Bioaktivnost, biološka uporabnost in preobrazbe črevesne mikrobiote prehranskih fenolnih spojin: posledice za COVID-19

Kontaktni e-poštni naslovtina.xiang@wecistanche.comza več informacij

Od januarja 2020 je Elsevier ustvaril center z viri COVID-19 z brezplačnimi informacijami o romanu v angleščini in mandarinščinikoronavirus COVID-19. Središče z viri COVID-19 gostuje na Elsevier Connect, javnem spletnem mestu z novicami in informacijami podjetja.

Elsevier s tem dovoli, da so vse njegove raziskave v zvezi s COVID-19-, ki so na voljo v centru za vire COVID-19 – vključno s to raziskovalno vsebino – takoj na voljo v PubMed Central in drugih javno financiranih repozitorijih, kot je WHO Podatkovna baza COVID s pravicami do neomejene ponovne raziskovalne uporabe in analiz v kakršni koli obliki ali na kakršen koli način z navedbo izvirnega vira. Ta dovoljenja Elsevier podeljuje brezplačno, dokler je center za vire COVID-19 aktiven.

Povzetek

Izbruh skrivnostne pljučnice konec leta 2019 je povezan z velikim raziskovalnim zanimanjem po vsem svetu. Thekoronavirusbolezen -19(COVID-19) cilja na več organov prek vnetnih, imunskih in redoks mehanizmov in do zdaj ni bilo ugotovljeno nobeno učinkovito zdravilo za njeno profilakso ali zdravljenje. Uporaba prehranskih bioaktivnih spojin, kot so fenolne spojine (PC), se je pojavila kot domnevni prehranski ali terapevtski dopolnilni pristop za COVID-19. V tej študiji so pregledani znanstveni podatki o mehanizmih, na katerih temelji bioaktivnost osebnega računalnika, in njihovi uporabnosti pri blaženju COVID-19. poleg tegaantioksidantpreučujejo protivirusne, protivnetne in imunomodulatorne učinke prehranskega PC-ja. Poleg tega so posledice prebave na domnevne koristi prehranskega PC-ja proti COVID-19 predstavljene z obravnavanjem biološke uporabnosti in biotransformacije PC-ja s črevesno mikrobioto. Nazadnje, varnostna vprašanja in možna medsebojna delovanja osebnega računalnika z zdravili ter njihove poslediceCOVID-19razpravljamo o terapevtiki. © 2021 Elsevier Inc. Vse pravice pridržane. Ključne besede: Koronavirus; SARS-CoV-2}}; kurkumin; Resveratrol; kvercetin; Oksidativni stres; vnetje; Imunski sistem.

1. Uvod

Izbruh hudega akutnega respiratornega sindroma konec leta 2019 je povzročil veliko zdravstveno zaskrbljenost po vsem svetu. Bolezen, ki jo povzročakoronavirus (COVID-19)se je začela v Wuhanu (Kitajska) in se je razširila po vsem svetu. Zato je Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) bolezen razglasila za pandemijo. Do 28. aprila 2021 je WHO zabeležila več kot 145 milijonov primerov okužbe, število smrti pa je preseglo 3 milijone [172]. Patogen, nov koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS CoV-2), spada v veliko družino virusov, ki lahko okužijo živali in ljudi ter povzročajo bolezni dihal, prebavil, jeter in nevrološke bolezni [168]. SARS-CoV-2 ima večjo prenosljivost in nalezljivost, vendar nižjo stopnjo umrljivosti v primerjavi z drugimi koronavirusi (CoV), kot so tisti, ki povzročajo hud akutni respiratorni sindrom (SARS-CoV) in bližnjevzhodni respiratorni sindrom (MERS). -CoV) [93].

Večina posameznikov, okuženih s SARS-CoV-2-je asimptomatskih ali ima blage simptome, najverjetneje zaradi aktivacije imunskega sistema. Vendar pa se bolezen razvije v sindrom akutne dihalne stiske (ARDS), akutne srčne zaplete, sindrome večorganske disfunkcije, septični šok in smrt pri približno 20 odstotkih okuženih (običajno ljudje s kakšno komorbidnostjo) [52]. Ti zapleti naj bi bili povezani s hudimivnetnainoksidativni stresodzivi, ki jih povzroča replikacija virusa [175].

Kljub resnosti bolezni ni na voljo učinkovitega zdravljenja za izboljšanje izidov pri bolnikih s sumom ali potrjenoCOVID-19. V tem kontekstu so prehranske strategije za zmanjšanje tveganja ali ublažitev simptomov COVID- 19 pridobile veliko pozornosti. Kot nefarmakološki komplementarni pristop je prehransko dopolnilo nutricevtikov in probiotikov lahko dostopno in ne kaže stranskih učinkov ali pa jih je malo [66,67]. V zvezi s tem so se fenolne spojine (PC) pojavile kot domnevna prehranska ali dodatna zdravila za zdravljenje COVID- 19, ker so te spojine povezane z zdravstvenimi koristmi proti številnim patologijam [47]. Poleg tega ima PC prebiotične učinke, vpliva na črevesno mikrobioto in zmanjšuje gastrointestinalne zaplete, o katerih poročajo pri COVID-19. PC presnavlja mikrobiota debelega črevesa, nastali produkti pa se lahko absorbirajo v črevesju in imajo ugodne učinke na več organov [149].

Kljub obstoječi literaturi o učinkih PC-ja proti številnim virusom je le nekaj študij pokazalo njihovo delovanje proti CoV [8, 98]. Nedavna študija je pregledala potencialno sposobnost PC-ja pri preprečevanju in terapevtiki COVID-19 z obravnavanjem molekularnih poti, ki jih modulira PC [89]. Vendar ta pregled ni razpravljal o vplivu prebave in presnove na biološko uporabnost PC ali o učinkih metabolitov PC, pridobljenih iz črevesne mikrobiote, na domnevno vlogo PC priCOVID-19. Poleg tega niso bila obravnavana varnostna vprašanja in možna medsebojna delovanja zdravil.

Ta pregled povzema trenutne dokaze o bioaktivnih mehanizmih prehranskega PC-ja proti manifestacijam COVID-19, pa tudi o vplivu biološke uporabnosti in sprememb črevesne mikrobiote na domnevne učinke PC-ja. Poleg tega so bila obravnavana varnostna vprašanja in medsebojno delovanje prehranskega računalnika z zdravili, ki se uporabljajo za ublažitev določenih pojavov COVID-19.

2. Metode

Podatkovni bazi PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) in ScienceDirect (HTTPS://www.sciencedirect.com) sta bili uporabljeni za iskanje člankov s kombinacijo izrazov:koronavirus, COVID-19, SARS, MERS, gripa, NF-kB, citokinska nevihta, imunomodulacija, IN fenolne spojine, antocianini, flavonoidi, izoflavoni, prehrana, fitokemikalije, bioaktivne spojine inoksidativni stres. Ker to ni bil sistematičen pregled, merila za izključitev in vključitev niso bila opredeljena. Obravnavani so bili vsi članki do vključno 20. avgusta 2020, v recenzijo pa so bili vključeni tisti, ki podajajo relevantne podatke za razpravo.

3. Pregled okužbe s SARS-CoV-2

CoV so virusi z ovojnico in enoverižnimi RNA virusi, ki okužijo veliko različnih gostiteljskih vrst. Strukturno imajo CoV štiri strukturne proteine: konico (S), membrano, ovojnico in nukleokapsido [181]. S protein posreduje vstop SARS-CoV-2 v gostiteljsko celico z vezavo na receptor angiotenzinske konvertaze 2 (ACE2) v gostiteljskih celicah [145]. Vnos CoV aktivira transmembransko proteazo serin 2 (TMPRSS2); to je skupaj z ACE2 glavna determinanta vstopa tega virusa [145].

Replikacijo CoV posreduje RNA polimeraza za proizvodnjo poliproteinov. Te poliproteine ​​predelajo virusne proteaze, papainu podobna proteaza (PLPro) in serinska glavna proteaza (kimotripsinu podobna proteaza-3CLPro). Nato se virusna messenger RNA (mRNA) uporabi za konstruiranje virusnih proteinov (zorenje), ki se nato sprostijo [185]. Helikaza (Nsp13) je zelo ohranjen encim v vseh CoV in je ključen za replikacijo virusa, zaradi česar je obetavna tarča za protivirusne terapije [137].

Po okužbi s SARS-CoV-2 povečana virusna obremenitev povzročivnetnacitokinska nevihta, nenadzorovano sproščanje citokinov, ki povzroči hipervnetno stanje pri gostitelju [96]. Jedrski faktor kapa B (NF-κB) ima pomembno vlogo pri uravnavanju izražanja množice genov, ki sodelujejo pri imunskih in vnetnih odzivih [176]. Ko je pot NF-κB aktivirana, spodbuja tudi diferenciacijo celic T in B [92,117].

Ena od glavnih poti za aktivacijo NF-ĸ po okužbi s CoV je pot primarnega odziva mieloidne diferenciacije 88 (MyD88) prek receptorjev za prepoznavanje vzorcev (PRR). Ta pot inducira različne provnetne citokine, vključno z interlevkinom (IL)-6 in TNF- [60,153]. ACE2 se endocitozira skupaj s SARS-CoV-2, kar povzroči zmanjšanje ACE2 na celicah, čemur sledi povečanje serumskega angiotenzina II (Ang II) [61]. Ang II deluje kot vazokonstriktor in pro-vnetnacitokina preko Ang II-receptorja tipa 1 (AT1R). Os Ang II-AT1R preko dezintegrin in metaloproteaza 17 (ADAM17) [60,61,153]. Tako je večja kot je virusna obremenitev, nižja je koncentracija ACE-2 zaradi vezave virusa, kar povzroči povečane ravni Ang II v serumu in tako aktivira pot NF-ĸ. Poročali so, da nekateri glukokortikoidi, kot so metilprednizolon, prednizon in deksametazon, zavirajo aktivacijo NF-κ in se uporabljajo pri zdravljenjuCOVID-19v več državah [150]. Tako bi bile snovi s tem istim mehanizmom delovanja pomembna domnevna sredstva za zajezitev te bolezni.

Prekomerna proizvodnja reaktivnih kisikovih spojin (ROS) in pomanjkanjeantioksidantmehanizmi so ključni dogodki za replikacijo virusa in posledično z virusom povezano bolezen [21,33]. Poleg tega so pomembne spremembe v celičnem pH, znižanje znižanih ravni glutationa (GSH) in aktivnost družine NADPH oksidaze (NOX). Proizvodnja ROS, ki izhaja iz NOX4-, je modulirana z ACE2 [21,33]. Poleg tega so lahko prosti radikali, kot so superoksidni anionski radikal (O2•–), klorov oksid (ClO–), dušikov oksid (NO) in peroksinitrit (ONOO–), vzrok smrti zaradi pljučnice zaradi virusa [173]. Poleg tega se oksidativni stres ne pojavi samo zaradi sproščanja ROS, ampak tudi zaradi prooksidantnih citokinov, kot sta TNF- in IL-1, ki se sproščajo z aktivacijo fagocitov [141].

