Izurjena imunost, ki jo povzroča BCG: zgodovina, mehanizmi in možne aplikacije

Povzetek

Cepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG) je bilo odkrito pred stoletjem in je od takrat klinično uporabno. BCG se lahko uporablja ne le za preprečevanje tuberkuloze, ampak ima tudi nespecifičen zaščitni učinek na človeško telo, imenovan natrenirana imunost, ki jo posredujejo prirojene imunske celice, kot so monociti, makrofagi in naravne celice ubijalke. Mehanizmi usposobljene imunosti vključujejo epigenetsko reprogramiranje, presnovno reprogramiranje in dolgoročno zaščito, posredovano s hematopoetskimi matičnimi celicami. Šolana imunost je doslej pokazala ugodne učinke pri raku, virusnih okužbah, avtoimunskih boleznih in številnih drugih boleznih, predvsem raku mehurja, respiratornih virusih in sladkorni bolezni tipa 1. Modulacija imunskega odziva z BCG je pripeljala do razvoja različnih rekombinantnih cepiv. Čeprav specifični mehanizem preprečevanja BCG pri boleznih ni povsem pojasnjen, si potencialna vloga BCG zasluži nadaljnje raziskovanje, kar je zelo pomembno za preprečevanje in zdravljenje bolezni.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Ključne besede

BCG, Izurjena imunost, Epigenetsko reprogramiranje, Metabolično reprogramiranje, Virusna okužba, Rak

Cepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG) je oslabljen sev Mycobacterium bovis, pridobljen s serijsko pasažo. Mycobacterium bovis sta leta 1908 prvič izolirala Albert Calmette in Camille Guéri iz gojišča žolčnega krompirja z glicerolom na Pasteurjevem inštitutu v Lillu [1]. Od leta 1908 do 1921 so serijsko pasirali sev in dobili nizko virulenten sev ter končno ugotovili, da sev ščiti telo pred napadom virulentne Mycobacterium tuberculosis, in ga poimenovali BCG [1]. Izurjena imunost je dolgotrajno funkcionalno reprogramiranje prirojenih imunskih celic, ki ga izzovejo eksogeni ali endogeni insulti in vodi do povečane efektorske funkcije ob sekundarni stimulaciji po vrnitvi v neaktivno stanje [2]. V primerjavi s klasičnim imunološkim spominom ima trenirana imunost številne značilnosti. Prvič, vključene so celice (mieloične celice, naravne celice ubijalke) in v zarodno linijo kodirane prepoznavne in efektorske molekule (npr. receptorji za prepoznavanje vzorcev, citokini), ki se razlikujejo od klasičnega imunološkega spomina. Drugič, povečana odzivnost na sekundarne dražljaje med trenirano imunostjo ni specifična za določen patogen. Nazadnje, usposobljena imunost temelji na spremembah v funkcionalnem stanju prirojenih imunskih celic, ki vztrajajo več tednov do mesecev, namesto let, po odpravi začetnega dražljaja [3]. V tem pregledu smo povzeli zgodovino, mehanizme in možne uporabe trenirane imunosti, ki jo povzroči BCG.

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

Zgodovina trenirane imunosti, ki jo povzroča BCG

BCG so kot cepivo prvič dali 18. julija 1921 v bolnišnici Charité v Parizu dojenčku, katerega mati je umrla zaradi tuberkuloze [4]. Množična proizvodnja BCG se je začela leta 1924 in z razširjenim cepljenjem z BCG z intradermalnim injiciranjem je bilo ugotovljeno, da je njegova vloga več kot le preprečevanje tuberkuloze. Leta 1928 je Pearl v študiji obdukcije ugotovil, da je bila incidenca raka pri bolnikih s tuberkulozo nizka [5], poznejše epidemiološke študije pa so tudi pokazale, da lahko BCG prepreči umrljivost otrok neodvisno od njegovega učinka na tuberkulozo [6–8]. To je vzbudilo veliko zanimanje in predstavilo nov pristop k proučevanju vloge BCG pri drugih boleznih (slika 1). Študija MacKaness GB et al. leta 1964 pokazalo, da bi okužba z določenimi bakterijskimi patogeni povzročila visoko stopnjo odpornosti gostitelja proti drugim nepovezanim patogenom, gostitelj pa je imel nespecifično zaščito ("navzkrižna zaščita"). Dokazano je, da BCG lahko povzroči odpornost gostitelja na druge okužbe [9, 10]. Kot nadaljnji dokaz za nespecifično zaščito, ki jo povzroča BCG, so študije v naslednjih letih tudi pokazale, da lahko miši, cepljene z BCG, preprečijo okužbe, kot sta Plasmodium [11] in Schistosoma manson [12]. Leta 1988 so Bistoni et al. je izzval znatno zaščito pred okužbo s cepljenjem proti Candida albicans pri atimičnih miših, kar je pokazalo, da citotoksične celice T in limfociti B nimajo ključne vloge pri zaščiti pred okužbami s C. albicans [13]. Ta zaščitni učinek je neodvisen od T/B celic, kar nakazuje, da lahko BCG izvaja nespecifičen zaščitni učinek prek mehanizma, neodvisnega od adaptivne imunosti. Leta 2003 so Garly et al. je pokazalo, da lahko cepljenje proti BCG pri zahodnoafriških otrocih zmanjša obolevnost, ki jo povzročajo okužbe, ki niso tuberkuloza, in s tem zmanjša splošno umrljivost, ki ima koristi od nespecifične zaščite cepljenja z BCG [14]. Obstaja močan argument, da BCG inducira nespecifično zaščito pred drugimi okužbami, vendar mehanizem še vedno zahteva nadaljnje raziskave. Do leta 2011 so študije odkrile, da te nespecifične zaščitne učinke posredujejo prirojene imunske celice, kot so monociti (Mo), makrofagi (Mφ), naravne celice ubijalke (NK), dendritične celice (DC) in nevtrofilci. Netea MG et al. je pokazalo, da je prirojena imunost prinesla imunski spomin prirojeni obrambi gostitelja. Ta lastnost se imenuje "trenirana imunost" [3, 15]. Študija iz leta 2012, ki je združevala poskuse in vivo in in vitro, je pokazala, da je epigenetska sprememba na ravni metilacije histona (H3K4me3), ki jo posreduje NOD2-, mehanizem, prek katerega BCG krepi prirojene imunske odzive [16]. Saeed et al. 2014 dokazal pomen epigenetske regulacije pri diferenciaciji monocitov v makrofage in usposobil imunske poti [17]. Istočasno sta Cheng et al. dokazal, da je premik presnovnih poti na kisikovo glikolizo ključnega pomena za vzdrževanje usposobljene imunosti [18]. V zvezi z razmerjem med epigenetiko in s presnovo povzročeno usposobljeno imunostjo je študija iz leta 2016 pokazala, da je celično presnovno reprogramiranje osrednji proces z BCG povzročene usposobljene imunosti; presnova in epigenetska modifikacija se prepletata; in pozitivne povratne zanke lahko izboljšajo usposobljene imunofenotipe [19]. Glede na problem, da imajo dozorele prirojene imunske celice (npr. monociti) kratko življenjsko dobo v obtoku v primerjavi s trajanjem trenirane imunosti [20], je študija iz leta 2018 pokazala, da vnos BCG v kostni mozeg (BM) spremeni transkripcijski vzorci hematopoetskih matičnih celic (HSC) in multifunkcijskih matičnih celic (MPP) ter monocitov/makrofagov, usposobljenih z BCG-induciranim reprogramiranjem HSC, so vzdržni in vivo in zagotavljajo boljšo zaščito [21], kar dodatno razširja usposobljeni imunski mehanizem na raven hematopoetskih prednikov.

