Pomanjkanje avtofagije pri nevrorazvojnih motnjah, 3. del

FIP200 (znan tudi kot Rb1cc1) je bistven gen za indukcijo avtofagije. Guanova skupina je prej poročala, da izčrpavanje FIP200 povzroča progresivno izgubo NSC in poslabša diferenciacijo nevronov v postnatalnih možganih miši, ki jih je mogoče rešiti z zdravljenjem z antioksidantom N-acetilcisteinom [58].

Z nenehnim poglabljanjem genetskih raziskav v zadnjih letih ljudje globlje razumejo odnos med geni in spominom. Vsak od nas ima določeno stopnjo genskega vpliva na svoj spomin.

Nekateri ljudje se rodijo z odličnimi spomini, medtem ko drugi morda lažje pozabijo ali imajo težave s spominjanjem. Ključni dejavnik je v različnih genih v našem telesu in v tem, kako se izražajo. Nekateri od teh genov veljajo za "bistvene gene" in igrajo ključno vlogo pri našem spominu in kognitivnih sposobnostih.

Natančneje, raziskovalci so ugotovili, da so bistveni geni pomembni dejavniki, ki lahko vplivajo na razvoj in delovanje naših možganov. Ti geni lahko na različne načine vplivajo na delovanje naših celic, kar vpliva na naše spoznanje in vedenje.

Poleg tega naj bi bistveni geni spremenili naše sinapse in povečali hitrost presnove v možganih, povečali število nevronov ter izboljšali spomin in učenje. Zato nam lahko genetske raziskave pomagajo bolje razumeti spominske in kognitivne razvojne procese ter kako ravnati z motnjami učenja in spomina.

Omeniti velja, da esencialni geni zasedajo določene položaje v človeškem genomu. Te lokacije naj bi bile področja, povezane s kognitivnim in nevrološkim razvojem, kar ponazarja pomen teh genov za človeško inteligenco in spomin.

Zato lahko rečemo, da so esencialni geni sestavni del človeškega spomina in igrajo ključno vlogo pri našem kognitivnem in intelektualnem razvoju. Z boljšim razumevanjem teh genov lahko pridobimo boljši vpogled v naravo spominskih sposobnosti, kar nam pomaga preučevati, kako izboljšati spomin in kognitivne sposobnosti. Vidimo lahko, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj ima Cistanche deserticola antioksidativne, protivnetne in anti-aging učinke, ki lahko pomagajo zmanjšati oksidacijo in vnetne reakcije v možganih, s čimer ščitijo zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko Cistanche deserticola spodbuja tudi rast in popravilo živčnih celic, s čimer izboljša povezljivost in delovanje nevronskih mrež. Ti učinki lahko pomagajo izboljšati spomin, sposobnost učenja in hitrost razmišljanja ter lahko tudi preprečijo razvoj kognitivne disfunkcije in nevrodegenerativnih bolezni.

Kliknite zdaj, da izboljšate svoj delovni spomin

Pred kratkim je ista skupina našla dokaze, da disregulacija mikroglije prispeva k poslabšanju nevrogeneze v FIP200-null NSC iz FIP200;p53hGFAP 2cKO miši [59].

Mehansko gledano študija razkriva, da ablacija FIP200 povzroči povečano infiltracijo mikroglije v subventrikularno cono in posledično aktivacijo mikroglije v FIP200; miši p53hGFAP 2cKO [59].

Zaviranje infiltracije in aktivacije mikroglije lahko reši okvarjeno nevrogenezo pri teh miših 2cKO [59]. Te ugotovitve kažejo, da ima avtofagija, posredovana s FIP200-, ključno vlogo pri uravnavanju nevrogeneze v postnatalnih NSC z nadzorom mikrogliamigracije in aktivacije. Poleg embrionalne nevrogeneze lahko nevrogenezo odraslih uravnava tudi avtofagija [60].

Signalna pot Notch ima pomembno vlogo pri nevrogenezi odraslih [61]. Prejšnje študije so pokazale, da aktivacija signalizacije Notch zavira proliferacijo in diferenciacijo NSC v odraslih možganih [62, 63].

Rubinszteinova skupina je pred kratkim poročala, da se Notch1, receptor v plazemski membrani v signalizaciji Notch, razgradi z avtofagijo prek ATG16L1, ključnega proteina avtofagije. [64] Dokazali so, da je bila raven proteina ATG16L1 zmanjšana, medtem ko so ravni signalnih proteinov Notch Notch1, NICD in Hes1 se znatno poveča v možganih hipomorfnih miši ATG16L1- [64]. Oninadalje pokazala dereadiferenciacijo NSC in manjših kortiplateslatov v hipomorfu ATG16L1-v primerjavi s kontrolnimi mišmi[64]. Z označevanjem BrdU so pokazali, da se je število BrdU-pozitivnih celic znatno zmanjšalo pri hipomorfnih miših ATG16L1-v primerjavi s kontrolami, starimi 9–11 mesecev [64]. Therezultati kažejo, da ATG16L1-posredovana avtofagija nadzoruje embrionalno in odraslo nevrogenezo z uravnavanjem razgradnje proteinov v signalni poti Notch.

