Astrocitni mitohondriji pri poškodbi bele snovi, 3. del

Astrocitni mitohondrijski odziv na poškodbo

Dražljaji, ki sprožijo reaktivnost astrocitov, kot so staranje, poškodbe in bolezni, podobno vplivajo na mitohondrije astrocitov, kar vodi do disfunkcije.

Razmerje med disfunkcijo in spominom je pomembna tema in pogosto vplivata na kakovost življenja ljudi. Čeprav lahko tako funkcionalna okvara kot okvara spomina negativno vplivata na življenje ljudi, med njima ni nujne povezave. Mnogi ljudje ugotovijo, da se njihov spomin občutno izboljša, potem ko doživijo določeno motnjo.

Človekov spomin je pogosto tesno povezan z zdravjem njegovih možganov. Ko imamo disfunkcijo, so prizadeti naši možgani in živčni sistem, kar povzroči izgubo spomina. Vendar to ne pomeni, da svojega spomina ne moremo izboljšati z vadbo in prehrano. Zlasti za tiste, ki imajo funkcionalne motnje, je lahko izboljšanje spomina bližnjica do vrnitve v normalno življenje.

Na primer, izboljšanje naše dnevne prehrane in vadbenih navad lahko izboljša zdravje naših možganov in s tem izboljša spomin. Možgane lahko spodbudimo tudi tako, da več beremo in se učimo novega znanja, da pomagamo možganom ohranjati zdrave dividende. Poleg tega lahko udeležba v družabnih dejavnostih ter interakcija s sorodniki in prijatelji prav tako poveča možgansko aktivnost in pomaga izboljšati spomin.

Če povzamem, je razmerje med disfunkcijo in spominom morda nekoliko zapleteno, a kljub temu lahko svoj spomin izboljšamo z aktivnimi metodami. Ne glede na to, ali izboljšamo svoj življenjski slog ali povečamo priložnosti za učenje in druženje, lahko ohranimo svoje možgane in telo v bolj zdravem stanju in zgradimo močne temelje za svojo prihodnost. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za povečanje spomina

Značilnosti te disfunkcije so izguba regulacije Ca2+ [134, 135], prekomerna proizvodnja ROS, sprožitev kaskad celične smrti in odpiranje prehodnih por mitohondrijske prepustnosti (mtPTP; [136]).

Povišan citosolni Ca2+ se poveča in Ca2+ prehodni pojavi povzročijo pogostejše nihanje Ca2+, prekomerno kopičenje Ca2+ v mitohondrijih pa izčrpa potencial mitohondrijske membrane, kar povzroči oslabljeno proizvodnjo in odpiranje ATP mtPTP.

Odpiranje mtPTP povzroči sproščanje citokroma c, pa tudi drugih citokinov in ROS [137]. Glede na astrocitno mrežo in obseg komunikacije med astrociti ima lahko mitohondrijska disfunkcija, rekrutiranje več astrocitov in širjenje območja njihove mreže daljnosežne učinke. Kot rezultat, na primer, z -amiloidom povzročen oksidativni stres v astrocitih povzroči obsežno poškodbo nevronov stran od območij odlaganja amiloida [138, 139].

Poškodbo nevronov lahko dodatno potencira sproščanje citokinov, ROS in vnetnih dejavnikov [140–142]. Poskusi z dodajanjem FC astrocitnim kulturam, ki razpršijo potenciale mitohondrijske membrane astrocitov, zmanjšajo privzem glutamata, kar povzroči povečano nevrotoksičnost [120].

Podobno je ciljanje na transportno verigo astrocitov povzročilo razpršeno nevronsko smrt [128]. Ti dokazi kažejo, da so astrocitni mitohondriji ključni za podporo nevronom in njihovemu delovanju.

Zato mitohondrijska disfunkcija ovira zaščitne vloge astrocitov, kar nakazuje, da ciljanje na astrocitemitohondrije lahko zagotovi terapevtske pristope k okoliškim nevronom. Mitohondriji na končnih nogah astrocitov so povezani s cerebrovaskularnimi strukturami in kažejo visoko presnovno aktivnost in dinamično Ca2+ signalizacijo [143] .

Kako pa mitohondrijska dinamika astrocitov prispeva k NVU, BBB in/ali cerebrovaskularnim patologijam, kot je vaskularna demenca, ostaja premalo raziskano.