Prednosti cistanche tubulosa- okrepiti imunski sistem

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Mehanizmi trenirane imunosti

Epigenetsko reprogramiranje je eden od molekularnih mehanizmov, ki inducira razvoj trenirane imunosti [22]. Različne vrste epigenetskih modifikacij vključujejo modifikacije DNA, nekodirajoče RNA, modifikacije histonov in remodeliranje kromatina [23]. Poleg epigenetskega reprogramiranja so različne celične presnovne poti vključene tudi v regulacijo in razvoj monocitov, makrofagov in imunosti, usposobljene za celice NK. Epigenetska modifikacija je metoda nadzora izražanja genov, ki zahteva koordinacijo celičnega metabolizma. Poleg tega je epigenetsko reprogramiranje regulirano s spremembami presnovne funkcije imunskih celic. Izurjena imunost ima lahko dolgoročen zaščitni učinek pred okužbo, ki je posledica interakcije s hematopoetskimi matičnimi celicami [21] (slika 2).

Slika 1 BCG in zgodovina trenirane imunosti

Epigenetsko reprogramiranje

BCG inducira trenirano imunost z vezavo na receptorje NOD2, epigenetska rekombinacija pa je ključna za uravnavanje izražanja genov za induciranje usposobljene imunosti [16]. Epigenetski mehanizmi vključujejo predvsem metilacijo DNA, posttranslacijske modifikacije histonov in regulacijo nekodirajoče RNA. Metilacija DNA običajno ovira transkripcijo, medtem ko imajo lahko modifikacije histona bolj kompleksne učinke [24]. Epigenetsko reprogramiranje monocitov, za katerega je značilno odlaganje kromatinskih oznak in spremenjen status metilacije DNA, spodbuja izražanje provnetnih genov, presnovna reorganizacija pa je osnova dolgoročnih sprememb v imunskih odzivih [19]. BCG cepljenje inducira histonske modifikacije in epigenetsko reprogramiranje v človeških monocitih na promotorskih mestih genov, ki kodirajo vnetne citokine, kot sta TNF- in IL-6 [16]. Izurjeni monociti in makrofagi so pokazali funkcionalno in epigenetsko reprogramiranje, kar je povzročilo povečano proizvodnjo vnetnih citokinov IL-6, IL-1 ter TNF- in kemokinov ter povečano fagocitozo in umrljivost [25]. Hkrati BCG spodbuja tudi NK celice, da proizvajajo provnetne citokine, kot sta IL-1 in IL-6 [26]. Provnetni citokini, ki jih proizvajajo celice, kot so TNF-, IL-1 in IL-6, usklajujejo lokalne in sistemske vnetne odzive. TNF- in IL-1 zaporedno aktivirata lokalni endotelij, povzročita vazodilatacijo, povečata vaskularno prepustnost in omogočita pridobivanje serumskih beljakovin in levkocitov na mestu okužbe. Poleg tega IL-1 skupaj z IL-6 aktivira hepatocite za proizvodnjo beljakovin akutne faze. Ti proteini aktivirajo komplement in povzročijo fagocitozo patogenov s strani makrofagov in nevtrofilcev [27]. Poleg tega lahko povečano sproščanje tumorske nekroze TNF- in IL-6 prepreči tuberkulozo in virusne okužbe [21, 28]. Zmanjšanje viremije je bilo močno povezano z uravnavanjem IL-1 [28]. Okrepljeno delovanje nevtrofilcev traja vsaj 3 mesece in je povezano z epigenetsko modifikacijo histona 3 trimetilacije lizina 4 (H3K4me3) [29] v celotnem genomu. Makrofagi so usposobljeni za povečanje izražanja različnih receptorjev za prepoznavanje vzorcev (TLR4, CD206 in CD14); kemokinske receptorje (CCR2 in CXCR4); in kostimulatorne in/ali signalne molekule (CD43, CD14, CD40), ki so bile v korelaciji z markerjem za remodeliranje kromatina H3K4me3 [30]. Ti receptorji olajšajo stimulacijo celic T, angiogenezo in celjenje ran. Kot glavni akterji pri prirojenem imunsko sproženem vnetnem odzivu imajo vnetni citokini in kemokini ključno vlogo pri obrambi gostitelja pred mikrobno okužbo. Vnetni citokini in kemokini igrajo ključno vlogo pri obrambi gostitelja pred mikrobno okužbo [27, 31]. Poleg prirojenih imunskih celic v lokalnih tkivih so poročali tudi, da je usposobljena imunost inducirana v mieloidnih potomcih BM, kar ima za posledico monocite z višjim imunskim potencialom in daljšim trajanjem [21]. Nedavna študija je nadalje pokazala, da cepljenje z BCG inducira usposobljeno imunost s transkriptomskim, epigenomskim in funkcionalnim reprogramiranjem hematopoetskih matičnih celic, progenitorjev in monocitov [32]. BCG lahko spremeni mikrookolje BM, kar vodi do proizvodnje citokinov preko molekularnih vzorcev, povezanih s patogeni (PAMP), kar lahko posredno vpliva na delovanje krvotvornih matičnih in matičnih celic [21]. BCG lahko usposobi prirojene imunske celice za proizvodnjo več citokinov, od katerih ima IL-1 močan učinek na mielopoezo [33]. IL-1 je lahko endogeni mediator, ki povezuje periferno aktivacijo monocitov in makrofagov z BCG z dolgoročnim funkcionalnim reprogramiranjem na ravni mieloidnih prednikov.