Oksidativni stresigra ključno vlogo v patogeneziCOVID-19. Ohranja citokinsko nevihto in poslabša hipoksijo, vključno z mitohondrijsko disfunkcijo [18]. Medsebojno delovanje med ROS in citokinsko nevihto ustvarja samovzdrževalni cikel med citokinsko nevihto in oksidativnim stresom, kar vodi do odpovedi več organov pri bolnikih s hudim COVID-19, katerih stanje napreduje v sepso in šok [18,173].

Nrf2-je posredovalantioksidantsistem je bistven mehanizem za zaščito celic pred oksidativnimi poškodbami. Pod oksidativnim stresom se transkripcijski faktor Nrf2 (z jedrskim faktorjem eritroid 2-povezan faktor 2) prenese v jedro in koordinirano aktivira citoprotektivne gene proti oksidativnemu stresu (OS) z vezavo naantioksidantodzivni element (ARE) v promotorski regiji DNA. Poleg tega Nrf2 uravnava gene, ki sodelujejo pri imunosti in vnetju, kot tudi pri mehanizmih, ki vplivajo na dovzetnost za viruse in replikacijo respiratornih in nerespiratornih okužb [73,79,121,152,39,86].

EnkratCOVID-19je bilo dokazano, da cilja na več organov prek vnetnih, imunskih in redoks mehanizmov, bi lahko bile prehranske bioaktivne spojine, ki modulirajo te mehanizme, prehranska alternativa za nadzor resnosti bolezni.

4. Potencialna vloga osebnega računalnika pri manifestacijah SARS-CoV-2

PC ima vsaj en aromatski obroč z eno ali več vezanimi hidroksilnimi skupinami. Glede na njihovo kemično strukturo jih lahko razdelimo v več razredov: fenolne kisline, tanini, lignani, flavonoidi, stilbeni, kumarini in kurkuminoidi (dodatno gradivo, slika S1). So produkti sekundarnega metabolizma rastlin, ki zagotavljajo bistvene funkcije, vključno z zaščito rastlin pred rastlinojedci in mikrobnimi okužbami, privlačnostjo za opraševalce in živali, ki raznašajo semena, alelopatskimi učinki, UV zaščito in signalnimi molekulami med tvorbo koreninskih gomoljev, ki vežejo dušik. [56,32]. V človeški prehrani je PC odgovoren za učinke na krepitev zdravja zaradi svojihantioksidant, protivnetne, imunske in prebiotične lastnosti [151]. Vse več dokazov kaže, da lahko zmerni dolgoročni vnosi PC-ja ugodno vplivajo na pojavnost kroničnih bolezni ([114]; Paquette, 2017; [130]). Kljub nekaj študijam človeških posegov o učinku PC-ja na preprečevanje in morebitno zdravljenjeCOVID-19, so že poročali, da te spojine delujejo protivirusno in močno proti okužbi s CoVantioksidantin protivnetne lastnosti, kar kaže na njihovo potencialno vlogo pri blaženju te nalezljive bolezni.

4.1. Protivirusni učinek PC-ja proti okužbam s COV

Dobro protivirusno sredstvo bi moralo preprečiti rast virusov v okuženih celicah tako, da zavira njihovo pritrditev, penetracijo, odstranjevanje ovoja, replikacijo genoma in izražanje genov. Tabela 1 povzema študije o protivirusnih učinkih PC-ja proti CoV.

4.1.1. Tea PC

PC je glavna bioaktivna sestavina Camellia sinensis L., katere listi se uporabljajo za pripravo zelenega in črnega čaja [36]. Protivirusno delovanje zelenega čaja in črnega čaja PC pri profilaksi in zdravljenju COVID-19 je bilo nedavno pregledano [112].

Študije molekularnega spajanja (računski postopki za iskanje ligandov, ki se prilegajo mestu vezave proteina) so razkrile {{0}}izoteaflavin-3-galat, teaflavin-3,3-galat, in taninska kislina kot učinkoviti zaviralci 3CLPro (IC50 < 10="" µm)="" [22],="" kar="" bi="" domnevno="" vplivalo="" na="" replikacijo="" cov.="" raziskovalci="" so="" poročali,="" da="" je="" galatna="" skupina,="" pritrjena="" na="" položaj="" 3',="" pomembna="" za="" interakcijo="" s="" 3clpro.="" druga="" nedavna="" študija="" in="" silico="" je="" razkrila="" močno="" interakcijo="" epigalokatehin="" galata="" (egcg),="" epikatehin="" galata="" (ekg)="" in="" galokatehin-3-galata="" (gcg)="" z="" enim="" ali="" obema="" katalitičnima="" ostankoma="" 3clpro="" [54].="" poleg="" tega="" je="" bilo="" predvideno,="" da="" so="" kompleksi="" med="" proteazo="" in="" temi="" pc="" zelo="" stabilni.="" theaffllavin,="" spojina,="" odgovorna="" za="" oranžno/črno="" barvo="" črnega="" čaja,="" je="" močan="" zaviralec="" rna="" polimeraze="" sars-cov-2="" [94].="" katehin="" galat="" (cg)="" in="" galokatehin="" galat="" (gcg)="" sta="" pokazala="" visoko="" zaviralno="" aktivnost="" proti="" proteinu="" sars-cov-2="" n="" na="" način,="" odvisen="" od="" koncentracije,="" in="" vplivala="" na="" razmnoževanje="" virusa.="" ti="" pc="" pri="" koncentraciji="" 0,05="" µg/ml="" so="" pokazali="" več="" kot="" 40-odstotno="" zaviralno="" aktivnost="" na="" čipu,="" zasnovanem="" s="" kvantnimi="" pikami="" konjugiranim="" rna="" oligonukleotidom="">

4.1.2. Kurkumin

Kurkumin je bil predlagan kot možna možnost zdravljenja bolnikov s COVID{0}} [187], ker zavira ACE2 in zavira vstop SARS-CoV-2 v celice [158]. V drugi molekularni docking študiji je kurkumin pokazal zaviralni učinek na SARS-CoV-2 S protein in njegov celični receptor ACE2, z večjo afiniteto kot zdravila, kot sta nafamostat in hidroksiklorokin [105]. Pri vrednosti EC50, višji od 10 µM, je kurkumin zaviral replikacijo virusa z zmanjšanjem števila proteinov S, prisotnih v kulturi celic Vero E6, okuženih s SARS-CoV [169].

4.1.3. Resveratrol

Zaščitni učinek resveratrola proti številnim virusom je bil nedavno pregledan [1]. Resveratrol se stabilno veže na virusni protein/receptorski kompleks ACE2 SARS-CoV-2, kar kaže, da je obetavno sredstvo proti COVID-19, saj moti protein S virusa [162]. Poleg tega je stilben zmanjšal izražanje proteina N v SARS-CoV-2 in zmanjšal apoptozo celic Vero E6. Poleg tega je resveratrol ublažil celično smrt Vero E6, ki jo je povzročil MERS-CoV, najverjetneje zaradi protivirusnega učinka, ker so bile ravni titra MERS CoV RNA in virusa nižje v celicah, zdravljenih z resveratrolom (150–250 µM) [91].

4.1.4. Kvercetinin povezani PCA

nedavni pregled je predstavil dokaze za uporabokvercetinskupaj z vitaminom C v terapevtiki in profilaksi

COVID-19 (Colunga [15]).KvercetinSuperračunalniški zaslon za priklop zdravil SUMMIT in analize obogatitve genskega nabora poskusov profiliranja izražanja so prepoznali kot dobrega terapevtskega kandidata proti okužbi s SARS-CoV-2 [55]. Po tem sistemu jekvercetinzaviral izražanje več možnih genov, ki spodbujajo okužbo s COV [55]. Poleg tega so študije priklopa pokazale, da se miricetin in fitozdravilo Equivir, ki vsebuje miricetin, vežeta na receptor ACE2 in preprečujeta COVID-19, ki ga povzroča SARS-CoV-2- [119].Kvercetinzaviral 3CLPro iz MERS-CoV (IC50=34.8 µM), medtem ko proti MERS-CoV PLPro niso zaznali zaviralne aktivnosti [124]. Drugi PC, povezani s kvercetinom, kot sta miricetin in skutelarin, so pokazali zaviralno delovanje proti helikazi SARS-CoV [183]. Luteolin, PC, strukturno soroden kvercetinu, je učinkovito zaviral vstop divjega tipa SARS-CoV v celice Vero E6 [182]. V nedavni študiji je kitajsko zdravilo Lianhuaqingwen, ki vsebuje kvercetin, luteolin in kaempferol, zavrlo replikacijo SARS-CoV-2 z vrednostjo IC50 411,2 µg.mL–1 v celicah Vero E6 [138].

4.1.5. PC iz raznih virov

Izvleček Sambucus nigra je vir več antocianinov (cianidin {{0}}sambubiozid predstavlja skoraj polovico teh) in kvercetin 3-rutinozid [161]. Izvleček S. nigra (0.004 g/mL) je zmanjšal titre virusa infekcioznega bronhitisa (IBV). Ta virus je patogen piščančji koronavirus in okvara virusne membrane je najverjetnejši mehanizem, o katerem poročajo delavci, ki ogroža strukturo ovojnice in tvorbo veziklov [23]. Forsythia suspensa Vahl. se pogosto uporablja v tradicionalni kitajski medicini in je bogat s forzitozidom A. Ta PC je zaviral okužbo s CEK z IBV na način, ki je odvisen od odmerka (0,16–0,64 mM). Pri dajanju PC-ja so opazili neposreden virucidni učinek

pred IBV, vendar ne, ko so bile celice predhodno okužene [90]. Papiriflavonol A, prisoten v Broussonetia papyrifera, je najmočnejši zaviralec PLPro z vrednostjo IC50 3,7 µM [124]. Drugi PC iz iste rastline (brussohalkon B, broussohalkon A, 4-hidroksiizolonhokarpin, papiriflflavonol A, 3-(3-metil but-2- enil)-3,4,{{ 12}}trihidroksiflavan, kazinol A, kazinol B, broussoflflavan A, kazinol F in kazinol J) so bili močnejši proti PLPro kot proti 3CLPro. Študija molekularnega spajanja je pokazala, da so hesperidin, mandarina in naringenin iz Citrus sp. predstavili visoko afiniteto za receptorsko vezavno domeno iz proteina S in domeno proteaze iz ACE2 gostiteljske celice [158].

4.2. Antioksidativne lastnosti

Antioksidativna zmogljivost PC-ja je bila v zadnjih letih obsežno raziskana. Pogosto tvori osnovo za več njihovih zaščitnih učinkov na žive celice. Mehanizmi, na katerih temelji antioksidativna zmogljivost PC, vključujejo sposobnost keliranja kovinskih ionov, odstranjevanje ROS in zaščito antioksidativne obrambe [103].

