisline in delovanje krvnih žil. Cardiovasc. Res. 2001, 52, 361–371. [CrossRef]

58. Smith, GD; Lawlor, DA; Harbord, R.; Timpson, N.; Dan, I.; Ebrahim, S. Grozdna okolja in randomizirani geni: temeljna razlika med konvencionalno in genetsko epidemiologijo. PLoS Med. 2007, 4, e352. [CrossRef] [PubMed]

59. Medina-Remón, A.; Kirwan, R.; Lamuela-Raventós, RM; Estruch, R. Prehranski vzorci in tveganje za debelost, diabetes mellitus tipa 2, kardiovaskularne bolezni, astmo in nevrodegenerativne bolezni. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018, 58, 262–296. [CrossRef] [PubMed]

60. Ajjarapu, AS; Hinkle, SN; Li, M.; Frančišek, ES; Zhang, C. Prehranski vzorci in izidi zdravja ledvic pri splošni populaciji: Pregled s poudarkom na prospektivnih študijah. Nutrients 2019, 11, 1877. [CrossRef]

61. Hawkins, MS; Sevick, MA; Richardson, CR; Fried, LF; Arena, VC; Kriska, AM Povezava med telesno dejavnostjo in delovanjem ledvic: Nacionalna raziskava o zdravju in prehrani. med. Sci. Športna vadba 2011, 43, 1457–1464. [CrossRef]

62. Qi, L. Mendelska randomizacija v prehranski epidemiologiji. Nutr. Rev. 2009, 67, 439–450. [CrossRef] [PubMed]

63. Hodson, L.; Skeaff, CM; Fielding, BA Sestava maščobnih kislin maščobnega tkiva in krvi pri ljudeh in njena uporaba kot biomarker vnosa s hrano. Prog. Lipid Res. 2008, 47, 348–380. [CrossRef]

64. Linseisen, J.; Welch, AA; Ocke, M.; Amiano, P.; Agnoli, C.; Ferrari, P.; Sonestedt, E.; Čajes, V.; Bueno-de-Mesquita, HB; Kaaks, R.; et al. Vnos maščob s hrano v Evropski prospektivni raziskavi o raku in prehrani: rezultati 24-h dietetskih odpoklicov. EUR. J. Clin. Nutr. 2009, 63 (Dodatek S4), S61–S80. [CrossRef] [PubMed]

65. Toledo, E.; Hu, FB; Estruch, R.; Buil-Cosiales, P.; Corella, D.; Salas-Salvado, J.; Covas, MI; Aros, F.; Gomez-Gracia, E.; Fiol, M.; et al. Vpliv sredozemske prehrane na krvni tlak v preskušanju PREDIMED: rezultati randomiziranega kontroliranega preskušanja. BMC Med. 2013, 11, 207. [CrossRef] [PubMed]

66. Alkhatib, A.; Tsang, C.; Tuomilehto, J. Nutricevtiki oljčnega olja pri preprečevanju in obvladovanju sladkorne bolezni: od molekul do življenjskega sloga. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2024. [CrossRef] [PubMed]

67. Degirolamo, C.; Rudel, LL Zdi se, da mononenasičene maščobne kisline v prehrani ne zagotavljajo kardioprotekcije. Curr. Ateroskleroza. Rep. 2010, 12, 391–396. [CrossRef] [PubMed]

68. Lopez, S.; Bermudez, B.; Montserrat-de la Paz, S.; Jaramillo, S.; Abia, R.; Muriana, FJ Deviško oljčno olje in hipertenzija. Curr. Vasc. Pharmacol. 2016, 14, 323–329. [CrossRef] [PubMed]

69. Zong, G.; Li, Y.; Sampson, L.; Dougherty, LW; Willett, WC; Wanders, AJ; Alssema, M.; Zock, PL; Hu, FB; Sun, Q. Mononenasičene maščobe iz rastlinskih in živalskih virov o tveganju za koronarno srčno bolezen med ameriškimi moškimi in ženskami. Am. J. Clin. Nutr. 2018, 107, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

70. Huang, X.; Lindholm, B.; Stenvinkel, P.; Carrero, JJ Sprememba prehranskih maščob pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic: N-3 maščobne kisline in več. J. Nephrol. 2013, 26, 960–974. [CrossRef]

Mohsen Mazidi 1,2,3, Andre P. Kengne 4, Mario Siervo 5 in Richard Kirwan 6

1 Enota za raziskave zdravja prebivalstva Sveta za medicinske raziskave, Univerza v Oxfordu, Oxford OX3 7LF, Združeno kraljestvo

2 Enota za klinično preskušanje in Enota za epidemiološke študije (CTSU), Nuffield Department of Population Health, Univerza v Oxfordu, Oxford OX3 7LF, Združeno kraljestvo

3 Department of Twin Research & Genetic Epidemiology, South Wing St Thomas', King's College London, London SE1 7EH, UK

4 Enota za raziskovanje nenalezljivih bolezni, Južnoafriški svet za medicinske raziskave, Univerza v Cape Townu, Cape Town 7505, Južna Afrika; andre.kengne@mrc.ac.za

5 School of Life Sciences, Queen's Medical Center, The University of Nottingham Medical School, Nottingham NG7 2RD, Združeno kraljestvo; mario.siervo@nottingham.ac.uk

6 Šola za biološke in okoljske znanosti, Liverpool John Moores University, Liverpool L3 3AF, Združeno kraljestvo; rpkirwan@2018.ljmu.ac.uk