Slika 2 BCG inducira trenirano imunost z vezavo na receptorje NOD2. Pot Akt/mTOR se nato aktivira za presnovni preklop na glikolizo. BCG inducira epigenetsko in presnovno reprogramiranje prirojenih imunskih celic za treniranje prirojene imunosti. Epigenetsko reprogramiranje in presnovno reprogramiranje vplivata drug na drugega. Z interakcijo s hematopoetskimi matičnimi celicami ima dolgoročen zaščitni učinek pred okužbo. Ko je bilo telo ponovno stimulirano z BCG, so celice po vadbeni imunizaciji proizvedle več pro-vnetnih dejavnikov

Presnovno reprogramiranje

Poti glikolize, oksidativne fosforilacije in katabolizma glutamina so bile v mononuklearnih celicah periferne krvi po inokulaciji BCG povečane [19]. Povečan glikolitični metabolizem v monocitih povzroči premik v celičnem presnovnem programu iz oksidativne fosforilacije v aerobno glikolizo (Warburgov učinek) [18]. Umetnosti idr. [19] je pokazalo, da trenirano imunost v monocitih, ki jo povzroči BCG, spremlja presnovni premik proti glikolizi z aktivacijo poti Akt/mTOR. Metaboliti ne zagotavljajo samo substratov za biosintezo, temveč tudi uravnavajo imunske odzive prek signalnih poti in izražanja genov [34]. Večina metabolitov je pomembnih substratov in kofaktorjev za epigenetsko encimsko aktivnost. Inhibiran metabolizem lahko obrne epigenetske spremembe v in vitro treniranem imunskem modelu, kar povzroči zmanjšane odzive citokinov ob ponovni stimulaciji [35]. Zdravi posamezniki, ki jemljejo metformin, zaviralec sesalske tarče od rapamicina odvisne glikolize, imajo zmanjšane imunske odzive po treningu zaradi zmanjšanih histonskih H3 lizin 9 trimetilnih oznak (H3K9me3) [19].

Potencialne aplikacije

Preprečevanje in zdravljenje tuberkuloze

BCG se uporablja za preprečevanje in zdravljenje tuberkuloze že 100 let, vendar se učinek BCG razlikuje od osebe do osebe. Pri otrocih se BCG uporablja predvsem za preprečevanje diseminirane tuberkuloze [36]. Test, opravljen v Ugandi od leta 1962 do 1970, je pokazal, da ima BCG velik in trajen zaščitni učinek na tuberkulozno gobavost v zgodnjem otroštvu na tem območju [37]. V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da je po dajanju BCG dojenčkom ali šoloobveznim otrokom po strogem tuberkulinskem testiranju mogoče preprečiti pljučno tuberkulozo, zaščitni učinek meningealne tuberkuloze in tuberkuloze prosa pa se zdi večji od zaščite pljuč. tuberkuloza [38]. Zato je zgodnje cepljenje z BCG koristno za zmanjšanje pojavnosti teh bolezni.

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

Terapija raka

BCG ima lahko tudi vlogo pri raku. Leta 1959 je Stari LJ. et al. dokazali, da ima BCG protitumorski učinek [39] in upočasni napredovanje tumorja z indukcijo učinkov imunske stimulacije [40]. Leta 1976 sta Morales A. et al. prvi uporabil BCG za zdravljenje površinskega raka mehurja [41]. Do zdaj je terapija z BCG še vedno standardna terapija za nemišično invazivni rak mehurja [42]. Čeprav je študija pokazala, da zdravljenje z BCG pri raku mehurja povzroča slabo kakovost spanja pri bolnikih z nemišično invazivnim rakom mehurja, je učinkovitost BCG pri raku mehurja pozitivna [43]. Ugotovljeno je bilo, da se lahko raven usposobljene imunosti in protitumorski učinek izboljšata s spreminjanjem BCG za izražanje višje ravni ključnih molekul PAMP [44]. To dodatno dokazuje učinkovitost BCG pri zdravljenju raka na mehurju. Poleg tega lahko BCG zmanjša tudi tveganje za melanom [45], vendar se uporablja tudi pri zdravljenju bolnikov z melanomom v III. stadiju [46]. Nedavna študija je pokazala, da lahko BCG povzroči apoptozo in avtofagijo želodčnih rakavih celic, aktivira limfocite in poveča protitumorsko aktivnost imunskih celic [47]. Poleg tega je zgodnje cepljenje otrok z BCG povezano s tveganjem za zmanjšanje pljučnega raka [48] in levkemije [49], zgodnejše cepljenje z BCG pa bo verjetno zmanjšalo umrljivost tumorjev [50]. Druga študija je pokazala, da je lahko BCG učinkovit proti raku ledvic in raku prostate [51]. Vidimo lahko, da je raziskovanje mehanizma vloge BCG pomembno za zdravljenje raka.

