Biomarkerji akutne ledvične okvare in patofiziološki mehanizmi napredovanja od akutne ledvične okvare do akutne ledvične bolezni do kronične ledvične bolezni

Biomarkerji akutne ledvične okvare

Trenutno potekajo obsežne raziskave za raziskovanje novih biomarkerjev za zgodnje odkrivanje in prognozo AKI. Kot je navedeno na soglasni konferenci o biomarkerjih AKI Akute Illness Quality Initiative, ti biomarkerji spadajo v tri široke kategorije: markerji stresa, markerji poškodb in funkcionalni markerji [18]. Označevalci stresa služijo kot zgodnji indikatorji celičnega stresa in se uporabljajo za napoved AKI. Nasprotno pa označevalci poškodb kažejo na strukturno poškodbo, ki lahko ali pa ne vodi do zmanjšanja delovanja ledvic. Končno so funkcionalni označevalci povezani s spremembami v hitrosti glomerularne filtracije (GFR), kar zagotavlja merilo sprememb ledvične funkcije. Subklinični AKI je opredeljen kot prisotnost vsaj enega pozitivnega novega biomarkerja v odsotnosti povišanih ravni kreatinina v serumu, kar kaže na zgodnji ledvični stres in poškodbo pred funkcionalno izgubo. Dodana vrednost teh novih biomarkerjev je, da omogočajo zgodnjo diagnozo in odkrivanje ledvične poškodbe, tudi če ni očitne funkcionalne okvare [19-21].

treat chronic kidney disease

kliknite na cistanche za ledvično bolezen

Markerji stresa

Urinary Dickkopf-3 (DKK3) je glikoprotein, pridobljen iz epitelijskih celic ledvičnih tubulov (TEC), ki se uporablja za oceno tveganja in napoved AKI. Predoperativne ravni DKK3 v urinu so bile opredeljene kot neodvisen napovedovalec pooperativne AKI [22]. Ravni TIMP-2 in IGFBP-7 v urinu se lahko uporabijo kot markerji za označevanje zaustavitve celičnega cikla G1. Ti markerji se lahko po celičnem stresu hitro povečajo, običajno v 4 do 12 urah, še preden pride do poškodbe [23, 24]. Pri bolnikih, ki napredujejo v stopnjo AKI 2-3, koncentracije [TIMP-2]•[IGFBP7] v urinu narastejo na dan izpostavljenosti, kar kaže jasen vzorec naraščanja in kasnejšega upada pri večini izpostavljenosti [25]. Zato lahko biomarkerji, kot sta TIMP-2 in IGFBP-7, pomagajo pri odkrivanju subkliničnih oblik AKI, ki jih s tradicionalnimi metodami testiranja ne prepoznamo.

Znaki poškodb

Alanin aminopeptidaza, alkalna fosfataza in gama-glutamil transpeptidaza so encimi, ki se nahajajo na resicah krtačastega roba proksimalnih tubularnih celic [24]. Ko so te celice poškodovane, se ti encimi sprostijo v urin in jih je mogoče odkriti ter uporabiti za označevanje tubularne poškodbe pri bolnikih [26].

Pri AKI se aktivira sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), kar povzroči povišane ravni angiotenzina II (Ang II) v ledvicah. Ta Ang II sproži vnetne in profibrotične poti, kar prispeva k napredovanju AKI [27]. Angiotenzinogen je predhodnik peptida angiotenzina, ki je stabilen v urinu, zaradi česar je praktičen marker za ocenjevanje aktivnosti RAAS in zagotavlja bolj specifične vpoglede kot neposredno merjenje Ang II v urinu. Angiotenzinogen v urinu lahko služi kot označevalec intrarenalne aktivnosti RAAS in napoveduje napredovanje kronične ledvične bolezni. Pri bolnikih s hudo AKI je angiotenzinogen učinkovito napovedal kombinirani izid poslabšanja AKI [površina pod krivuljo ROC (AUC)=0.77] in potrebo po nadomestnem zdravljenju ledvic (NRT) ali umrljivosti (AUC {{5} }.73) [28].