4.2.1. Neposredne antioksidativne lastnosti

Sposobnost neposrednega čiščenja PC se izvaja bodisi s sodelovanjem v reakcijah, ki vključujejo darovanje enega elektrona (tj. kot H), bodisi z redukcijo hidroperoksida v alkohol. To preprečuje nastanek hidroksilnih ali alkoksilnih radikalov [45]. Antioksidativna aktivnost PC je neposredno povezana z njihovo kemično strukturo [5]. Prisotnost skupin -CH2COOH in -CH=CHCOOH na benzenovem obroču v fenolnih kislinah poveča njihove antioksidativne aktivnosti v primerjavi s skupino -COOH (dopolnilni material, slika S1). Poleg tega metoksilne (-OCH3) in fenolne hidroksilne (-OH) skupine spodbujajo antioksidativne aktivnosti tega razreda PC [25]. Za flavonoide je najpomembnejša strukturna značilnost, ki prispeva k visoki sposobnosti čiščenja, hidroksilna struktura obroča B [139] (dodatni material, slika S1). Hidroksilne skupine na tem obroču oddajajo vodik in elektrone za stabilizacijo ROS, vključno s hidroksilnimi in peroksilnimi radikali, ki ustvarjajo radikalno obliko antioksidanta z večjo kemijsko stabilnostjo kot začetni radikal. Tvorba teh razmeroma dolgoživih radikalov lahko spremeni oksidacije, ki jih povzročajo radikali [127] in so vpletene v več bolezni, vključno z okužbo s SARS-CoV-2. Poleg tega bi lahko sposobnost keliranja kovin prispevala k antioksidativnim lastnostim PC-ja. Flavonoidi predstavljajo močne nukleofilne centre z visoko afiniteto za kovinske ione; so primarni katalizatorji, odgovorni za proizvodnjo ROS v celicah [48].

4.2.1.1. Študije na osnovi celic.

Prekomerne ravni ROS skupaj z zmanjšanjem antioksidativne obrambe, ki jo povzroči okužba s SARS-CoV-2, povzročajo škodljive učinke na delovanje pljučnih celic (pljučne epitelijske in endotelne celice) in rdečih krvnih celic (eritrocitov) (vplivajo na celično membrano in funkcionalnost hemske skupine), kar povzroča hipoksično dihalno odpoved, opaženo v večini hudih primerov COVID-19 ([83]; [115]). Zato bi lahko bili lovilci prostih radikalov, kot je PC, koristna pomožna terapija za najbolj ranljive bolnike.

Tabela S1 (dodatno gradivo) predstavlja nekatere PC z antioksidativnimi lastnostmi, opaženimi v več celičnih linijah, vključno s pljučnimi epitelijskimi in endotelijskimi celicami ter eritrociti. Zlasti ima stilbenski resveratrol potencialno terapevtsko vlogo v pljučnih epitelijskih celicah z zmanjšanjem oksidativnega stresa, ki nastane po okužbi s Pseudomonas aeruginosa [19] in Streptococcus pneumoniae [188]. Antioksidativni učinek resveratrola je bil dokazan tudi v i) endotelijskih celicah pljučnih žil, kjer je 0.1 do 10 µM spojine oslabil HMGB1-inducirano mitohondrijsko oksidativno poškodbo in zaščitil pljučno endotelijsko pregrado [35]. ] in v ii) RBC, kjer je 100 µM spojine preprečilo oksidacijo celic, ki jo povzroča H2O2 [135]. Antioksidativni potencial resveratrola proti oksidativnemu stresu, ki ga povzroča H2O2- v eritrocitih, je potenciran z interakcijo drugih PC, ki so prisotne v ekstraktu rdečega vina [154].

Kot je prikazano v tabeli S1 (dopolnilni material), je PC iz oljčnega olja, zelenega čaja in citrusov pokazal zaščitni antioksidativni učinek v pljučnih epitelijskih celicah in eritrocitih. Med določenimi oljčnimi olji PC sta 3,4-dihidroksi fenil etanol-elenolna kislina in hidroksitirozol izkazala največjo zaščitno aktivnost pri 3 µM pri oksidativnem stresu, ki ga povzroči AAPH v eritrocitih [123]. Oleuropein (462,5 µM) je zmanjšal status oksidativnega stresa pljučnih epitelijskih celic A549, medtem ko je bil ta učinek bolj izrazit, ko je bila spojina inkapsulirana v nanostrukturirane lipidne nosilce [63]. Med PC zelenega čaja je EGCG (30 µM) najučinkoviteje zaviral hemolizo, ki jo povzroča AAPH v eritrocitih [85], in flavonoidno frakcijo pomarančnega in bergamotnega soka (ki je vseboval vicenin-2, neohesperidin, narirutin, hesperidin, naringenin, tangeritin in nobiletin) zmanjšalo nastajanje ROS v pljučnih epitelijskih celicah [43].

4.2.1.2. Človeške študije.

Antioksidativna aktivnost PC je bila večinoma raziskana in vitro ali in vivo z uporabo živalskih modelov [41,103], medtem ko so študije na ljudeh, tj. klinična preskušanja, še vedno omejena. Tabela S2 (dodatno gradivo) povzema študije o antioksidativnih učinkih nekaterih izbranih PC pri ljudeh. Možnost neposrednega in vivo antioksidativnega delovanja je bila vedno vprašljiva, ker zahteva prisotnost PC na točni lokaciji nastanka ROS. Ta prisotnost je lahko omejena z nizko biološko uporabnostjo PC, ki je v veliki meri posledica njihove slabe absorpcije v črevesju, hitre presnove in hitrega izločanja [24]. Presnova in biološka uporabnost PC [30,103] sta ključna vidika, ki ju je treba upoštevati za celovitejšo oceno učinka teh spojin na krepitev zdravja, kot je podrobneje razloženo v poglavju 6. Kljub temu so bile izvedene nekatere študije z uporabo živil, bogatih z antioksidanti, in pijače, ki so pokazale, da je PC iz čajev (črnega in zelenega), vina, grozdja, oljčnega olja, jagodičevja ter sadja in zelenjave izboljšal antioksidativni status (plazemsko antioksidativno aktivnost) pri zdravih osebah (dodatno gradivo, tabela S2).

4.2.2. Genetska modulacija encimske antioksidativne obrambe

Pred kratkim so poročali, da mehanizmi delovanja PC-ja vključujejo procese več kot neposredno čiščenje ROS. Na primer, te spojine i) aktivirajo transkripcijske faktorje, vključene v pot Nrf2-ARE, in inducirajo antioksidativne encime, ii) kažejo ksenohormetični učinek in iii) izboljšajo celično homeostazo zaradi njihove vezavne aktivnosti na peptide in proteine ​​[155] .

Čeprav so nedavne študije poročale o potencialni uporabi nekaterih osebnih računalnikov pri zdravljenju COVID-19, so bile večinoma osredotočene na mehanizme protivirusnega delovanja [101]. Nato so bili učinki PC na endogeni antioksidativni sistem z moduliranjem poti Nrf2 [77] in njegove posledice za zdravljenje COVID{4}} komajda obravnavani. PB125, fitokemično prehransko dopolnilo, ki vsebuje mešanico izvlečkov s karnozolom (6 odstotkov) in karnozno kislino (15 odstotkov) iz Rosmarinus Officinalis, withaferinom A (2 odstotka) iz Withania somnifera in luteolinom (98 odstotkov) iz Sophora japonica v razmerju 15:5:2 (m/m/m) in ekstrahiran pri 50 mg mešanega praška na ml v etanolu, je bil močan aktivator Nrf2 pri koncentracijah v razponu od 4 do 22 µg/mL v celični liniji HepG2 [65] . Poleg tega je PB125 znižal ekspresijo mRNA ACE2 in TMPRSS2 pri koncentraciji 16 µg/mL v celicah HepG2, pridobljenih iz človeških jeter [107]. Poleg tega je PB125 izrazito znižal 36 genov, ki kodirajo citokine v primarnih endotelijskih celicah človeške pljučne arterije, stimuliranih z endotoksinom. Glede na to, da je bilo več teh citokinov identificiranih v "citokinski nevihti", opaženi pri smrtnih primerih COVID-19, je študijska skupina predlagala, da je aktivacija Nrf2 znatno zmanjšala intenzivnost nevihte pri bolnikih, ki jih je prizadel COVID-19 [107].

PC modulira endogeni antioksidativni sistem med nekaterimi virusnimi okužbami [80]. Peroralni dodatek kvercetina (1 mg/dan 5 zaporednih dni) vzporedno z instilacijo virusa influence je povečal aktivnosti katalaze (CAT) in superoksid dismutaze (SOD) ter koncentracijo GSH. Zato bi lahko kvercetin zaščitil pljuča pred ROS, ki nastanejo med okužbo z virusom gripe, z obnavljanjem endogenih antioksidantov. Kvercetin (20 µg/L) je hkrati induciral translokacijo Nrf2 iz citosola v jedro in ekspresijo heme oksigenaze (HO-1) in NAD(P)H kinon dehidrogenaze 1 (NQO1) (drugi encimi, ki jih uravnava pot Nrf2) v alveolarnih makrofagih, kar kaže, da je bil dodatek s kvercetinom koristen pri zdravljenju respiratornih virusnih okužb [179]. V skladu s tem so razpravljali o povečani antioksidativni obrambi z aktiviranjem Nrf2 s flavonoidi [143] in verjetno prispevajo k njihovi protivnetni lastnosti. Poleg tega je več drugih študij pokazalo, da flavonoidi modulirajo vnetni odziv z aktiviranjem poti, ki inducirajo transkripcijo antioksidantov in obrambnih sistemov za razstrupljanje [131]. Ta medsebojni vpliv med antioksidativnimi in protivnetnimi učinki PC-ja krepi njihovo domnevno koristno vlogo proti manifestacijam okužbe s SARS-CoV-2.

4.3. Imunomodulatorni in protivnetni učinki

Imunomodulatorna sposobnost PC je dokazana z njegovo sposobnostjo moduliranja poti NF-k z zaviranjem aktivacije IKK ali s preprečevanjem vezave NF-κB na DNA. Poleg tega PC modulira izražanje provnetnih genov in proizvodnjo citokinov, poleg tega pa vpliva na več populacij imunskih celic [165,174].

Naravne celice ubijalke (NK), celice T in B so še posebej pomembne za boj proti okužbi s COVID-19, ker so ključni akterji pri imunskem odzivu proti bakterijam in virusom. Limfopenija (tj. nizko število celic T, B in NK) je eden od znakov okužbe s COVID- 19. Zato so pomembna terapevtska ali dietna sredstva, ki povečajo število imunskih celic [95].