Protivirusni učinki

BCG ima lahko protivirusni učinek na različne viruse. Na primer, dokazano je, da BCG-inducirano epigenetsko reprogramiranje celotnega genoma v monocitih ščiti ljudi pred eksperimentalnimi okužbami z oslabljenimi sevi cepiva proti rumeni mrzlici, kar je lahko kritično za funkcijo IL-1, ki jo proizvajajo monociti, da se doseže zaščitni učinek [ 28]. Ker je telesna imunost starejših drugačno zmanjšana kot pri mladih, starejši se zlahka okužijo z virusi, je cepljenje z BCG lahko učinkovita preventivna izbira. Študija je pokazala, da lahko cepljenje starejših z BCG 3 zaporedne mesece, enkrat na mesec, znatno prepreči njihove akutne okužbe dihal [52]. Eksperimentalna študija na miših je pokazala, da lahko BCG prepreči okužbe z različnimi virusi DNA in RNA, vključno z virusi herpesa in gripe [53]. Poleg tega je bilo v randomizirani, s placebom kontrolirani študiji ugotovljeno, da lahko cepljenje z BCG pred cepljenjem proti gripi znatno izboljša amplitudo reakcije in pospeši indukcijo protiteles proti epidemiji gripe A(H1N1) leta 2009, inokulacija z BCG pa lahko tudi uravnava vpliv cepiva proti gripi na sposobnost proizvodnje citokinov [54]. Pojav tega pojava je lahko posledica vpliva BCG na humoralni in celični odziv na cepivo proti gripi. Pri dajanju cepiva proti gripi ima BCG v telesu določeno krepilno vlogo, ki deluje kot adjuvans in krepi imunski odziv telesa na gripo. Poleg tega lahko BCG okrepi tudi heterologne reakcije proti tetanusnemu toksoidu in cepivom proti poliovirusu [55]. V nedavni študiji je bilo rekombinantno cepivo BCG konstruirano z vstavitvijo genov BZLF1 in LMP2 virusov EB, cepivo rBCG, ki izraža dva gena, kaže očitno učinkovito imunosupresijo za tumorje pozitivnega virusa EB [56], kar je dobra ideja za nadaljnji razvoj učinkovitejša protivirusna cepiva. Za navadne in maščobne bradavice pri otrocih je lahko lokalna imunoterapija BCG nova, učinkovita in varna izbira [57]. Kljub temu se različne vrste bradavic različno odzivajo na BCG. Dvojno slepa, randomizirana kontrolna študija je pokazala, da je intradermalna injekcija BCG do določene mere učinkovitejša pri zdravljenju virusnih bradavic [58]. Poleg tega je zgodnje cepljenje z BCG lahko koristno pri lajšanju kliničnega sindroma in njegovega dolgotrajnega procesa bradavic [59]. Če povzamemo, čas, način in odmerek cepljenja BCG imajo različne učinke na različne bolezni. Zato je treba razjasniti poseben mehanizem BCG za preprečevanje bolezni. V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da ima BCG velik potencial proti koronavirusni bolezni 2019 (COVID-19). Izurjena imunost, ki jo povzroči cepljenje BCG med rojstvom, je lahko odporna na COVID-19 [60, 61]. Prvič, ko so ljudje izpostavljeni patogenom ali komponentam patogena, lahko ob rojstvu okrepijo usposobljeno imunost, ki jo povzroča BCG, kar je podobno ponovnemu cepljenju, in tako igra vlogo pri odpornosti. Drugič, njegovo odpornost je mogoče doseči z zaviranjem replikacije virusa z BCG, kar ima za posledico zmanjšanje virusne obremenitve, čemur sledi zmanjšanje vnetja in simptomov. Vendar zaščitni učinek BCG ni bil ugotovljen v drugi analizi [62]. Z drugimi besedami, čeprav so bili ljudje cepljeni s cepivom BCG, so lahko rezultati analize različni zaradi različnih značilnosti populacije. Deset BCG je premalo za preprečevanje COVID-19. Zato vloga BCG pri COVID-19 nima jasnih dokazov in potrebne so nadaljnje raziskave.