Meprin A, sestavljen iz podenot - in -, je z membrano povezana nevtralna metaloendopeptidaza v družini astaksantina s cinkovo endopeptidazo, ki je primarno lokalizirana na membrani roba krtače proksimalnega tubula in črevesja [29]. Obsežne študije so poudarile njegovo vlogo v patogenezi AKI, ki jo povzroča ishemijsko-reperfuzijska (IR) poškodba in nefrotoksičnost cisplatina. Predvsem po ledvični vaskularni IR so opazili pomembno spremembo v porazdelitvi alfa-fetoproteina a od njegovega rednega linearnega vzorca vzdolž membrane krtačastega roba do spodnje bazalne membrane. Menijo, da prerazporeditev alfa-fetoproteina a med inzulinsko rezistenco povzroči celično poškodbo in sproži vnetni odziv. Poleg tega prisotnost medroksiprogesterona v urinu med AKI nakazuje, da se v tem patološkem stanju izloča [30-32].

relieve kidney pain

Kalprotektin je citoplazmatski kompleks, ki veže kalcij, pridobljen iz nevtrofilcev in monocitov. Pri endogenem AKI so ravni kalprotektina v urinu znatno povečane [33, 34]. Kemokinski ligand 14 motiva CC (CCL14) je vnetni kemokin, ki se sprosti v urin, ko so ledvične tubulne celice pod stresom ali poškodovane. Glede na rezultate študije RUBY se lahko povišane ravni CCL14 uporabijo kot napovedni marker za vztrajno AKI pri kritično bolnih bolnikih, zlasti tistih s hudo AKI [35]. NGAL obstaja v treh različnih oblikah: monomerna glikoproteinska oblika, pridobljena iz nevtrofilcev in TEC, homodimerni protein, pridobljen iz nevtrofilcev, in heterodimerni protein, ki ga proizvajajo ledvične tubularne celice. Te oblike NGAL je mogoče zaznati v serumu in urinu med razvojem AKI, zlasti po ishemični ali s toksičnostjo povzročeni ledvični poškodbi [26,33,36], pri čemer ima NGAL najboljšo napovedno natančnost za razvoj AKI [37].

Urinski KIM-1 je transmembranski glikoprotein, ki ga proizvajajo proksimalne tubulne celice in se sprosti v urin po tubularni poškodbi. Ugotovljeno je bilo, da je zanesljiv označevalec AKI pri odraslih [15, 36]. Pravzaprav se ob poškodbi tubulov sprostijo dodatni biomarkerji, vključno z L-FABP, proteinom, ki se nahaja v citoplazmi proksimalnih tubulov ledvic. Interlevkin (IL)-18, vnetni citokin, je prav tako eden od biomarkerjev, povezanih s tubularno poškodbo. Spremljanje ravni teh biomarkerjev lahko pomaga pri oceni in diagnozi AKI [36,38]. Te molekule so sestavljene iz konstitutivnih proteinov, ki jih sprošča poškodovana ledvica, snovi, ki so zaradi poškodbe uravnane navzgor, in produktov neledvičnega tkiva, ki se filtrirajo, ponovno absorbirajo ali izločajo v ledvicah [18].

Funkcionalni markerji

Ravni cistatina C, zaviralca cisteinske proteaze, ki ga proizvajajo človeške celice z jedrom, se povečajo v 12 do 24 urah po poškodbi ledvic [39]. Menijo, da ima cistatin C boljšo natančnost kot serumski kreatinin pri prepoznavanju posameznikov z zmanjšano GFR [40]. Prvič, serumski kreatinin ne odraža hitro sprememb GFR, zlasti v primerih nestabilne GFR [41]. Poleg tega se serumski kreatinin ne izloča iz telesa le z glomerulno filtracijo; vključuje tudi delno izločanje v ledvičnih tubulih. Ta splošno priznan postopek lahko povzroči znatno precenjevanje GFR. Zato je cistatin C še posebej uporaben za odkrivanje blagih znižanj GFR [42]. Proenkefalin A je endogeni polipeptidni hormon, ki ga najdemo v različnih tkivih, kot so medula nadledvične žleze, živčni sistem, imunski sistem in ledvično tkivo [43]. Poročali so, da je proenkefalin A uporaben biomarker za zgodnje odkrivanje AKI in napovedovanje krajšega trajanja in uspešnega sproščanja RRT [44, 45]. Tako cistatin C kot proenkefalin A veljata za biomarkerja poškodb kot tudi za funkcionalna biomarkerja. Če se uporabljajo v kombinaciji, olajšajo celovitejšo oceno in natančno diagnozo AKI [24].