Dajanje PC-ja, pridobljenega iz Cassia auriculata (25–100 mg/kg telesne mase), je povečalo število celic T in B ter proliferacijo in občutljivost celic T pri starih podganah [71]. Resveratrol (2,5 µg/mL) ni samo povečal odstotek CD4 plus in CD8 plus T celic, ampak je tudi spodbudil CD8 plus T limfocitov in aktivnost NK celic [42]. Honokiol, PC, ekstrahiran iz lubja drevesa magnolije, je pri 120 mg/kg telesne mase povečal pogostnost dendritičnih celic ter število in aktivacijo celic CD4 plus T v modelu sepse in vivo [74]. Študije in vitro in in vivo so pokazale, da je EGCG zaviral migracijo monocitov in povečal regulativno populacijo T-celic [110,166].

Več PC, kot so narirutin [58], butein [69], trans cinamaldehid in 2-metoksicinamaldehid [134], hidroksitirozol [9], kamebacetal A [64], kamebakaurin [64], ekscizanin A [64], Opisano je, da kamebanin [64], piceatanol [12], naringin [2] (Ahmad et al., 2014), sinapinska kislina [186] in malvidin [31] zavirajo aktivacijo poti NF-k. Poleg izoliranega PC rastlinski izvlečki, ki vsebujejo več PC, in sicer fenolne kisline, flavonoide in celo prekurzorje PC, kot sta kininska in šikimska kislina, zavirajo pot NF-k in vitro v koncentracijah od 10 do 300 µg/mL [126,189] .

Citokinski vihar, množično izločanje provnetnih citokinov, je eden najhujših znakov patologije COVID-19, ki pogosto vodi do večjih zapletov [27,96,111]. V skladu s tem so študije pokazale, da lahko PC zavira izločanje vnetnih citokinov v več pogojih. Na primer, kemferol (28,62 µg/mL) je pomembno zmanjšal koncentracijo IFN- v kulturah polne človeške krvi, medtem ko je oleuropein (54,05 µg/mL) zmanjšal koncentracijo IL-1 [113]. Resveratrol je znižal ravni TNF- in IL-6 in vivo (100 mg/kg telesne mase/dan) [146] in v CD4 in limfocitih T, okuženih s HTLV- 1- (20–40 µg/mL) [ 49]. Poleg tega je bilo izločanje TNF- in IL-6 zmanjšano v človeških primarnih monocitih z oligonolom (25 µg/mL), mešanico PC z nizko molekulsko maso, pridobljeno iz sadja ličija [88]. V koncentracijah od 10,8 do 61 µg/ml so kvercetin, fisetin, apigenin, resveratrol in rutin zavirali nastajanje IL-6, medtem ko sta kurkumin in delno fisetin (7,4 oziroma 11,4 µg/ml) zavirala nastajanje TNF- v makrofagih, okuženih z virusom denge (DENV-2) [70]. Poleg tega so fisetin, apigenin in resveratrol zmanjšali proizvodnjo IL-10, medtem ko sta rutin in fisetin zavirala proizvodnjo IFN- [70]. Skupaj so ti podatki pokazali, da imunomodulatorne in protivnetne lastnosti prehranskega PC-ja podpirajo možno vlogo adjuvantnih prehranskih strategij, ki temeljijo na PC-ju, za boj proti vnetni nevihti, značilni za COVID-19, poleg blaženja zapletov, povezanih s tem vnetjem. .

5. Študije o uporabi osebnih računalnikov pri COVID-u na ljudeh-19

Čeprav so redke, nekatere tekoče študije raziskujejo terapevtski potencial osebnega računalnika za bolnike s COVID-19. V randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji so bolniki s COVID-19, ki so 14 dni prejemali dnevni odmerek 160 mg nanomicelarne oblike kurkumina, poročali o zmanjšanem IL-6 in IL{{ 8}} izražanje in izločanje v serumu v primerjavi s placebo skupino [159]. Trenutno so na ClinicalTri als.gov registrirane tri klinične študije, ki uporabljajo osebni računalnik za ciljanje na vnetje, ki ga povzroča COVID-19. Eno od teh preskušanj bo ovrednotilo uporabo prehranskega dopolnila, ki vsebuje molekularni kompleks quebracho, ekstrakt kostanjevega tanina in vitamin B12 [128]. Namen druge študije je oceniti uporabo ekstrakta Caesalpinia Spinosa, bogatega s PC, z visoko antioksidativno in protivnetno aktivnostjo, pri zmanjševanju proizvodnje protivnetnih citokinov (npr. IL-6) [99]. Namen tretjega kliničnega preskušanja je oceniti varnost in učinkovitost kolhicina in rastlinskih fenolnih monoterpenskih frakcij, ko se dodajo standardnemu zdravljenju pri bolnikih s COVID-19 [109]. Rezultati teh poskusov še niso bili objavljeni.

6. Biološka uporabnost prehranskega PC

Biološko uporabnost prehranskega PC je treba upoštevati za celovitejšo oceno učinka PC na zdravje [30,103]. Kljub temu, da je najbolj razširjena bioaktivna fitokemikalija v človeški prehrani, je biološka uporabnost prehranskega PC običajno izjemno nizka in se giblje od 1 do 10 odstotkov začetne količine. Biološka uporabnost PC je odvisna od več dejavnikov, kot so predelava hrane (kuhanje), dejavniki, povezani s hrano (prehranski matriks) in interakcije z drugimi spojinami (maščoba in alkohol), ter dejavniki, povezani z gostiteljem, vključno s črevesnimi dejavniki [30].

Prehranski PC se absorbirajo v tankem črevesu (slika 1), zaradi česar plazemske koncentracije redko presežejo 1–10 µM [155]. Med vsemi PC razredi imajo flavoni, kot sta kvercetin in rutin, nizko stopnjo absorpcije (0,3–1,5 odstotka), medtem ko imajo flavonoli (katehini), flavanoni (naringenin), genistein in antocianini visoko biološko uporabnost (3–30 odstotkov). [155]. Tanini z visoko molekulsko maso se zaradi relativno velike velikosti molekul slabo absorbirajo. PC, vezan na sladkor, ima v svoji naravni obliki omejeno biološko uporabnost. Nekateri od njih se hidrolizirajo v črevesju, kar prispeva k veliki variabilnosti biološke uporabnosti PC [72].

Poleg nizke absorpcije prehranski PC obsežno presnavljajo črevesne in jetrne celice. Zato so v človeški plazmi in tkivih prisotni ne le v svoji naravni obliki, ampak tudi kot fenolni metaboliti. Ti metaboliti so postali predmet več raziskovalnih študij, ki kažejo koristne učinke (močne antioksidante) njihovih različnih oblik (glukuronidirane, sulfatirane ali metilirane) [144].

Po peroralni uporabi se resveratrol absorbira s pasivno difuzijo ali s tvorbo kompleksov z membranskimi prenašalci, čemur sledi sprostitev v krvni obtok. V krvnem obtoku so prisotni predvsem kot glukuronid, sulfat ali v prosti obliki [50]. Koncentracija resveratrola v človeški plazmi je odvisna od zaužitega odmerka; višja je pri zaužitju zjutraj [4]. Poleg tega njegovo jemanje z ribozo ali piperinom izboljša njegovo biološko uporabnost, medtem ko niso poročali o nobenih spremembah pri zaužitju z ali brez alkohola ali v kombinaciji z drugimi PC-ji, kot je kvercetin [132]. Nasprotno pa njegovo uživanje z obrokom z visoko vsebnostjo maščob ogrozi njegovo biološko uporabnost [132]. Človeška črevesna mikrobiota ima pomembno vlogo pri interindividualnih variacijah glede biološke uporabnosti resveratrola in sevi, kot je Slackia equolifaciens sp. in Adlercreutzia equolifaciens sp. so bili identificirani kot proizvajalci dihidro resveratrola [14].

Biološka uporabnost kurkumina je bistveno nizka – približno 50 ng/mL najdemo v človeški plazmi po peroralnem dajanju (10–12 g kurkumina) [6]. Zdi se, da so glavni razlogi, ki prispevajo k nizki ravni kurkumina v plazmi in tkivu, njegova nizka topnost v vodi, slaba absorpcija, hiter metabolizem in hitro sistemsko izločanje [6]. Za izboljšanje njegove biološke uporabnosti so bili uporabljeni različni pristopi, kot je uporaba adjuvansa, npr. piperina, ki moti glukuronidacijo, uporaba liposomskega kurkumina, uporaba nanodelcev kurkumina, uporaba fosfolipidnih kompleksov kurkumina in uporaba strukturnih analogov kurkumina [ 6].

Biološka uporabnost kvercetina je močno odvisna od vrste živilskega matriksa. Zlasti kvercetin aglikon, pridobljen iz praška izvlečka čebulne lupine, je bistveno bolj biološko uporabljiv kot tisti, pridobljen iz izvlečka jabolčne lupine [87] ali celo trdih kapsul, napolnjenih s prahom kvercetin dihidrata [16]. Peroralna biološka uporabnost kvercetina je dobro znana. Kljub dajanju velikega peroralnega odmerka kvercetina je največja koncentracija prostega aglikona v plazmi le v območju nizkih nM zaradi njegove biotransformacije med prebavo, absorpcijo in presnovo [3]. Zato je predlagano, da se lahko kvercetin daje neposredno na alternativne načine, kot je pršilo za nos ali grlo, za zdravljenje bolnikov s COVID-19 v kliničnih preskušanjih [171].

Ocenjuje se, da je le približno 1,68 odstotka zaužitih čajnih katehinov prisotnih v človeški plazmi (0.16 odstotkov), urinu (1,1 odstotka) in blatu (0.42 odstotkov) 6 ur po zaužitje čaja [167]. Zlasti Yang et al. poročali, da so bile največje plazemske koncentracije za EGCG, EGC in EC {{10}}.57, 1,60 oziroma 0,6 µM po zaužitju 3 g zelenega čaja brez kofeina [177]. Za izboljšanje biološke uporabnosti čajnih katehinov je bilo raziskanih več pristopov. Na primer, inkapsulacija katehinov čaja v nanodelce na osnovi beljakovin, ogljikovih hidratov in lipidov je izboljšala njihovo stabilnost, trajno sproščanje in prepustnost celične membrane, kar je povzročilo povečano biološko uporabnost [17]. Poleg tega je molekularna modifikacija spojin, kot je sinteza hiperacetiliranega EGCG, povečala biološko uporabnost te spojine, ker je zaščitila hidroksilne skupine na EGCG pred oksidativno razgradnjo, dokler ni deacetilirana v matični EGCG z esterazami v celicah, kar je zmanjšalo biotransformacijo in izliv EGCG [ 84]. Sočasna uporaba katehinov z drugimi bioaktivnimi spojinami je povzročila sinergistični učinek, kar je povzročilo izboljšano absorpcijo in zaviranje efluksnih prenašalcev [17].