Zdravljenje avtoimunskih bolezni

BCG ima lahko tudi velik potencial proti avtoimunskim boleznim. Študije so pokazale, da je inokulacija BCG povezana z zmanjšanjem hiperglikemije pri bolnikih z napredovalim diabetesom tipa 1 [63]. Znižanje krvnega sladkorja je skupno delovanje zmanjšanja proizvodnje glukoze in povečanja porabe glukoze. BCG cepljenje lahko stabilizira ali celo zniža raven glikoziliranega hemoglobina, inducirani TNF- pa pospeši odmiranje otočkov samoreaktivnih T-celic. Poleg tega je sistematična transformacija metabolizma glukoze iz oksidativne fosforilacije v aerobno glikolizo pokazala visoko stopnjo izkoriščenosti glukoze. Deset skupnih učinkov zgornjih mehanizmov lahko doseže cilj znižanja ravni sladkorja v krvi. Opazovanja avtoimunskih diabetičnih živalskih modelov so skladna s tem, ker ima BCG imunomodulatorni učinek, morda je to povezano z zmanjšanjem pozitivnih avtoprotiteles GAD65 in IA-2 pri bolnikih s sladkorno boleznijo v Južni Indiji [64]. Poleg tega lahko v poskusu z mišmi okužba z BCG zavre razvoj eksperimentalnega avtoimunskega encefalomielitisa [65]. BCG lahko tudi zmanjša napredovanje multiple skleroze in upočasni napredovanje možganskih lezij [66]. Zgoraj omenjene študije so pokazale, da ima BCG pomembno vlogo pri zdravljenju avtoimunskih bolezni možganov. Zanimivo je, da je kohortna študija pokazala, da BCG ni vplival na razširjenost astme, ekcema ali cvetnega prahu med menstruacijo pri otrocih. Vendar pa je neonatalno cepljenje BCG povezano z nizko incidenco astme [67]. Zdi se, da je to doseženo z zatiranjem imunskega odziva celic tipa T2-pomožnic, specifičnih za astmo. Ker lahko BCG spremeni mikrookolje kostnega mozga, lahko BCG uravnava zorenje imunskih celic in proizvodnjo citokinov v zgodnji fazi ali celo v celotnem procesu, s čimer doseže dolgoročne zaščitne učinke. Sistematični pregled je pokazal, da cepljenje proti BCG morda ne predstavlja učinkovite primarne preventivne strategije proti razvoju alergijske preobčutljivosti in bolezni [68]. Kljub temu še vedno obstaja študija, ki kaže, da lahko cepljenje z BCG v zgodnjih dneh življenja prepreči astmo s prilagoditvijo procesa zorenja imunskega sistema [69]. Čeprav ni jasnih dokazov o učinkovitem učinku BCG na astmo, je vredno nadaljnje študije, da bi pojasnili vrednost BCG na druge avtoimunske bolezni.

rastlina cistanche krepi imunski sistem

Druge bolezni in možni neželeni učinki

BCG ima lahko določene učinke na številne druge bolezni. Na primer, imunoterapija z BCG proti raku mehurja je povezana z znatno zmanjšanim tveganjem za Alzheimerjevo in Parkinsonovo bolezen [70], BCG pa zmanjša okužbo z malarijo pri ljudeh pri delu prostovoljcev [71]. Presenetljivo je, da ni dovolj dokazov za preprečevanje malarije s cepljenjem BCG [72, 73]. In BCG lahko spodbuja napredovanje kroničnih vnetnih bolezni [74]. To kaže, da ima trenirana imunost ugodne učinke pri zdravljenju raka, virusov in avtoimunskih bolezni, vendar ima lahko trenirana imunost tudi škodljive učinke. Če povzamemo, čeprav obstaja literatura, ki podpira zaščitni učinek trenirane imunosti, ki jo povzroča BCG, v nekaterih primerih dokazi za druge okužbe in bolezni niso vedno tako močni

Sklepi

O usposobljeni imunosti se je treba še veliko naučiti. Prvič, mehanizme usposobljene imunosti je treba preučiti globlje, vključno z molekularnimi mehanizmi in signalnimi potmi različnih vključenih celic, potrebna pa je nadaljnja razjasnitev presnovnega reprogramiranja in epigenetskih procesov. Drugič, za lažjo uporabo pri več kliničnih boleznih je treba razjasniti učinek usposobljene imunizacije na različne bolezni. Končno se lahko nespecifična zaščita usposobljene imunizacije uporabi za razvoj nove generacije cepiv za uresničitev potenciala navzkrižne zaščite različnih cepiv.

Reference

1. Petrof SA, podružnica A. Bacillus Calmette-guérin (BCG): poskusi na živalih in profilaktična imunizacija otrok. Am J Zdravje narodov za javno zdravje. 1928; 18 (7): 843–64.

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM, et al. Opredelitev trenirane imunosti in njene vloge pri zdravju in bolezni. Nat Rev Immunol. 2020; 20 (6): 375–88.

3. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KH, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LA, Xavier RJ. Izurjena imunost: program prirojenega imunskega spomina v zdravju in bolezni. Znanost. 2016;352(6284):1098.

4. Ravenel M. La vaccination préventive contre la tuberculose par le "BCG." Am Publ Health Assoc. 1928;18(8):1075.

5. Pearl R. O patoloških odnosih med rakom in tuberkulozo. Proc Soc Exp Biol Med. 1928; 26 (1): 73–5.

6. Levine MI, Sackett MF. Rezultati cepljenja z BCG v New Yorku. Am Rev Tuberc. 1946; 53: 517–32.

7. Ferguson RG, Simes AB. BCG cepljenje indijskih dojenčkov v Saskatchewanu. Tuberkuloza. 1949;30(1):5–11.

8. Rosenthal SR, Loewinsohn E, Graham ML, Liveright D, Thorne MG, Johnson V. BCG cepljenje v tuberkuloznih gospodinjstvih. Am Rev Respir Dis. 1961; 84: 690–704.

9. Mackaness GB. Imunološke osnove pridobljene celične odpornosti. J Exp Med. 1964; 120 (1): 105–20.

10. Mackaness GB. Vpliv imunološko povezanih limfoidnih celic na aktivnost makrofagov in vivo. J Exp Med. 1969; 129 (5): 973–92.

11. Clark IA, Allison AC, Cox FE. Zaščita miši pred babezijo in plazmodijem z BCG. Narava. 1976; 259 (5541): 309–11.

12. Civil RH, Warren KS, Mahmoud AA. Pogoji za bacil calmette-guérin so povzročili odpornost na okužbo s schistosomo mansoni pri miših. J

13. Infect Dis. 1978; 137 (5): 550–5. Bistoni F, Verducci G, Perito S, Vecchiarelli A, Puccetti P, Marconi P, Cassone A. Imunomodulacija z nizko virulentno, germinativno različico Candide albicans je nadaljnji dokaz za aktivacijo makrofagov kot enega od efektorskih mehanizmov nespecifične protiinfekcijske zaščite . J Med Vet Mycol. 1988; 26 (5): 285–99.