Omejitve in možnosti za prihodnje raziskave novih biomarkerjev AKI

Za razliko od srčnih troponinov, ki jih specifično sproščajo poškodovani kardiomiociti [46], lahko biomarkerji ledvične poškodbe in serumski kreatinin vplivajo na vnetne odzive. Takšna navzkrižna reaktivnost lahko zaplete njihovo zmožnost natančne rekapitulacije ledvične poškodbe, zlasti v stanjih, kot je sepsa [47]. Najvišje koncentracije različnih biomarkerjev se razlikujejo glede na čas od začetne poškodbe, kar predstavlja velik izziv za natančno razlago teh ugotovitev v kliničnem okolju. Prihodnje raziskave bi morale poudariti raziskovanje mehanizmov poškodb, da bi poglobili naše razumevanje različnih fenotipov AKI na podlagi njihovih patofizioloških značilnosti. Raziskovanje biološkega prehoda od začetnega ledvičnega stresa do pojava subklinične ali klinične AKI bi lahko odprlo nove cilje za terapevtske posege. Ta napredek lahko vključuje ciljno usmerjene terapije ali strateške pristope, vse s končnim ciljem izboljšanja bolnikovih rezultatov.

Patofiziologija AKI

Izvira iz različnih napadov, kot so hipoperfuzija ledvic, sepsa, večji kirurški poseg, imunske bolezni, ki prizadenejo ledvični parenhim, uporaba radiokontrastnih sredstev ali nefrotoksičnih zdravil in postrenalni vzroki [69]. Patofiziologija AKI se razlikuje glede na situacijo, etiologijo AKI pa lahko razvrstimo kot prerenalno, intrarenalno ali postrenalno [70]. Ta članek na kratko povzema to patofiziologijo.

Prerenalni vzroki

① V primeru ledvične hipoperfuzije, ki jo povzroča hipovolemija, se za vzdrževanje GFR sprožijo avtoregulacijski in nevrohumoralni mehanizmi. Vendar vztrajna ledvična hipoperfuzija vodi v trajno pomanjkanje kisika in izčrpavanje adenozin trifosfata (ATP), kar povzroči poškodbo epitelijskih celic [71]. To nato aktivira vnetni odziv, povzroči poškodbo endotelija in končno poškodbo ledvic [72, 73].

② Pri sepsi lahko vnetni citokini inducirajo aktivacijo levkocitov, pridobijo nevtrofilce in sprožijo endotelno poškodbo in koagulacijo. Poleg tega se lahko ti vnetni mediatorji vežejo na specifične receptorje, ki jih izražajo ledvične endotelne in tubularne epitelne celice, kar vodi do neposredne poškodbe [74]. Poškodovane celice sprostijo s poškodbo povezane molekularne vzorce (DAMP), ki dodatno prispevajo k vazodilataciji, povečani vaskularni prepustnosti in protrombotičnemu okolju [75]. Poleg tega lahko neurejeni DAMP in molekularni vzorci, povezani s patogeni (PAMP), aktivirajo Tollu podoben receptor 2 (TLR2) in Tollu podoben receptor 4 (TLR4) na proksimalnih tubulih, kar posledično sproži intersticijsko vnetje. Vaskularna disfunkcija, endotelna poškodba, imunska disregulacija in nenormalni celični odzivi na poškodbo skupaj prispevajo k razvoju AKI pri sepsi [76].