Proteini Forkhead Box O (FOXO) so razred ohranjenih transkripcijskih faktorjev, ki nadzorujejo programe genske ekspresije, vključene v več celičnih signalnih poti [65]. Prejšnje študije so poročale o vlogah proteinov FOXO pri uravnavanju homeostaze NSC odraslih in indukciji avtofagije [66–68].

Nedavna študija je pokazala, da FOXO3 neposredno uravnava pot avtofagije za vzdrževanje proteostaze pri odraslih NSC [69]. Wurst et al. nedavno poročali, da pogojni izločitev FOXO1/3/4 pri odraslih NSC z uporabo GLAST::CreERT2 poslabša avtofagični tok in vitro in in vivo [70]. Pomanjkanje FOXO1/3 povzroči spremenjen razvoj dendritov in hrbtenice nevronov, ki jih ustvarijo odrasli, in sčasoma oslabi dolgoročno preživetje [70].

Nadaljnji dokazi kažejo, da induktor avtofagije rapamicin ne rešuje le oslabljenega toka avtofagije v NSC, ampak tudi obrne oslabljene fenotipe dendritov in hrbtenice nevronov, ki jih ustvarijo odrasli s pomanjkanjem FOXO1/3/4 [70]. Ugotovitve kažejo, da proteini FOXO uravnavajo morfogenezo nevronov z vzdrževanjem toka avtofagije med nevrogenezo odraslih.

Avtofagija uravnava presinaptični in postsinaptični razvoj ter sinaptično aktivnost
Nevroni so postmitotske celice, ki se ohranijo do konca življenja organizma. Vendar pa so sinapse nevronov zelo dinamične, zlasti v zgodnji življenjski dobi, saj naraščajoča stopnja sinaps doživi začetno povečanje in kasnejše zmanjšanje pred morebitno stabilizacijo razvoja sinapse.

Med razvojem sinaps se lastnosti sinaps lahko spremenijo in preoblikujejo, medtem ko se nova nevronska vezja razvijejo v okoliščinah, kot sta učenje in stres.

Razpoložljivi dokazi so pokazali, da ima avtofagija vlogo pri tvorbi in obrezovanju sinaps, procesu, ki olajša odstranitev bujnih nevronskih povezav [71]. Poleg tega lahko avtofagija uravnava tudi sinaptično aktivnost, katere delovanje je odvisno od prenosa in plastičnosti sinapse.

Avtofagija uravnava presinaptični in postsinaptični razvoj

Med zgodnjim razvojem je avtofagija potrebna za iskanje poti in tvorbo sinaptičnih veziklov med zgodnjo sinaptogenezo [72–74]. Prejšnje študije so pokazale, da izguba avtofagičnega proteina odra ALFY vodi do okvare pri vodenju aksona in preraščanju razvoja mišjih možganov [75].

Nevralno specifično izčrpavanje ATG9 povzroči nenormalen razvoj aksonskih traktov v regijah mišjih možganov, vključno s corpuscallosum in anteriorno komisuro [73]. Pri C. elegansinterneuronu avtofagija nadzira presinaptično sestavljanje in dinamiko izraščanja aksona, ki je prostorsko regulirana s koordinacijo ATG9 in sinaptičnega vezikularnega kinezina, KIF1A/UNC-104 [76].

V skladu s tem pojmovanjem je prejšnja študija, izvedena v Drosophila, pokazala, da mutant Atg1 (ortolog ULK1 v S. cerevisiae) povzroča zmanjšano skupno površino nevromuskularnega stika (NMJ) in zmanjšano število sinaps [77].

Vendar pa prekomerna ekspresija divjega tipa Atg1 poveča sinaptično število NMJ na način, ki je odvisen od avtofagije [77]. Na postsinaptičnem mestu je bilo dokazano, da je avtofagija vpletena v sinaptično pruni. ]. Na primer, primarne kulture hipokampalnih nevronov z zmanjšano ekspresijo Atg7 so pokazale povečano gostoto PSD95, marker za postsinaptično številčnost [33]. Podobni rezultati so bili prikazani na mišjih modelih z Atg7 knockdown [33].