14. Garly ML, Martins CL, Balé C, Baldé MA, Hedegaard KL, Gustafson P, Lisse IM, Whittle HC, Aaby P. BCG brazgotina in pozitivna tuberkulinska reakcija, povezana z zmanjšano umrljivostjo otrok v Zahodni Afriki, nespecifičen koristen učinek BCG. Cepivo. 2003; 21: 2782–90.

15. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Izurjena imunost: spomin za prirojeno obrambo gostitelja. Mikrob celičnega gostitelja. 2011; 9 (5): 355–61.

16. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, et al. Bacille calme tteguerin inducira NOD2-odvisno nespecifično zaščito pred ponovno okužbo prek epigenetskega reprogramiranja monocitov. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109 (43): 17537–42.

17. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA, et al. Epigenetsko programiranje diferenciacije monocitov v makrofage in usposobljena prirojena imunost. Znanost. 2014;345(6204):1251086.

18. Cheng Sc, Quintin J, Cramer R, Shepardson K, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis E, Martens J, Rao N, Aghajanirefah A, et al. MTOR in HIF-1 -posredovana aerobna glikoliza kot presnovna osnova za trenirano imunost. Znanost. 2014. https://doi.org/10.1126/science.1250684.

19. Arts RJW, Carvalho A, La Rocca C, Palma C, Rodrigues F, Silvestre R, Kleinnijenhuis J, Lachmandas E, Goncalves LG, Belinha A, et al. Imunometabolične poti pri trenirani imunosti, ki jo povzroči BCG. Cell Rep. 2016; 17 (10): 2562–71.

20. Mitroulis I, Ruppova K, Wang B, Chen LS, Grzybek M, Grinenko T, Eugster A, Troullinaki M, Palladini A, Kourtzelis I, et al. Modulacija progenitorjev mielopoeze je sestavni del usposobljene imunosti. Celica. 2018;172(1–2):147-161.e12.

21. Kaufmann E, Sanz J, Dunn JL, Khan N, Mendonca LE, Pacis A, Tzelepis F, Pernet E, Dumaine A, Grenier JC, et al. BCG vzgaja hematopoetske izvorne celice za ustvarjanje zaščitne prirojene imunosti proti tuberkulozi. Celica. 2018; 172 (1–2): 176–90.

22. Kleinnijenhuis J, van Crevel R, Netea MG. Izurjena imunost: posledice za heterologne učinke cepljenja BCG. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2015;109(1):29–35.

23. Zhang Q, Cao X. Epigenetska regulacija prirojenega imunskega odziva na okužbo. Nat Rev Immunol. 2019; 19 (7): 417–32.

24. Donohoe DR, Bultman SJ. Metaboloepigenetika: medsebojni odnosi med presnovo energije in epigenetskim nadzorom izražanja genov. J Cell Physiol. 2012; 227 (9): 3169–77.

25. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, et al. Okužba s Candido albicans nudi zaščito pred ponovno okužbo s funkcionalnim reprogramiranjem monocitov. Mikrob celičnega gostitelja. 2012; 12 (2): 223–32.

26. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. BCG-inducirana usposobljena imunost v NK celicah: vloga za nespecifično zaščito pred okužbo. Clin Immunol. 2014; 155 (2): 213–9.

27. Medzhitov R. Prepoznavanje mikroorganizmov in aktivacija imunskega odziva. Narava. 2007;449(7164):819–26.

28. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, Kumar V, Xavier RJ, Wijmenga C, Joosten LAB, et al. BCG cepljenje ščiti ljudi pred eksperimentalno virusno okužbo z indukcijo citokinov, povezanih z usposobljeno imunostjo. Mikrob celičnega gostitelja. 2018;23(1):89-100.e5.

29. Moorlag S, Rodriguez-Rosales YA, Gillard J, Fanucchi S, Theunissen K, Novakovic B, de Bont CM, Negishi Y, Fok ET, Kalafati L, et al. Cepljenje proti BCG povzroči dolgotrajno funkcionalno reprogramiranje človeških nevtrofilcev. Cell Rep. 2020; 33 (7): 108387.

30. Jeljeli M, Riccio LGC, Doridot L, Chêne C, Nicco C, Chouzenoux S, Deletang Q, Allanore Y, Kavian N, Batteux F. Usposobljena imunost modulira fibrozo, ki jo povzroči vnetje. Nat Commun. 2019; 10 (1): 5670.

31. Ishii KJ, Koyama S, Nakagawa A, Coban C, Akira S. Prirojeni imunski receptorji gostitelja in več, da bi razumeli mikrobne okužbe. Mikrob celičnega gostitelja. 2008; 3 (6): 352–63.

32. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden W, Bremmers MEJ, van Crevel R, Handler K, Picelli S, et al. BCG cepljenje pri ljudeh izzove izurjeno imunost preko hematopoetskega matičnega oddelka. Mikrob celičnega gostitelja. 2020; 28 (2): 322–34.

33. Dinarello CA. Družina IL-1 in vnetne bolezni. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(5):S1-13.

34. Jha AK, Huang SC, Sergushichev A, Lampropoulou V, Ivanova Y, Loginicheva E, Chmielewski K, Stewart KM, Ashall J, Everts B, et al. Omrežna integracija vzporednih presnovnih in transkripcijskih podatkov razkriva presnovne module, ki uravnavajo polarizacijo makrofagov. Imuniteta. 2015; 42 (3): 419–30.

35. Bekkering S, Blok BA, Joosten LA, Riksen NP, van Crevel R, Netea MG. In vitro eksperimentalni model usposobljene prirojene imunosti v človeških primarnih monocitih. Clin Vaccine Immunol. 2016; 23 (12): 926–33.