Večino protivirusnih in neposrednih antioksidativnih učinkov prehranskega PC in vitro so opazili pri koncentracijah od 0,1 do 640 µM (tabela 1 in dopolnilni material, tabela S1). Kot je razloženo zgoraj, so sistemske ravni PC običajno v območju nM ali nizkih µM zaradi njihove nizke biološke uporabnosti in obsežne biotransformacije med prebavo in po črevesni absorpciji [41]. Tako bi lahko težave s koncentracijo omejile in vivo pomembnost neposrednih sistemskih protivirusnih in antioksidativnih učinkov PC-ja. Kljub temu spojine PC dosegajo koncentracije znotraj območja mM in visokih µM znotraj prebavil [41], kjer bodo verjetno imele protivirusne in antioksidativne učinke.

7. Medsebojno delovanje osebnega računalnika in črevesne mikrobiote: posledice za zaščito pred COVID-19

Približno 90 odstotkov prehranskega PC se ne absorbira v tankem črevesju in zato doseže debelo črevo [72], kjer ga črevesna mikrobiota obsežno presnavlja v spojine z majhno molekulsko maso, ki imajo običajno višjo stopnjo absorpcije kot njihove matične spojine (slika 2). 1). Številni od teh metabolitov PC imajo bioaktivne učinke in so v veliki meri odgovorni za sistemske biološke učinke PC s hrano [28]. Zato izpolnjujejo zahteve, da jih lahko štejemo za postbiotike, tj. metabolite, pridobljene iz mikrobov, ki ugodno vplivajo na gostitelja [28]. Poleg tega medsebojno delovanje med osebnim računalnikom in črevesno mikrobioto modulira sestavo in delovanje mikrobioma [28,72] (slika 1). Ta razdelek bo obravnaval, kako bi lahko to medsebojno delovanje spremenilo bioaktivne lastnosti osebnega računalnika, ki so pomembne za njihove možne koristi proti okužbi s SARS-CoV-2.

Mikrobiota debelega črevesa dekonjugira glikozidne, glukuronidne in organske kislinske dele, pri čemer sprošča aglikone, pridobljene iz fenolnih kislin, ki se nato cepijo s cepitvijo heterocikličnih in aromatskih obročev ter so podvrženi dihidroksilaciji, dekarboksilaciji, demetilaciji, redukciji in izomerizaciji alkenskih delov [28]. Razjasnjene so bile nekatere katabolne poti (slika 2), ki razkrivajo, da so protokatehuinske in druge hidroksibenzojske kisline glavni metaboliti antocianinov in drugih flavonoidov [28], medtem ko so urolitini glavni metaboliti PC, povezanega z elaginsko kislino [72,129]. Proantocianidini se pretvorijo v katehine, ki se nato katabolizirajo v hidroksifenil- -valerolaktone in se nato zaporedno pretvorijo v naslednje fenolne kisline: hidroksifenilvalerijansko, hidroksifenilpropionsko, hidroksifenilocetno, hidroksibenzojsko in hipurinsko kislino [10].

Več sistemskih zdravstvenih koristi prehranskega PC-ja je odvisnih od fenolnih metabolitov, ki jih proizvaja črevesna mikrobiota. Nekateri učinki, dokazani za te fenolne metabolite, kot so antioksidativne, protivnetne in imunomodulatorne lastnosti, so pomembni v kontekstu zaščite pred COVID-19 (slika 2). Izoflavoni, kot sta genistein in daidzein, se presnavljajo v equol, ki deluje antioksidativno, protivnetno, kardioprotektivno, nevroprotektivno in estrogensko. Pravzaprav se zdi, da je equol odgovoren za učinke svojih matičnih izoflavonskih spojin [28,106]. Poleg tega imajo urolitini večjo antioksidativno, protivnetno in antiproliferativno aktivnost kot njihove matične spojine elagitanini in elaginska kislina [144], medtem ko je 3- (3-hidroksifenil)propanojska kislina vpletena v zaščitni učinek izvleček polifenola grozdnih pešk proti nevrodegenerativnim boleznim [164]. Nasprotno pa so bile antioksidativne in antiproliferativne sposobnosti flavonoidnih metabolitov, in sicer derivatov fenilpropionske, fenilocetne in hidroksibenzojske kisline, nižje v primerjavi z njihovimi matičnimi spojinami [37,51].

Potencialna vloga metabolitov PC, pridobljenih iz mikrobov, proti okužbi s SARS-CoV-2 izhaja iz študij o protokatehovi kislini. Po zaužitju brusničnega soka pri ljudeh so se plazemske ravni protokatehuinske kisline povečale in so bile močneje povezane s plazemsko antioksidativno zmogljivostjo kot njen matični PC [108]. Poleg tega je modulacija delovanja makrofagov s protokatehuinsko kislino v veliki meri odgovorna za antiaterogene učinke prehranskega cianidin-3-glukozida v mišjem modelu ateroskleroze [163]. Poleg tega je bilo dokazano, da protokatehuinska kislina zmanjša vnetni odziv in poveča očistek virusa ter stopnjo preživetja miši, okuženih z virusom influence H9N2 [122].

Drugi obraz medsebojnega delovanja med osebnim računalnikom in črevesno mikrobioto je preoblikovanje prvega s prehranskimi fenoli v učinku, podobnem prebiotikom [28]. Tak učinek je bil vpleten v več koristi, ki jih povzročajo fenoli, vključno z izboljšano črevesno homeostazo [104] in imunskim odzivom, med drugimi pomembnimi biološkimi učinki [72] (slika 2). Ti učinki, podobni prebiotikom, so lahko še posebej pomembni za zdravljenje SARS-CoV-2, ker so v večcentrični študiji v Hubeiju poročali o težavah s prebavili pri približno 50 odstotkih bolnikov, o driski pa so poročali pri 17 odstotkih bolnikov [57]. Dopolnilno prehrano s topnimi prehranskimi vlakninami, ki so klasični prebiotiki, in celo s probiotiki so priporočali za prehransko terapijo med okrevanjem kritično bolnih bolnikov s COVID-19 [102,118]. Poleg tega so bolniki s COVID-19 pokazali črevesno disbiozo, za katero je značilno zmanjšanje raznolikosti in številčnosti črevesne mikrobiote [57,190], kar bi lahko predstavljalo potencialno tarčo za uporabo osebnega računalnika (slika 2). V podporo tej hipotezi je bilo dokazano, da resveratrol [29] in nekateri oligomeri resveratrola [184] lajšajo drisko, ki jo povzroča rotavirus na živalskih modelih. Inhibicija epitelijskih Ca2 plus -aktiviranih Cl– kanalov prispeva k zaščitnim učinkom teh PC proti sekreciji in motiliteti [184] (slika 2).

Receptorji ACE2, za katere je znano, da posredujejo pri vstopu SARS-CoV-2 v živalske celice [145], so močno izraženi v gastrointestinalnih epitelijskih celicah (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). Dokazano je, da rekonstitucija črevesne mikrobiote pri gnotobiotičnih podganah zmanjša izražanje ACE2 v debelem črevesu v primerjavi s tistim pri podganah brez mikrobov [178], kar dokazuje, da izražanje ACE2 v debelem črevesu modulira črevesna mikrobiota. Ker je PC povečal številčnost in raznolikost črevesne mikrobiote v korist rasti probiotičnih bakterij [149], bi preoblikovanje črevesne mikrobiote s PC domnevno lahko moduliralo vstop SARS-CoV-2 v gostitelja (slika 2).

Poleg tega je resnost COVID-19 pokazala povezavo s 23 bakterijskimi taksoni iz fekalnih vzorcev, večinoma iz vrste Firmicutes [190]. Clostridium ramosum in Clostridium hathewayi sta bili pozitivno povezani z resnostjo COVID-19, medtem ko je bakterija Erysipelotrichaceae pokazala močno pozitivno povezavo s fekalno obremenitvijo SARS-CoV-2 [190]. Te vrste Clostridium naj bi bile povezane s človeško bakteriemijo [40, 46]. Poleg tega fekalna obremenitev SARS-CoV-2 pri bolnikih s COVID-19 kaže obratno povezavo z nekaterimi vrstami Bacteroides [190], za katere so poročali, da zmanjšajo izražanje ACE2 v mišjem črevesju [53 ]. Ti podatki kažejo, da vrste Bacteroides verjetno prispevajo k boju proti okužbi s SARS-CoV-2 tako, da ovirajo vstop virusa prek ACE2 [190]. Glede na nedavni pregled več PC in živil, bogatih s PC, kot so kurkumin, resveratrol, polimerni proantocianidini, dealkoholizirano rdeče vino in zeleni čaj, zmanjša fekalno razmerje Firmicutes/Bacteroides [72]. Glede na vzročno-posledično razmerje med profilom črevesnih bakterij in napovedmi za COVID-19 se pričakuje, da bo PC zmanjšal obremenitev z virusom in resnost COVID-19 (slika 2).

Študije in vitro, živalski modeli in klinična preskušanja zagotavljajo kopičenje dokazov, da lahko PC, zlasti hidrolizirajoči in kondenzirani tanini, izvajajo učinke, podobne prebiotikom, s spodbujanjem rasti laktobacilov in bifidobakterij [28,38], ki igrajo ključno vlogo pri uravnavanju lokalne in sistemske imunske odzive [147]. Zato se pričakuje, da bo uživanje PC-ja moduliralo ekologijo črevesne mikrobiote pri bolnikih s COVID-19, da se omogoči uravnotežen imunski odziv proti SARS-CoV-2. Mehanizmi, na katerih temelji prebiotični učinek PC-ja, doslej niso bili popolnoma pojasnjeni, čeprav se predlaga vključitev sladkornih delov kot vira energije ali selektivnih protimikrobnih učinkov proti patogenim bakterijam na podlagi keliranja železa, proti adheziji in inaktivaciji membranskih beljakovin, ki spodbujal rast probiotičnih bakterij in preoblikoval črevesno mikrobioto [28].

Preoblikovanje črevesne mikrobiote poveča proizvodnjo kratkoverižnih maščobnih kislin (SCFA), kot so acetat, propionat in butirat, za katere je dokazano, da uravnavajo vnetne citokine, hkrati pa izboljšujejo sistemski imunski odziv po absorpciji v črevesju [78] (slika 2). Ta mehanizem bi lahko bil še posebej pomemben za preprečevanje vnetne nevihte, povezane s SARS-CoV-2-, ki je običajno povezana z ARDS [147]. Omeniti velja, da je topni PC in večinoma na matriks vezan PC iz sadja povečal fekalno proizvodnjo SCFA in vitro [116,129] kot tudi in vivo [28,104]. Poskus fekalnega prenosa, nedavno izveden na miših, je pokazal, da so spremembe v črevesni mikrobioti odgovorne za pljučno pnevmokokno okužbo, ki je posledica okužbe z virusom influence A [142]. Peroralni dodatek z acetatom, ki je prevladujoča SCFA, ki ga proizvaja črevesna mikrobiota, je zmanjšal vpliv te bakterijske okužbe z moduliranjem aktivnosti alveolarnih makrofagov [142]. Ti podatki kažejo, da so SCFA ustrezna terapevtska sredstva proti zapletom virusnih okužb dihal in krepijo vpletenost črevesne pljučne osi v te patologije (slika 2). Os črevesje-pljuča vključuje dvosmerno interakcijo, kjer lahko na delovanje in imunsko homeostazo pljuč vplivajo metaboliti iz črevesne mikrobiote in obratno [26].