Mitohondrijski promet med astrociti in nevroni

Mitohondriji astrocitov so lahko tudi osrednji za zaščitno in koristno vlogo astrocitov. Kot odgovor na energetske potrebe astrocitov lahko mitohondriji uravnavajo sproščanje rastnih faktorjev, podpirajo sinaptično funkcijo in/ali tvorijo glialno brazgotino.

V skladu s tem po poškodbi možganov astrociti ne morejo sprožiti zaščitnega proliferativnega odziva, če so njihovi mitohondriji disfunkcionalni [128]. Dejansko astrociti odstranijo svoje disfunkcionalne mitohondrije preko mitofagije [144], verjetno zato, da zmanjšajo škodljive učinke. Zanimivo je, da lahko astrociti prevzamejo ali prenašajo mitohondrije v in iz drugih celic.

Na primer, mitohondrije iz ganglijskih celic mrežnice prevzamejo astrociti, medtem ko se mitohondrije iz astrocitov lahko prenesejo na nevrone, kar kaže na dvosmerno trgovanje mitohondrijev med astrociti in nevroni. Trenutni dokazi kažejo, da je namen te dejavnosti dostaviti poškodovane mitohondrije iz nevronov v astrocite, da se podvržejo mitofagiji, medtem ko zdravi mitohondriji, ki se premikajo od astrocitov do nevronov, podpirajo nevrone v stiski. Mitohondriji se sproščajo v veziklih v signalni poti CD2+-odvisni od Ca38-cADPR [145].

Pozneje povečana regulacija CD38 bistveno poveča sproščanje veziklov, ki vsebujejo mitohondrije, pod pogoji in vitro in in vivo [145]. Mitohondriji, ki izvirajo iz astrocitov, se spajajo z nevronskimi mitohondriji, ki se nahajajo v območju penumbra, in povečajo preživetje nevronov. Pričakovano je znižana regulacija CD38 v modelu ishemije negativno vplivala na merila izida, kar podpira opažanje, da sproščanje mitohondrijev, posredovano z astrociti, posreduje signaliziranje CD38 v možganih.

Veliko zanimanja je, ali podoben mehanizem preživetja ali pomanjkanje le-tega prispeva k nevrodegenerativnim boleznim. Z uporabo primarnih živčnih celic in živčnih celic, pridobljenih iz človeških pluripotentnih matičnih celic (hPSC), je bil prikazan dinamičen prenos mitohondrijev iz astrocitov in živčnih celic v astrocite prek signalizacije CD38/cADPR, ki vključuje Miro1 in Miro2. Predstavitev vročih mutacij, povezanih z Aleksandrovo boleznijo (AxD), v genu GFAP hPSC, je oslabila mitohondrijski prenos med živčnimi celicami in astrociti in razkrila, da so z AxD povezane mutacije v genu GFAP motile prenos astrocitnih mitohondrijev, kar je zagotovilo potencialni patogeni mehanizem pri AxD [146].

Zanimivo je, da sta Miro1 in tudi Miro2 igrala vlogo pri mitohondrijskem prenosu, kar se zdi verjetno glede na vpletenost obeh GTPaz v znotrajcelični mitohondrijski transport in trgovino [147, 148]. Potencial Miro1 za uravnavanje mitohondrijskega prenosa iz mezenhimskih matičnih celic v epitelijske celice dihalnih poti in kardiomiocite je bil že prikazan [149, 150].

Zanimivo je, da imata Miro1 in Miro2 dve vezavni domeni EF-handCa2+- [147, 151]; ali se prepletajo s signalizacijo CD38/cADPR, je treba še raziskati. Ugotavljanje, ali mitohondrijski prenos med astrociti in iz nevronskih celic v astrocite poteka tudi in vivo, ter razkrivanje podrobnejših celičnih funkcij prenosa zahteva nadaljnje preiskave.

Astrocitni mitohondriji kot terapevtska tarča za nevronske bolezni

Terapevtski pristopi, usmerjeni v mitohondrije za različne možganske poškodbe in nevrodegenerativne bolezni z uporabo antioksidantov, zaviralcev mtPTP, razdruževalnikov in alternativnih goriv, ​​so že dolgo zanimivi.