36. Trunz BB, Fine P, Dye C. Učinek cepljenja BCG na otroški tuberkulozni meningitis in miliarno tuberkulozo po vsem svetu: meta-analiza in ocena stroškovne učinkovitosti. Lanceta. 2006; 367 (9517): 1173–80.

37. Stanley SJ, Howland C, Stone MM, Sutherland I. BCG cepljenje otrok proti gobavosti v Ugandi: končni rezultati. J Hyg (Lond). 1981; 87 (2): 233–48.

38. Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF, et al. Zaščita s cepivom BCG proti tuberkulozi: sistematični pregled randomiziranih kontroliranih preskušanj. Clin Infect Dis. 2014; 58 (4): 470–80.

39. Old LJ, Clarke DA, Benacerraf B. Vpliv okužbe z bacilom calmette-guerin na presajene tumorje pri miših. Narava. 1959; 184 (5): 291–2.

40. Han RF, Pan JG. Ali lahko intravezikalni bacil Calmette-guérin zmanjša ponovitev pri bolnikih s površinskim rakom mehurja? Meta-analiza randomiziranih preskušanj. Urologija. 2006; 67 (6): 1216–23.

41. Morales A, Eidinger D, Bruce A. Intracavitary bacillus calmette-guerin pri zdravljenju površinskih tumorjev mehurja. J Urol. 1976; 116 (2): 180–3.

42. Larsen ES, Joensen UN, Poulsen AM, Goletti D, Johansen IS. Imunoterapija Bacillus Calmette-guérin za raka mehurja: pregled imunoloških vidikov, kliničnih učinkov in okužb z BCG. APMIS. 2020; 128 (2): 92–103.

43. Miyake M, Nishimura N, Oda Y, Owari T, Hori S, Morizawa Y, Gotoh D, Nakai Y, Anai S, Torimoto K, et al. Poslabšanje kakovosti spanja, ki ga povzroča intravezikalni bacil calmette-guerin, pri bolnikih z nemišičnim invazivnim rakom sečnega mehurja: ocena funkcionalnega izida na podlagi vprašalnika in aktigrafije. Podpora Care Cancer. 2022; 30 (1): 887–95.

44. Singh AK, Praharaj M, Lombardo KA, Yoshida T, Matoso A, Baras AS, Zhao L, Srikrishna G, Huang J, Prasad P, et al. Preoblikovan BCG, ki prekomerno izraža ciklični di-AMP, poveča usposobljeno imunost in kaže izboljšano učinkovitost proti raku mehurja. Nat Commun. 2022;13(1):878.

45. Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, Niin M, Seebacher C, Lambert D, Shafr R, et al. Inverzna povezava med melanomom in predhodnimi cepljenji proti tuberkulozi in črnim kozam: rezultati študije FEBIM. J Invest Dermatol. 2002; 119 (3): 570–5.

46. ​​Sfakianos JP, Salome B, Daza J, Farkas A, Bhardwaj N, Horowitz A. Bacillus calmette-guerin (BCG): njegov boj proti patogenom in raku. Urol Oncol. 2021; 39 (2): 121–9.

47. Yao K, Wang W, Li H, Lin J, Tan W, Chen Y, Guo L, Lin D, Chen T, Zhou J, et al. Bacillus Calmette guérin (BCG) aktivira limfocite za spodbujanje avtofagije in apoptoze celic MGC-803 želodčnega raka. Cell Mol Biol. 2018; 64 (6): 11–6.

48. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, Aronson NE. Povezava cepljenja BCG v otroštvu s poznejšimi diagnozami raka: 60-letno spremljanje kliničnega preskušanja. JAMA Netw Open. 2019; 2 (9): e1912014.

49. Morra M, Kien N, Elmaraezy A, Abdelaziz O, Elsayed A, Halhouli O, Montasr A, Vu T, Ho C, Foly A, et al. Zgodnje cepljenje ščiti pred otroško levkemijo: sistematični pregled in metaanaliza. Sci Rep. 2017; 7 (1): 15986.

50. Biering-Sørensen S, Aaby P, Napirna BM, Roth A, Ravn H, Rodrigues A, Whittle H, Benn CS. Majhno randomizirano preskušanje med otroki z nizko porodno težo, ki so prejeli cepivo proti bacilu Calmette-guérin ob prvem stiku z zdravstvenim domom. Pediatr Infect Dis J. 2012; 31 (3): 306–8.

51. Gandhi NM, Morales A, Lamm DL. Bacillus Calmette-guérin imunoterapija za genitourinarni rak. BJU Int. 2013; 112 (3): 288–97.

52. Wardhana DE, Sultana A, Mandang V, Jim E. Učinkovitost cepiv proti bacilu calmette-guerin za preprečevanje akutne okužbe zgornjih dihalnih poti pri starejših. Acta Medica Indonesiana. 2011; 43 (3): 185–9

53. Moorlag S, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Nespecifični učinki cepiva BCG na virusne okužbe. Clin Microbiol Infect. 2019; 25 (12): 1473–8.

54. Leentjens J, Kox M, Stokman R, Gerretsen J, Diavatopoulos DA, van Crevel R, Rimmelzwaan GF, Pickkers P, Netea MG. BCG cepljenje poveča imunogenost poznejšega cepljenja proti gripi pri zdravih prostovoljcih: randomizirana, s placebom kontrolirana pilotna študija. J Infect Dis. 2015; 212 (12): 1930–8.

55. Libraty DH, Zhang L, Woda M, Acosta LP, Obcena A, Brion JD, Capeding RZ. Neonatalno cepljenje BCG je povezano z okrepljenim imunskim odzivom T-helper 1 na heterologna cepiva za dojenčke. Poskusi Vaccinol. 2014; 1: 31–5.