Disbioza, povezana s COVID-19- [57], lahko vpliva na profil metabolitov PC, pridobljenih iz mikrobov, zato jo je treba skrbno ovrednotiti, ko obravnavamo PC kot dodatek pri zdravljenju SARS-CoV-2 (slika 2). Fekalne vrste Clostridium, ki so pozitivno povezane z zelo resnimi primeri COVID-19 [190], so prav tako vpletene v črevesno presnovo PC [28]. Poleg tega nastajajoči dokazi razkrivajo, da medindividualne razlike v ekologiji črevesne mikrobiote povzročajo različne profile postbiotikov, pridobljenih iz fenola, ki bi lahko imeli ključno vlogo pri bioloških učinkih PC-ja. Za elagitanine/elagično kislino [28] in izoflavon daidzein [106] so bili ugotovljeni različni presnovni profili, imenovani metabotipi, kar kaže na pomembnost prilagojene prehrane in farmakološkega zdravljenja.

Kljub splošni zmanjšani številčnosti črevesne mikrobiote pri bolnikih s SARS-CoV-2 je tudi povečana relativna številčnost oportunističnih bakterij v blatu, kot sta vrsti Rothia in Streptococcus [57], ki so običajno povezane s povečano dovzetnostjo za sekundarna bakterijska okužba pljuč pri imunsko oslabelih bolnikih [100] in bolnikih z drugimi respiratornimi virusnimi okužbami [148]. Nasprotno pa je bilo dokazano, da okužba z gripo spremeni črevesni mikrobiom z mobilizacijo imunskih celic (T-celic), pridobljenih iz pljuč, v tanko črevo, kjer te celice spodbujajo proizvodnjo IFN- [34]. Te ugotovitve potrjujejo vpletenost osi črevesje–pljuča pri povezovanju disfunkcij prebavil in pljuč pri okužbah dihal, vključno s COVID-19. Poleg tega modulacija ACE2 debelega črevesa s črevesno mikrobioto potrjuje, da je os črevesje–pljuča verjetno vpletena v okužbo s COVID-19 [178]. Zato je lahko prehranska modulacija črevesne mikrobiote obetaven pristop za zdravljenje okužbe s COVID-19, kot je nedavno predlagala študija, ki priporoča prehranske vlaknine in probiotike [26].

Kot je povzeto na sliki 2, dokazi, obravnavani v tem razdelku, kažejo, da ima črevesna mikrobiota verjetno ključno vlogo pri domnevnih učinkih PC-ja proti okužbi s SARS-CoV-2. Zato lahko črevesna mikrobiota zagotovi presnovne poti bodisi za proizvodnjo specifičnih bioaktivnih postbiotikov, pridobljenih iz PC-ja, bodisi za ciljno usmerjenost, da omogoči modulacijo imunskega odziva, kar povzroči zmanjšanje virusne okužbe in obolevnosti. Različni postbiotiki, pridobljeni iz PC-ja, imajo visoke antioksidativne in protivnetne lastnosti, kar bi lahko bilo koristno proti okužbi s SARS-CoV-2. Poleg tega je bilo dokazano, da preoblikovanje črevesne mikrobiote s PC-jem sproži različne mehanizme, ki bi lahko prispevali k zmanjšanju okužbe s SARS-CoV-2, kot je znižana regulacija črevesne ekspresije ACE2, uravnavanje proizvodnje SCFA in nadzor oportunističnih bakterij . Preoblikovanje črevesne mikrobiote s PC-jem bi lahko celo moduliralo respiratorne zaplete okužbe s SARS-CoV-2 prek osi črevesje–pljuča.

8. Varnostna vprašanja

Poleg njihove naravne prisotnosti v sadju in zelenjavi je PC prisoten tudi v aditivih za živila za barvanje in izboljšanje zdravja. PC je na voljo tudi v obliki tablet, kapsul ali prehranskih dopolnil v prahu. Večina osebnih računalnikov nima zadostnih toksikoloških študij, opravljenih na živalih, da bi določili določen sprejemljiv dnevni odmerek (ADI) za varno uživanje pri ljudeh. Kljub temu PC in živila, bogata s PC, običajno veljajo za varna na podlagi empiričnih dokazov njihovega rednega uživanja kot naravnih sestavin hrane in številnih študij na živalih, ki razkrivajo njihove ugodne učinke na zdravje. Spodaj so obravnavane toksikološke ocene, ki so na voljo za nekaj izbranih osebnih računalnikov. Na splošno se zdi, da ljudje kvercetin dobro prenašajo, če ga uživajo peroralno, s precej nizko incidenco neželenih učinkov, opaženih pri odmerkih do 1500 mg na dan [7]. V zahodnih dietah se ocenjeni dnevni vnos kvercetina giblje od 3 do 40 mg (ekvivalent aglikona), medtem ko so priporočeni dnevni odmerki aglikona kvercetina preko prehranskih dopolnil običajno okoli 500 mg. Leta 2010 je bila živilska sestavina kvercetina visoke čistosti ocenjena kot GRAS ("Splošno priznana kot varna") pod predvidenimi pogoji uporabe Urada za hrano in zdravila (FDA). V tej oceni se je za varnega štel tudi visok vnos v okviru ocenjenega ADI 19–22 mg/kg telesne mase, kar je enako 1330 do 1540 mg kvercetina/dan za 70-kg odraslega [44] Vendar pa je Študija kronične toksičnosti je pokazala, da so podgane, ki so dve leti prejemale 40, 400 ali 1900 mg kvercetina na dan, pokazale od odmerka odvisno povečanje kronične nefropatije in rahlo povečano incidenco žariščne hiperplazije epitelija ledvičnih tubulov. Poleg tega so pri podganjih samcih pri odmerkih 400 in 1900 mg kvercetina/dan opazili večjo incidenco ledvičnih adenomov [157].

Resveratrol, ki ima nizek prehranski vnos 6–8 mg/dan [20], je v komercialnih prehranskih dopolnilih prisoten pri 50–500 mg trans-resveratrola [140]. V študiji resveratrol in prehranska formulacija, ki vsebuje resveratrol (Longevinex), nista pokazala nobenih znakov toksičnosti pri podganah Sprague-Dawley, ki so 28 dni prejemale dnevne odmerke 50 in 100 mg. Druga formulacija, ki je vsebovala trans-resveratrol visoke čistosti (resVida), je pokazala nizko peroralno toksičnost, čeprav se je zdelo, da visoki odmerki (2–3 g/kg telesne mase/dan) negativno vplivajo na ledvice in mehur pri živalih. Pri ljudeh, ki so 29 dni prejemali visoke odmerke (2,5 g ali 5 g na dan) resveratrola, so opazili pogosto nelagodje v prebavilih/drisko [160]. Na podlagi študij NOAEL je bil dnevni odmerek 450 mg resveratrola ocenjen kot varen za 60-kg posameznika, z uporabo 10-kratnega varnostnega faktorja [170].

V preskušanjih na ljudeh naj bi bil kurkumin učinkovit, varen in sprejemljiv proti različnim kroničnim boleznim [81]. Klinična preskušanja, ki so vključevala zdrave ljudi, so pokazala, da je kurkumin povzročil 50-odstotno krčenje žolčnika pri odmerku 40 mg/dan [133]. Kljub temu sta JECFA (Skupni strokovni odbor FAO/WHO za aditive za živila) in EFSA (Evropska agencija za varnost hrane) določila ADI do 3 mg/kg telesne mase za kurkumin, kar je enako 210 mg/dan za {{6 }} kg odrasla oseba [76].

EGCG je glavni PC v zelenem čaju. Toksikološke študije so pokazale vzorec hepatotoksičnosti, povezane z vnosom od 140 do 1000 mg/dan EGCG [120]. 13-tedenska študija na podganah in psih je poročala o NOAEL 500 mg/kg telesne mase/dan za EGCG [68]. Ob upoštevanju izračunov čistosti in faktorja varnosti je ta študija ustvarila ADI 4,6 mg/kg telesne mase/dan za EGCG, kar je enako 322 mg EGCG/dan za 70-kg odrasle osebe. Druge študije o toksičnosti EGCG, ki so bile izvedene pri živalih in ljudeh, so bile pred kratkim pregledane in poročali so, da je vnos 338 mg EGCG/dan varen [62]. Poleg tega so evropske regulativne agencije predlagale dnevne omejitve EGCG za dodatke, ki segajo od 300 do 1600 mg/dan [180].

Čeprav obstoječe študije kažejo, da so visoki odmerki varni za večino prehranskih PC, so pričakovani ustrezni pomisleki pri uporabi prehranskih PC kot adjuvantne terapije za noseče bolnice s COVID-19. Priporočljivo je, da se v tretjem trimesečju nosečnosti uživanje živil in dodatkov, bogatih s PC, omeji zaradi njihove povezanosti z duktalno konstrikcijo v srcu ploda [59]. Ta učinek je verjetno posredovan s protivnetnimi mehanizmi in je enak nesteroidnim protivnetnim zdravilom [59]. Zato je treba pred poročanjem o končni izjavi o klinični uporabi PC razmisliti o možnem pojavu toksičnosti med prehranskimi pristopi PC za zdravljenje COVID-19.

9. Interakcije z zdravili

Kompleksne interakcije med hranili/hranilnimi snovmi v hrani in terapevtskimi zdravili še niso pojasnjene. Kljub temu lahko PC spremeni učinkovitost farmakoloških terapij z vplivanjem na absorpcijo zdravil in biološko uporabnost, saj PC tekmuje s prenašalci zdravil in presnovnimi encimi. Prenašalci zdravil so v glavnem predstavljeni z ATP-vezavno kaseto (ABC) in prenašalci raztopine (SLC), ki igrajo ključno vlogo pri absorpciji in razporeditvi zdravil, s čimer določajo varnost in učinkovitost zdravil (Li et al., 2016). Encimi, ki presnavljajo zdravila, vključujejo črevesne in jetrne encime citokroma P (CYP), glukuronoziltransferaze (UGT) in sulfotransferaze. PC lahko spremeni farmakokinetiko nekaterih zdravil z zaviranjem prenašalcev ali moduliranjem izražanja prenašalcev in encimov, ki presnavljajo zdravila. Flavonoidi, ki so substrati za UGT, lahko, če jih zaužijemo v kombinaciji z določenimi zdravili, zavirajo glukuronidacijo zdravil kot rezultat kompetitivnega zaviranja [82].