Druga študija je pokazala, da imajo NMJ iz nevronov s pomanjkanjem avtofagije postsinaptične gube brez presinaptičnih aksonskih terminalov v nasprotju z njimi, kar kaže na nenormalno postsinaptično obrezovanje [78]. Ti rezultati kažejo, da lahko bazalna avtofagija igra pomembno vlogo pri specifični degradaciji postsinaptičnih receptorjev in postnatalnem obrezovanju hrbtenice.

Avtofagija uravnava sinaptično aktivnost

Več vrst dokazov kaže, da avtofagija modulira sproščanje nevrotransmiterjev in nevronsko plastičnost.Marijn Kuijpers et al. pred kratkim so ugotovili, da sta se nevrotransmisija in občutljivost za kalcij znatno povečali v primarnih hipokampusnih ekscitatornih nevronih pri Atg5knock miši zaradi deregulacije kroženja ER [79].

Poleg tega je prejšnja študija pokazala, da izčrpavanje avtofagije z uporabo za dopaminergične nevrone specifične Atg7-knock-out miši zelo pomembno vpliva na sproščanje in ponovni privzem dopamina [80]. Študija je nadalje pokazala, da so striatne rezine miši Atg7 DAT::Cre povečale izzvano sproščanje dopamina v eksperimentih s ciklično voltametrijo in izboljšano presinaptično okrevanje po stimulaciji s parnim pulzom.

Poleg tega je zdravljenje z rapamicinom zmanjšalo sproščanje dopamina, ki ga povzroči dražljaj, v rezinah miši Atg7 DAT::Cre [80]. Te študije zagotavljajo dokaze o vlogi presinaptične avtofagije pri regulaciji nevrotransmisije.

Nedavna študija je pokazala, da avtofagija uravnava z razvojem povezano sinaptično plastičnost in spomin [81]. Od receptorja NMDA odvisna dolgotrajna depresija (NMDAR-LTD) je dolgotrajna oblika sinaptične plastičnosti [82]. Indukcijo NMDAR-LTD posreduje odstranitev receptorjev AMPA iz postsinaptičnih membran v pozne endosome za razgradnjo [83]. Povzroča se v zgodnji fazi razvoja nevronov, medtem ko se močno zmanjša v odrasli dobi med razvojem CNS.

Znižana regulacija NMDAR-LTD pri odraslih je fiziološko pomembna za oblikovanje spomina. Shen et al. je razkrilo, da se je avtofagični tok v nevronih CA1 začasno zmanjšal med indukcijsko fazo NMDAR-LTD. Inhibicija avtofagije je povzročila zmanjšanje endocitnega recikliranja in je potrebna za internalizacijo receptorjev AMPA in sinaptično depresijo v mišjih nevronih CA1.

V odrasli dobi je avtofagija regulirana navzgor, da se zmanjša inducibilnost LTD, s čimer se prepreči škodljiv učinek prekomerne LTD na konsolidacijo spomina [81]. Poleg tega Compans et al. ugotovili, da je avtofagija potrebna za razgradnjo T19-fosforilirane oblike PSD95 pri indukciji NMDAR-LTD, ki sproži izločanje PSD95 iz sinaps in sčasoma poveča kratkoročno plastičnost za izboljšanje nevronske odzivnosti depresivnih sinaps [84].

Najnovejša študija je pokazala, da konstitutivna indukcija avtofagije, odvisne od mTOR, reši preprečevanje NMDAR-LTD, induciranega z motenjem sinergističnega delovanja CREB in CRTC1, dveh bistvenih transkripcijskih faktorjev za dolgotrajno sinaptično potenciranje pozne faze [85]. Te ugotovitve razkrivajo prej nepriznano funkcije avtofagije pri regulaciji sinaptične plastičnosti in spomina (slika 1).

Zaključne pripombe

Vse več dokazov je poudarilo pomembno vlogo avtofagije pri uravnavanju nevrorazvoja in sinaptične plastičnosti.

Sprememba avtofagije lahko povzroči nenormalen nevrorazvoj in okvaro sinapse v možganih. Nedavne genetske in klinične študije pri ljudeh so odkrile povezavo med prirojenimi mutacijami v ključnih genih, povezanih z avtofagijo, in nevrorazvojnimi motnjami (tabela 1).

Vendar pa vzročnost pomanjkanja avtofagije pri bolezni čaka na nadaljnjo razjasnitev zaradi neavtofagičnih funkcij, povezanih s številnimi geni, povezanimi z avtofagijo. Prav tako je izjemno zahtevno obravnavati specifično vlogo avtofagije zaradi težav pri spremljanju delovanja avtofagije neposredno v človeških možganih. Medtem ko so modeli glodalcev dragoceno orodje za razčlenjevanje strehe za avtofagijo v nevrorazvoju in diferenciaciji (npr. inženirska delecija genov za avtofagijo v osrednjem živčevju), so opazili morebitne diferencialne funkcije avtofagihomolognih genov med glodalci-dentom človekom in lahko zapletejo interpretacijo rezultatov [86].