Običajno je bila večina teh preiskav opravljena z namenom reševanja nevronskih mitohondrijev. Vendar pa ima lahko astrocitno-mitohondrijska disfunkcija bolj razširjene učinke na podlagi vloge, funkcije in lokacije astrocitov v različnih možganskih strukturah, kar povzroča obsežno disregulacijo Ca2+, vnetne odzive in disregulacijo glutamata zaradi pomanjkanja energije.

Zdravljenje mitohondrijev v astrocitih lahko neposredno koristi preživetju nevronov zaradi soodvisnosti nevronov in astrocitov. Razviti metode na način, specifičen za celice in organele, je izziv. Razvitih je bilo več pristopov, kot so rekombinantni virusni vektorji, nanodelci ali specializirani peptidi [88, 152–156]. Z uporabo teh pristopov so bili zbrani dokazi za ohranjanje nevronov prek ciljanja na mitohondrije astrocitov v več modelih bolezni, kot so akutne kortikalne lezije [157] - Alzheimerjeva bolezen, ki izraža amiloid [87, 88, 158, 159], kronična bolečina [160] in hrbtenjača poškodba [161] in poškodba CNS [89, 162].

Na podlagi teh spodbudnih rezultatov je mogoče testirati nadaljnje študije, ki jih sestavlja koktajl antioksidantov, mtPTPmodulatorjev in substratov alternativne energije skupaj z aktivatorji CD38, da bi ugotovili terapevtsko vrednost ohranjanja mitohondrijev astrocitov v različnih modelih možganskih poškodb. Izolacija funkcionalnih in zdravih mitohondrijev iz endogenih oz. eksogeni viri za presaditev na mesto poškodbe so postali še ena zanimiva tema.

Prvotni navdihujoči podatki prihajajo s področja srca, saj so pediatrični bolniki s prirojeno miokardno boleznijo po presaditvi mitohondrijev prsne mišice v kliničnih preskušanjih pokazali takojšnje izboljšanje [163]. Podobne študije o boleznih, povezanih z osrednjim živčevjem, še niso bile izvedene. Vendar spodbudna opažanja iz več študij na živalih [145, 164–167] zagotavljajo prepričljivo utemeljitev, kot je študija, ki je pokazala, da vbrizgavanje izoliranih mitohondrijev v gliome živih miši sproži presnovni preklop z glikolize na aerobno dihanje, kar je povezano z zmanjšano rastjo tumorja [168]. ].

V mišjem modelu možganske kapi so presajene mitohondrije prevzele nevronske celice, astrociti v predelu penumbre pa so dostavili mitohondrije nevronom. Posledično se je zmanjšala nevronska smrt, kar je bilo povezano z izboljšano motorično in nevrološko funkcijo [145]. Mitohondrijska dostava, dopolnjena s PEP1, peptidnim nosilcem za medialforbrain snop modela Parkinsonove podgane, je prihranila nevrone v substanti nigra in izboljšala lokomotorno funkcijo [169]. Nasprotno pa je dostava živih mitohondrijev živalim s poškodovano hrbtenjačo ohranila energijo, vendar ni prihranila tkiva ali izboljšala okrevanja delovanja [166].

Ti rezultati dokazujejo načelo f, da so mitohondriji organeli, ki se lahko prenašajo iz enega organa v drugega in prevzamejo vlogo delovanja, ki jo zahteva prejemno tkivo. Poleg tega se lahko izmenjuje in prenaša med različnimi celicami, da podpira delovanje in preživetje. Kakšni so signali, ki razlikujejo med darovalcem in prejemnikom, trenutno niso znani.

Če povzamemo, obstaja več pomembnih razlogov, zakaj je pomembno raziskati astrocitemitohondrije kot terapevtsko tarčo. Prvič, v primeru akutne poškodbe, kot je možganska kap, nevroni prvi umrejo; zato je okno priložnosti za zaščito nevronalmitohondrijev s kliničnega vidika zelo ozko. Drugič, astrociti preživijo akutno poškodbo; zato ohranjanje njihove koristne narave zagotavlja trajno zaščito poleg zmanjšanega nastanka poškodb.

Tretjič, ker se astrociti integrirajo v številne funkcionalne enote in sodelujejo z večino celičnih in anatomskih struktur, bodo zaščitni ukrepi delovali na množico elementov poleg nevronov. Končno se lahko izvajajo različni zaščitni ukrepi, specifični za potek patologije bolezni, ko potreba po preprečevanju in zaščiti napreduje v fazi regeneracije in okrevanja.

For more information:1950477648nn@gmail.com