③ AKI, ki ga povzroči večja operacija, je mogoče pripisati pomanjkanju tekočine, vključno z izgubo krvi in ekstravazacijo tekočine v tretji prostor [77]. Poleg tega lahko anestetiki povzročijo periferno vazodilatacijo in depresijo miokarda ter tako vplivajo na ledvično perfuzijo. V primeru AKI, povezanega s srčnim kirurškim posegom, lahko zunajtelesna cirkulacija povzroči poškodbo IR, ki povzroči poškodbo celic in smrt zaradi povečane prepustnosti mitohondrijev [77, 78]. Poškodba IR ledvic je glavni vzrok AKI, ki vodi do perioperativne apoptoze tubularnih epitelijskih celic, nekroze in vnetja [79].

Intrarenalni vzroki

① Nefrotoksična zdravila se prenesejo in koncentrirajo v nefronu, kar lahko povzroči poškodbe epitelijskih celic ledvičnih tubulov (TEC) z neposrednimi citotoksičnimi učinki. Poleg tega lahko ti toksini povzročijo krčenje mezangialnih celic s poslabšanjem intrarenalne hemodinamike [72,80]. Nekatera nefrotoksična zdravila lahko povzročijo akutno tubulno poškodbo. Na primer, polikationski aminoglikozidi, ki pomembno vplivajo na anionske fosfolipidne membrane, lahko interagirajo z megalin-kubosomskimi receptorji, ki se nahajajo na apikalni površini. Ta interakcija spodbuja endocitozo aminoglikozidov, kar ima za posledico njihovo kasnejšo internalizacijo v celice in končni transport do lizosomov [81]. Lizosomska poškodba s tvorbo osteoblastov in poškodbo mitohondrijev vodi do apoptoze in/ali nekroze tubularnih celic. Poleg tega lahko nekatera zdravila, kot so -laktamski antibiotiki, zaviralci protonske črpalke in imunoterapija, povzročijo akutni intersticijski nefritis [82]. Ta zdravila ali njihovi metaboliti lahko sprožijo imunski odziv prek različnih mehanizmov. Lahko se pritrdijo na tubularno bazalno membrano kot hapteni ali predhapteni in sprožijo imunski odziv proti temu antigenu. Dendritične celice in tubularne celice predstavljajo antigen naivnim CD41 celicam T pomočnicam, kar vodi do tvorbe različnih podskupin celic T pomočnic. Te celice sproščajo citokine, kot so interlevkini in interferoni, ki pritegnejo makrofage, eozinofilce, celice CD8 T in mastocite/bazofile v tubulointersticij, kar na koncu vodi do akutnega intersticijskega nefritisa [83].

② Pri posameznikih, ki so genetsko dovzetni za avtoimunsko aktivacijo, lahko ledvične posledice vključujejo vnetje in poškodbe glomerulov, kot je hitro napredujoči glomerulonefritis [84].

Postrenalni vzroki

Ekstrarenalna ali intrarenalna obstrukcija lahko poveča intratubularni tlak, poslabša ledvični pretok krvi in sproži vnetni proces, ki na koncu vodi do AKI [85].

Povzetek

Razvrstitev ledvičnih bolezni na AKI, AKD in CKD poudarja tveganje za napredovanje in vzročno zvezo med AKI/AKD in KLB. Obravnava potrebo po boljših biomarkerjih za zgodnje odkrivanje AKI poleg tradicionalnega serumskega kreatinina in kompleksnih molekularnih poti, vključenih v prehod iz AKI v KLB. Biomarkerje za zgodnje odkrivanje AKI delimo na označevalce stresa, poškodbe in funkcijske označevalce. AKI nastane po več napadih, kar vodi do zapletenih patofizioloških dogodkov, kot so celična hipoksija, vnetje in nefrotoksičnost ter posledična poškodba ledvic.

Kako zdravilo Cistanche zdravi ledvično bolezen?