Najnovejša študija je odkrila recesivne mutacije in mutacije zaradi izgube funkcije v obeh alelih ATG7 pri bolnikih z nevrorazvojnimi motnjami v petih nepovezanih družinah [15]. Kljub popolni odsotnosti proteina ATG7 so se bolniki, ki so nosili missense različice ATG7, približali pričakovani življenjski dobi prebivalstva [15,87]. Nasprotno pa miši brez gena Atg7 umrejo zgodaj po porodu.

Podatki kažejo, da so ljudje veliko bolj tolerantni na izgubo avtofagije, ki jo posreduje ATG7 ali ATG7-. Druga razlaga je, da so celične funkcije, ki lahko nadomestijo izgubo funkcije ATG7 pri preživetju, močnejše pri ljudeh kot pri glodavcih. Za seciranje neposredno ATG7-posredovane avtofagije pri nevrorazvojnih nečlovekih bi morali prihodnji poskusi uporabiti človeške nevrone, ki nosijo ustrezne mutante. Thečloveški nevroni, pridobljeni iz induciranih pluripotentnih izvornih celic (iPSC), bi zagotovili pomemben model za raziskovanje mehanizma, pri katerem pomanjkanje avtofagije vodi v nevrorazvojno bolezen, in za testiranje terapevtske strategije z obnovitvijo funkcije avtofagije.

Zahvala

Zahvaljujemo se članom Yue lab in Lu lab za njihove predloge.

Prispevki avtorjev

ZY, JL in ZD so zasnovali projekt. ZD in XZ sta preiskala literaturo in pripravila rokopis. ZY, JL, ZD in XZ so uredili in popravili rokopis. Vsi avtorji so prebrali in odobrili finančni rokopis.

financiranje

To študijo so podprli ChinaMinisterr of Science and Technology grantMoST-2017YFE0120100, Sklad za razvoj znanosti in tehnologije, Macau SAR (št. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Kitajska), Univerza Macaugrants ( št. MYRG2019-00129-ICMS, Kitajska), podeljeno Jia-Hong Luju, NIH/R01NS060123 in R01 R01AG072520 pa Zhenyu Yueju.

Dostopnost podatkov in materialov

Se ne uporablja.

Etična odobritev in soglasje za sodelovanje

Se ne uporablja.

Soglasje za objavo

Se ne uporablja.

Konkurenčni interesi

Avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.

AvtoDetailsls

Državni ključni laboratorij za raziskave kakovosti v kitajski medicini, Inštitut kitajskih medicinskih znanosti, Univerza v Macau, Macao SAR 999078, Kitajska. 2 Oddelek za nevrologijo, Friedmanov inštitut za možgane, Medicinska šola Icahn na Mount Sinai, New York, NY 10029, ZDA. 3 Oddelek za geriatrijo, bolnišnica Xiangya, Central South University, Changsha 410008, Hunan, Kitajska.

Reference

1. Nixon RA. Vloga avtofagije pri nevrodegenerativnih boleznih. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Biološke funkcije genov za avtofagijo: perspektiva bolezni. Celica. 2019; 176: 11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Enotna nomenklatura za gene, povezane z avtofagijo kvasovk. Dev Cell. 2003; 5: 539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Struktura kompleksa Atg101Atg13 razkriva bistvene vloge Atg101 pri začetku avtofagije. Nat Struct Mol Biol. 2015; 22: 572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. kinaza ULK1, ki sproži avtofagijo, je regulirana z nasprotno fosforilacijo z AMPK in mTOR. Avtofagija.2011; 7: 643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL. ULK1 inducira avtofagijo s fosforilacijo Beclin-1in aktiviranjem lipidne kinaze VPS34. Nat Cell Biol. 2013; 15: 741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ULK1-posredovana fosforilacija ATG14 spodbuja avtofagijo in je oslabljena v modelih Huntingtonove bolezni. Mol Neurodegener. 2016; 11:76.

8. Xie Z, Klionski DJ. Tvorba avtofagosoma: jedrni stroji in prilagoditve. Nat Cell Biol. 2007; 9: 1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Sistem konjugacije beljakovin, bistven za avtofagijo. Narava. 1998; 395: 395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush‑ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. Ubikvitinu podoben sistem posreduje lipidacijo beljakovin. Narava. 2000; 408: 488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com