Pri oblikovanju prehranske strategije za zdravljenje COVID- 19, ki temelji na PC-ju, je treba upoštevati interakcijo PC-ja s številnimi terapevtskimi zdravili, kot so tista, ki se uporabljajo za nadzor manifestacij COVID-19 (protivirusna zdravila, antibiotiki in glukokortikoidi). upoštevati. Dokazano je, da ekstrakt zelenega čaja (ki vsebuje 100 µM EGCG) zavira prenašalca zdravil OATP1A1 in OATP1A2 in vitro [75]. Ker ti transportni proteini sodelujejo pri transportu fluorokinolonov in protiretrovirusnih zdravil, se je treba pri uporabi teh zdravil izogibati izvlečku zelenega čaja [11]. Po drugi strani pa so izvlečki čebule in česna, bogati s PC, potencirali učinkovitost streptomicina in kloramfenikola in vitro [97]. V študiji so kunci, ki so prejemali antibiotik norfloksacin (100 mg/kg telesne mase) po predhodnem zdravljenju s kurkuminom (60 mg/kg telesne mase na dan, 3 dni, po), pokazali povečane ravni norfloksacina v plazmi [125]. S praktičnega vidika je nadaljevanje zdravljenja s kurkuminom povzročilo 24-odstotno oziroma 26-odstotno zmanjšanje vzdrževalnega odmerka norfloksacina [125]. Zato je pri dolgotrajnem jemanju kurkumina in norfloksacina priporočljiva previdnost, da se prepreči povečanje neželenih učinkov norfloksacina.

Kar zadeva protivirusna zdravila, so flavonoidi česna različno vplivali na farmakokinetiko sakvinavirja in darunavirja v jetrih [13]. Poleg tega bi kronična uporaba šentjanževke, vira flavonoidov, lahko znatno zmanjšala absorpcijo in biološko uporabnost indinavirja pri ljudeh. Dokazano je, da rastline, bogate s fenoli, in sicer šentjanževka in Glycyrrhiza uralensis, zmanjšajo biološko uporabnost zdravil midazolama oziroma lidokaina, ki se uporabljata za orotrahealno intubacijo bolnikov s COVID-19 (Barnes et al. , 2001; Tang et al., 2009). Kolikor vemo, trenutno ni na voljo nobenih študij o interakcijah med glukokortikoidi in PC.

Poleg zdravil, ki se uporabljajo za boj proti manifestacijam COVID{{0}}, je treba zdravila za stalno uporabo pri bolnikih, ki imajo pridružene bolezni (kronične bolezni, kot so sladkorna bolezen, bolezni srca in ožilja ter bolezni dihal), oceniti tudi glede interakcij z osebnim računalnikom. Dejansko so poročali, da enkratni ali ponavljajoči se dnevni odmerki kvercetina od 0,6 do 300 mg kvercetina/kg telesne mase povečajo biološko uporabnost zdravil, ki jih uporabljajo bolniki s srčno-žilnimi boleznimi, kot so digoksin, ranolazin, valsartan, verapamil in diltiazem. Po drugi strani pa se je biološka uporabnost simvastatina zmanjšala po peroralnem vnosu kvercetina [7]. Kar zadeva obvladovanje sladkorne bolezni, je kvercetin (10 mg/kg) pri podganjih samicah povečal biološko uporabnost intravenskega in peroralnega dajanja pioglitazona za 25–75 odstotkov [156]. Vendar pa je trenutnih dokazov o medsebojnem delovanju PC s temi zdravili malo, zato se osebam, ki se zdravijo s temi terapijami, priporoča previdnost pri uživanju PC.

10. Sklepi

Kot je prikazano na sliki 3, je bilo dokazano, da imajo številni osebni računalniki številne učinke, ki bi lahko ublažili manifestacije COVID-19, vključno s protivirusnimi, antioksidativnimi, imunomodulatornimi in protivnetnimi učinki. Ker je biološka uporabnost večine prehranskih PC omejena, so gensko posredovani antioksidativni, protivnetni in imunomodulatorni učinki najverjetneje odgovorni za sistemske učinke PC proti okužbi s SARS-CoV-2. Kljub temu se lahko pojavijo neposredni protivirusni in antioksidativni učinki v prebavilih, kjer se PC pojavlja v visokih koncentracijah. Poleg tega medsebojno delovanje med osebnim računalnikom in črevesno mikrobioto, ki vključuje proizvodnjo postbiotikov, pridobljenih iz osebnega računalnika, in preoblikovanje črevesne mikrobiote, vodi do aktivacije različnih presnovnih in signalnih poti, ki domnevno okrepijo antioksidativni in imunski odziv gostitelja proti SARS-CoV{{ 9}} okužba. Omeniti velja, da je več učinkov in mehanizmov, obravnavanih v tem pregledu, pomembnih tudi za potencialni zaščitni učinek PC-ja proti drugim virusnim boleznim, vključno s tistimi, ki jih povzročajo respiratorni virusi in CoV, ki niso SARS-CoV-2.

Kljub obetavnim ciljem, opredeljenim za uporabo PC-ja za preprečevanje okužbe s SARS-CoV-2, je treba pri oblikovanju strategije prehranskega pristopa, ki vključuje PC, upoštevati varnostna vprašanja glede PC-ja in njihove interakcije z drugimi terapevtskimi zdravili. Poleg tega je varna in racionalna uporaba prehranskega PC-ja odvisna od nadaljnjega razumevanja, kako bolezen COVID-19 vpliva na črevesno mikrobioto in njenega možnega vpliva na koristne učinke PC-ja. Poleg tega lahko edinstven mikrobiomski profil različnih človeških fenolnih metabotipov povzroči različne odzive, kar kaže na potrebo po načrtovanju prilagojenih pristopov.

11. Omejitve in obeti

Čeprav ta študija ponuja veliko koristnih informacij o domnevni vlogi PC-ja pri manifestacijah COVID-19, je treba opozoriti na pomembno omejitev te študije, tj. pomanjkanje kliničnih preskušanj, ki bi ocenjevali uporabo spojin PC pri COVID-u-19. {1}} bolnikov. Doslej je bilo zaključeno le eno klinično preskušanje, ki je razkrilo pozitivne učinke kurkumina (v nanomicelarni obliki) pri zmanjševanju vnetnih manifestacij pri bolnikih s COVID-19 [159]. Čeprav trenutno potekajo druga klinična preskušanja, zadevajo učinke rastlinskih izvlečkov, ki vsebujejo PC, in ne učinkov izoliranega PC.

na osebnem računalniku. Zato so potrebne nadaljnje študije, ki preučujejo protivirusne učinke PC na živalskih modelih ali kliničnih preskušanjih, da se dodatno potrdijo obetavne ugotovitve in silico in in vitro glede protivirusnih učinkov nekaterih PC. Ker bi PC lahko pokazal določeno stopnjo toksičnosti in bi lahko medsebojno deloval z zdravili, ki se uporabljajo pri obvladovanju COVID-19, je treba izvesti študije in vivo, ki določajo varne ravni odmerka PC za terapevtsko uporabo. Ko bo ta ocena končana, bi moral biti naslednji korak izvedba kliničnih preskušanj na ljudeh, da bi ugotovili varnost uporabe PC Inhumans.

Več potencialnih zaščitnih mehanizmov osebnega računalnika pred okužbo s COVID{0}} je verjetno odvisno od dvosmerne interakcije med osebnim računalnikom in črevesno mikrobioto. Zato bi bilo nadaljnje razumevanje, kako COVID-19 vpliva na črevesno mikrobioto in vpliv teh sprememb na preoblikovanje PC-ja med prebavo, koristno tudi za načrtovanje racionalne uporabe PC-ja kot dodatka pri terapiji COVID-19.

Glede na to, da osebni računalniki postajajo protagonisti prehranskega scenarija za COVID-19, brez obsežnih študij na ljudeh, bi ta pregled lahko služil kot podlaga za načrtovanje kliničnih preskušanj v zvezi s tem.

Zahvala

CIA za posamezno štipendijo CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 in UIDP/04462/2020, program, ki ga finančno podpira Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, prek nacionalnih sredstev, je priznan. Zahvaljujemo se tudi za financiranje iz programa INTERFACE prek Sklada za inovacije, tehnologijo in krožno gospodarstvo (FITEC). Avtorji se zahvaljujejo nutricionistki AllaniV. Brasil za prijazno pomoč pri risanju slike 3 in grafičnega povzetka.

Izjava o konkurenčnih interesih

Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Dodatno gradivo

Dodatno gradivo, povezano s tem člankom, je na voljo v spletni različici na naslovu doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g

Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brazilija

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brazilija

c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Brazilija

d iBET, Eksperimentalni inštitut za biologijo

e Tecnológica, Oeiras, Portugalska e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugalska

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lizbona, Portugalska

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brazilija

Reference

[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. Protivirusna aktivnost resveratrola proti človeškim in živalskim virusom. Adv Virol 2015; 2015: 184241. doi:10.1155/ 2015/184241.

[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA, et al. Naringin zmanjša razvoj s karagenanom povzročenega akutnega vnetja pljuč z zaviranjem NF-κb, STAT3 in vnetnih mediatorjev ter povečanjem IκB in protivnetnih citokinov. Vnetje 2015; 38: 846–57. doi:10.1007/s10753-014-9994-y.

[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, et al. Biološka uporabnost kvercetina pri ljudeh s poudarkom na interindividualnih variacijah. Comprehensive Rev Food Sci Food Safety 2018; 17 (3): 714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, et al. Farmakokinetični in varnostni profil trans-resveratrola v naraščajoči študiji večkratnih odmerkov pri zdravih prostovoljcih. Mol Nutrition Food Res 2009; 53 (1): 7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajstic N. SAR in QSAR antioksidativne aktivnosti flavonoidov. Curr Med Chem 2007;14:827–45. doi:10.2174/092986707780090954.

[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Biološka uporabnost kurkumina: težave in obljube. Curr Med Chem 2013; 20 (20): 2572–82. doi:10.2174/09298673113209990120.

[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI, et al. Varnostni vidiki uporabe kvercetina kot prehranskega dopolnila. Mol Nutrition Food Res 2018; 62 (1): 1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M, et al. Ali lahko polifenoli igrajo vlogo pri okužbi s koronavirusom? Pregled in vitro dokazov. Front Med 2020; 7: 1–7 maj. doi:10.3389/fmed.2020.00240.

[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Polifenoli, pridobljeni iz oljčnega olja, učinkovito ublažijo vnetne odzive človeških keratinocitov z motnjami v poti NF-κB. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Dimere procianidina presnavlja človeška mikrobiota s 2-(3,4- dihidroksifenil)ocetno kislino in 5-( 3,4-dihidroksifenil)- - valerolakton kot glavni metaboliti. J Agricult Food Chem 2009; 57 (3): 1084–92. doi:10.1021/ jf803059z.