Cistanche je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno z boleznijo ledvic. Pridobivajo ga iz posušenih stebel Cistanche deserticola, rastline, ki izvira iz puščav Kitajske in Mongolije. Glavne učinkovine cistanhe so feniletanoidni glikozidi, ehinakozid in akteozid, za katere so ugotovili, da ugodno vplivajo na zdravje ledvic.

Ledvična bolezen, znana tudi kot ledvična bolezen, se nanaša na stanje, pri katerem ledvice ne delujejo pravilno. To lahko povzroči kopičenje odpadnih produktov in toksinov v telesu, kar povzroči različne simptome in zaplete. Cistanche lahko pomaga pri zdravljenju bolezni ledvic prek več mehanizmov.

Prvič, ugotovljeno je bilo, da ima cistanche diuretične lastnosti, kar pomeni, da lahko poveča proizvodnjo urina in pomaga pri odstranjevanju odpadnih snovi iz telesa. To lahko pomaga zmanjšati obremenitev ledvic in prepreči kopičenje toksinov. S spodbujanjem diureze lahko cistanche pomaga tudi pri zniževanju visokega krvnega tlaka, ki je pogost zaplet bolezni ledvic.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche antioksidativne učinke. Oksidativni stres, ki ga povzroča neravnovesje med nastajanjem prostih radikalov in antioksidativno obrambo telesa, ima ključno vlogo pri napredovanju bolezni ledvic. pomaga nevtralizirati proste radikale in zmanjšati oksidativni stres ter tako ščiti ledvice pred poškodbami. Feniletanoidni glikozidi, ki jih najdemo v cistanči, so bili še posebej učinkoviti pri lovljenju prostih radikalov in zaviranju peroksidacije lipidov.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima cistanche protivnetne učinke. Vnetje je še en ključni dejavnik pri razvoju in napredovanju bolezni ledvic. Protivnetne lastnosti Cistanche pomagajo zmanjšati nastajanje protivnetnih citokinov in zavirajo aktivacijo obveznih poti za vnetje ter tako ublažijo vnetje v ledvicah.

kidney care

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche imunomodulatorne učinke. Pri ledvični bolezni je lahko imunski sistem moten, kar povzroči prekomerno vnetje in poškodbo tkiva. Cistanche pomaga uravnavati imunski odziv z moduliranjem proizvodnje in aktivnosti imunskih celic, kot so celice T in makrofagi. Ta imunska regulacija pomaga zmanjšati vnetje in preprečiti nadaljnje poškodbe ledvic.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da cistanche izboljšuje delovanje ledvic s spodbujanjem regeneracije ledvičnih cevk s celicami. Epitelijske celice ledvičnih tubulov igrajo ključno vlogo pri filtraciji in reabsorpciji odpadnih produktov in elektrolitov. Pri bolezni ledvic se te celice lahko poškodujejo, kar povzroči okvarjeno delovanje ledvic. Sposobnost Cistanche, da spodbuja regeneracijo teh celic, pomaga obnoviti pravilno delovanje ledvic in izboljša splošno zdravje ledvic.

Poleg teh neposrednih učinkov na ledvice je bilo ugotovljeno, da ima cistanche blagodejne učinke na druge organe in sisteme v telesu. Ta celovit pristop k zdravju je še posebej pomemben pri boleznih ledvic, saj stanje pogosto prizadene več organov in sistemov. dokazano je, da ima che varovalne učinke na jetra, srce in krvne žile, ki jih pogosto prizadenejo bolezni ledvic. S spodbujanjem zdravja teh organov cistanche pomaga izboljšati splošno delovanje ledvic in preprečiti nadaljnje zaplete.

Skratka, cistanča je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje bolezni ledvic. Njegove učinkovine delujejo diuretično, antioksidativno, protivnetno, imunomodulatorno in regenerativno, kar pomaga izboljšati delovanje ledvic in ščiti ledvice pred nadaljnjimi poškodbami. , cistanche blagodejno vpliva na druge organe in sisteme, zaradi česar je holističen pristop k zdravljenju bolezni ledvic.