56. Xue QJ, Yu HX, Liu A, Wang H, Li YQ, Chen T, Wang QL. Zaviralni učinek rBCG na tumorje, pozitivne na virus EB, z uporabo fuzijskega gena virusa EB. Appl Microbiol Biotechnol. 2022; 106 (1): 185–95.

57. Salem A, Nofal A, Hosny D. Zdravljenje navadnih in ravnih bradavic pri otrocih z lokalno živim bacilom calmette-guerin. Pediatr Dermatol. 2013;30(1):60–3.

58. Podder I, Bhattacharya S, Mishra V, Sarkar TK, Chandra S, Sil A, Pal S, Kumar D, Saha A, Shome K, et al. Imunoterapija pri virusnih bradavicah z intradermalnim cepivom bacillus calmette-guerin v primerjavi z intradermalnim tuberkulinom prečiščenim proteinskim derivatom: dvojno slepo, randomizirano kontrolirano preskušanje, ki primerja učinkovitost in varnost v centru za terciarno oskrbo v vzhodni Indiji. Indijski J Dermatol Venereol Leprol. 2017; 83 (3): 411.

59. Ristori G, Romano S, Cannoni S, Visconti A, Tinelli E, Mendozzi L, Cecconi P, Lanzillo R, Quarantelli M, Buttinelli C, et al. Učinki bacila calmetteguerina po prvem demielinizacijskem dogodku v CNS. Nevrologija. 2014; 82 (1): 41–8.

60. Covian C, Retamal-Diaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Ali lahko cepljenje proti BCG povzroči zaščitno usposobljeno imunost za SARS-CoV-2? Front Immunol. 2020. https://doi.org/10.3389/fmmu.2020.00970.

61. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. Mandated bacillus Calmette-guérin (BCG) vaccination napoveduje zadebele krivulje za širjenje COVID-19. Sci Adv. 2020;6(32):1463.

62. Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Peters B. Pomanjkanje dokazov o zaščiti s cepivom BCG pred hudo obliko bolezni COVID-19. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117 (41): 25203–4.

63. Kühtreiber WM, Tran L, Kim T, Dybala M, Nguyen B, Plager S, Huang D, Janes S, Defusco A, Baum D, et al. Dolgoročno zmanjšanje hiperglikemije pri napredovali sladkorni bolezni tipa 1: vrednost inducirane aerobne glikolize s cepljenjem BCG. NPJ cepiva. 2018. https://doi.org/10.1038/ s41541-018-0062-8.

64. Sanjeevi CB, Das AK, Shtauvere-Brameus A. BCG cepljenje in avtoprotitelesa GAD65 in IA-2 pri avtoimunski sladkorni bolezni v južni Indiji. Ann NY Acad Sci. 2002;958:293–6.

65. Lee J, Reinke EK, Zozulya AL, Sandor M, Fabry Z. Mycobacterium bovis bacilli Calmette-guérin okužba v CNS zavira eksperimentalni avtoimunski encefalomielitis in Th17 odzive na IFN-gama neodvisen način. J Immunol. 2008; 181 (9): 6201–12.

66. Faustman DL, Wang L, Okubo Y, Burger D, Ban L, Man G, Zheng H, Schoenfeld D, Pompei R, Avruh J, et al. Dokaz koncepta, randomizirano, kontrolirano klinično preskušanje bacillus-calmette-guerin za zdravljenje dolgotrajne sladkorne bolezni tipa 1. PLoS ENA. 2012; 7 (8): e41756.

67. Marks GB, Ng K, Zhou J, Toelle BG, Xuan W, Belousova EG, Britton WJ. Učinek neonatalnega cepljenja BCG na atopijo in astmo pri starosti od 7 do 14 let: zgodovinska kohortna študija v skupnosti z zelo nizko razširjenostjo okužbe s tuberkulozo in visoko razširjenostjo atopične bolezni. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (3): 541–9.

68. Arnoldussen DL, Linehan M, Sheikh A. BCG cepljenje in alergija: sistematični pregled in meta-analiza. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127 (1): 246–53.

69. El-Zein M, starš ME, Benedetti A, Rousseau MC. Ali cepljenje z BCG ščiti pred razvojem otroške astme? Sistematični pregled in metaanaliza epidemioloških študij. Int J Epidemiol. 2010;39(2):469–86.

70. Klinger D, Hill BL, Barda N, Halperin E, Gofrit ON, Greenblatt CL, Rappoport N, Linial M, Bercovier H. Imunoterapija raka mehurja z BCG je povezana z znatno zmanjšanim tveganjem za Alzheimerjevo bolezen in Parkinsonovo bolezen. Cepiva. 2021;9(5):491.

71. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de VegteBolmer M, Teelen K, Hermsen CC, Arts RJW, Behet MC, et al. Rezultati nadzorovane okužbe z malarijo pri ljudeh po cepljenju z BCG. Nat Commun. 2019; 10 (1): 874.

72. Witschkowski J, Behrends J, Frank R, Eggers L, von Borstel L, Hertz D, Mueller AK, Schneider BE. BCG zagotavlja kratkotrajno zaščito pred eksperimentalno cerebralno malarijo pri miših. Cepiva. 2020; 8 (4): 745.

73. Rodrigues A, Schellenberg JA, Roth A, Benn CS, Aaby P, Greenwood B. Revakcinacija s cepivom bacillus calmette-Guerin (BCG) ne zmanjša obolevnosti zaradi malarije pri afriških otrocih. Trop Med Int Health. 2007; 12 (2): 224–9.

74. Li X, Wang H, Yu X, Saha G, Kalafati L, Ioannidis C, Mitroulis I, Netea MG, Chavakis T, Hajishengallis G. Maladaptivno prirojeno imunsko usposabljanje mielopoeze povezuje vnetne komorbidnosti. Celica. 2022; 185: 1709–27.