[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Pogoste interakcije zeliščnih prehranskih dopolnil in zdravil. Am Family Phys 2017; 96 (2): 101–7.

[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. Piceatanol zavira aktivacijo NF-κB, ki jo povzroči TNF, in ekspresijo genov, posredovano z NF-κB, s pomočjo supresije IκB kinaze in fosforilacije p65. J Im Immunol 2002; 169 (11): 6490–7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.

[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Flavonoidi česna in organožveplove spojine: vpliv na farmakokinetiko sakvinavirja in darunavirja v jetrih. Farmakokinetika zdravila Metab 2010; 25 (6): 521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M, et al. In vivo in in vitro metabolizem trans-resveratrola s človeško črevesno mikrobioto. Am J Clin Nutrit 2013; 97 (2): 295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Kvercetin in vitamin C: eksperimentalna, sinergistična terapija za preprečevanje in zdravljenje bolezni, povezane s SARS-CoV-2 (COVID-19). Front Immunol 2020; 11:1–11 junij. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U, et al. Višje ravni kvercetina v plazmi po peroralnem dajanju izvlečka lupine čebule v primerjavi s čistim kvercetin dihidratom pri ljudeh. Eur J Nutrit 2017; 56 (1): 343–53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL, et al. Biološka uporabnost čajnih katehinov in njeno izboljšanje. Molekule 2018; 23 (9): 10–13. doi:10.3390/molecules23092346.

[18] Cecchini R, Cecchini AL. Patogeneza okužbe s SARS-CoV-2 je povezana z oksidativnim stresom kot odzivom na agresijo. Med hipoteze 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Model okužbe pljučnih epitelijskih celic s Pseudomonas aeruginosa 1. Can J Physiol Pharmacol 2013;255:248–55 januar.

[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrol – tablete za nadomestitev zdrave prehrane? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.

[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT, et al. Redox-modulatorji pri zdravljenju virusnih okužb. Int J Mol Sci 2020; 21 (11): 1–21. doi:10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH et al. Zaviranje aktivnosti proteaze, podobne SARS-CoV 3C, s teaflavinom-3,3-galatom (TF3). Na dokazih podprta komplementarna Alternat Med 2005; 2 (2): 209–15. doi:10.1093/ecam/neh081.

[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. Izvlečki Sambucus nigra zavirajo virus infekcijskega bronhitisa na zgodnji točki razmnoževanja. BMC Vet Res 2014; 10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.

[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Resveratrol ščiti pred oksidativno škodo, ki jo povzroča arzenov trioksid, z vzdrževanjem homeostaze glutationa in zaviranjem apoptotičnega napredovanja. Physiol Behav 2016; 176 (12): 139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. Razmerje med strukturo in antioksidativno aktivnostjo metoksi, fenolnih hidroksilnih in karboksilnih kislinskih skupin fenolnih kislin. Scient Rep 2020; 10: 2611. doi:10.1038/ s41598-020-59451-z.

[26] Conte L, Toraldo DM. Ciljanje na mikrobioto črevesja in pljuč z dieto z veliko vlakninami in probiotiki ima lahko protivnetne učinke pri okužbi s COVID-19. Therapeut Adv Respir Dis 2020; 14: 1–5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. Citokinska nevihta pri COVID-19: pregled vpletenosti sistema kemokin/kemokinski receptor. Cytokine Growth Factor Rev 2020; 53: 25–32 maj. doi:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. Kje pogledati v uganko polifenolov in zdravja? Postbiotiki in črevesna mikrobiota so povezani s človeškimi vrstami Metabo. Mol Nutrit Food Res 2020; 64 (9): 1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y, et al. Zaščitni učinki in imunomodulacija na pujske, okužene z rotavirusom po dodatku resveratrola. PLoS One 2018; 13 (2): 1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Biološka uporabnost polifenolov: stanje in spori. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi:10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Malvidin zmanjša bolečino in vnetje pri podganah z osteoartritisom z zaviranjem signalne poti NF-κB. Inflflam Res 2017; 66 (12): 1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.

[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Prehranski (poli)fenoli v zdravju ljudi: strukture, biološka uporabnost in dokazi o zaščitnih učinkih pred kroničnimi boleznimi. Antioksidanti in redoks signalizacija 2013; 18 (14): 1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.

[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Oksidativni stres kot ključni akter pri okužbi s koronavirusom hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS-CoV). Arch Med Res 2020; 51 (5): 384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L, et al. Virus influence prizadene črevesno mikrobioto in sekundarno okužbo s salmonelo v črevesju prek interferonov tipa I. PLoS Pathogens 2016; 12 (5): 1–26. doi:10.1371/ journal.ppat.1005572.

[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY, et al. Zaščita pljučne endotelijske pregrade z resveratrolom vključuje zaviranje sproščanja HMGB1 in mitohondrijske oksidativne poškodbe, ki jo povzroča HMGB1-, prek mehanizma, odvisnega od Nrf2-. Brezplačno Rad Biol Med 2015; 88 (del B): 404–16. doi:10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.

[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, et al. Epigalokatehin galat (EGCG) je najučinkovitejši kemopreventivni polifenol v zelenem čaju za preprečevanje raka. Hranila 2012; 4 (11): 1679–91. doi:10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Antioksidativne lastnosti glavnih metabolitov kvercetina. Eur Food Res Technol 2011; 232: 103–11. doi:10.1007/s00217-010-1363-y.

[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C, et al. Raziskava modulacije črevesne mikrobiote s prehranskimi polifenoli. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/ 850902.

[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W, et al. Subverzija protivirusne aktivnosti hemoksigenaze-1 z virusom zika. Virusi 2019; 11 (1): 1–13. doi:10.3390/v11010002.

[40] Elsayed S, Zhang K. Človeška okužba, ki jo povzroča Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.

[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. Črevesna mikrobiota: ključni dejavnik pri terapevtskih učinkih (poli)fenolov. Biochem Pharmacol 2017; 139: 82–93 sep. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Učinki resveratrola na delovanje človeških imunskih celic. Life Sci 2001; 70 (1): 81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.

[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P, et al. Flavonoidna frakcija pomarančnega in bergamotnega soka ščiti epitelijske celice človeških pljuč pred oksidativnim stresom, ki ga povzroča vodikov peroksid. Na dokazih podprti komplementarni Alt Med 2015:957031 2015. doi:10.1155/2015/957031.

[44] Dajanje hrane in zdravil. Obvestilo GRAS za kvercetin visoke čistosti; 2010. str. 1–41.

[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Kako v resnici delujejo prehranski antioksidanti: nukleofilni ton in parahormeza v primerjavi z lovljenjem prostih radikalov in vivo. Prosti Rad Biol Med 2014; 66: 24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.

[46] Forrester JD, Španija DA. Bakteriemija Clostridium ramosum: prikaz primera in pregled literature. Surg Infect 2014; 15 (3): 343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.

[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. Učinki polifenolov in drugih bioaktivnih snovi na zdravje ljudi. Funkcija hrane 2019; 10 (2): 514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. Osnovni biokemični mehanizmi za zdravstvene koristi polifenolov. Mol Aspects Med 2010; 31 (6): 435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, et al. Znižanje proinflamatornih citokinov v celicah T, okuženih s HTLV-1-, z resveratrolom. J Exp Clin Cancer Res 2016; 35: 118. doi:10.1186/ s13046-016-0398-8.

[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L, et al. Lastnosti resveratrola: in vitro in in vivo študije o metabolizmu, biološki uporabnosti in bioloških učinkih na živalskih modelih in ljudeh. Oxidative Med Cellular Longevity 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/ 837042.

[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y, et al. Od glavnih fenolnih kislin, ki nastanejo med človeško mikrobno fermentacijo dodatkov čaja, citrusov in sojinih flavonoidov, ima samo 3,4-dihidroksifenilocetna kislina antiproliferativno delovanje. J Nutrit 2006; 136 (1): 52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 ne vodi do "tipičnega" sindroma akutne dihalne stiske. Am J Respir Crit Care Med 2020; 201 (10): 1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.

[53] Geva-Zatorsky N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. Rudarjenje človeške črevesne mikrobiote za imunomodulatorne organizme. Celica 2017; 168 (5): 928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Vrednotenje polifenolov zelenega čaja kot zaviralcev glavne proteaze (Mpro) novega koronavirusa (SARS CoV-2) – študija priklopa in silico in simulacije molekularne dinamike. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] Glinsky GV. Tristranska kombinacija možnih učinkovin za blažitev pandemije: vitamin D, kvercetin in estradiol kažejo lastnosti zdravil za ciljno blažitev pandemije COVID{1}}, opredeljene z genomsko vodenim sledenjem tarč SARS-CoV-2 pri ljudeh celice. Biomedicine 2020; 8: 129. doi:10.3390/biomedicines8050129.

[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Flavonoidi delujejo v rastlinah. V: Flavonoidi, kemija, biokemija in aplikacije. Boca Raton: CRC Press; 2006. str. 397–442.

[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L, et al. Spremembe črevesne mikrobiote pri bolnikih s COVID-19 ali gripo H1N1. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. Frakcija narirutina iz olupkov citrusov oslabi z LPS stimuliran vnetni odziv z zaviranjem aktivacije NF-κB in MAPK. Food Chem Toxicol 2012; 50 (10): 3498–504. doi:10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, et al. Hrana, bogata s polifenoli, na splošno in na učinke nosečnosti: pregled. Drug Chem Toxicol 2017; 40 (3): 368–74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: nov virus, vendar znan sindrom sproščanja receptorjev in citokinov. Imuniteta 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Vstop SARS-CoV-2 v celice je odvisen od ACE2 in TMPRSS2 in ga blokira klinično dokazan zaviralec proteaze. Cell 2020; 181 (2): 271–280.e8. doi:10. 1016/j.cell.2020.02.052.

[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. Varnost uživanja zelenega čaja in ekstrakta zelenega čaja pri odraslih – rezultati sistematičnega pregleda. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018; 95: 412–33 marec. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Inkapsulacija oleuropeina v nanostrukturiranih lipidnih nosilcih: biokompatibilnost in antioksidativna učinkovitost v pljučnih epitelijskih celicah. Pharmaceu tics 2020; 12 (5): 429. doi:10.3390/pharmaceutics12050429.

[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS, et al. Kaurane diterpeni iz Isodon japonicus zavirajo proizvodnjo dušikovega oksida in prostaglandinov E2 ter aktivacijo NF-κB v celicah makrofagov RAW264.7, stimuliranih z LPS. Planta Medica 2001;67(5):406–10.

[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. Fitokemična kombinacija PB125 aktivira pot Nrf2 in inducira celično zaščito pred oksidativnimi poškodbami. Antioksidanti 2019; 8 (5): 1–21. doi:10.3390/antiox8050119.