Ali lahko hormoni, ki uravnavajo kalcij, preprečijo škodljiv vpliv molekularnih vzorcev, povezanih s provnetnimi poškodbami, pri razvoju srčnega popuščanja?

Če želite izvedeti več informacij, kontaktirajtedavid.wan@wecistanche.com

POVZETEK

Vse več dokazov kaže na pomembno vlogo vnetne komponente pri srčnem popuščanju (HF). Nedavni razvoj na tem področju kaže na dvoumno vlogo, ki jo ima prirojena imunost pri imunsko pogojenem srčnem popuščanju. Poškodovane ali obremenjene celice, zlasti kardiomiociti, oddajajo molekularne vzorce, povezane s poškodbami (DAMP), vključno s HMGB1, S100 A8/A9, HSP70 in drugimi molekulami, ki razvijajo parakrine mehanizme, ki inducirajo prirojeni imunski odziv. Prirojena imunost, zasnovana kot adaptivna, regenerativna reakcija, se lahko kljub temu prekomerno aktivira in tako prispeva k razvoju srčnega popuščanja s spreminjanjem ritma srčnega spodbujevalnika, kontrakcij in elektromehanskega sklopa, verjetno z oslabitvijo homeostaze kalcija. Trenutni pregled bo raziskal hipotezo o vpletenosti hormonov, ki uravnavajo kalcij, kot sta obščitnični hormon in obščitnični hormon sorodna beljakovina, pri preprečevanju škodljivega vpliva presežka DAMP in s tem izboljšanju funkcionalnih značilnosti srca, zlasti v akutni fazi. bolezni.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti več o Cistanche

SRČNO POPUŠČANJE IN PRIROJENA IMUNOST

Različne kardiovaskularne patologije se pogosto končajo s kompleksnim stanjem srčnega popuščanja (HF). Srčno srčno popuščanje je pogosto povezano z različnimi komorbidnimi stanji. Skupno za takšne sočasne bolezni je sistemsko vnetje, ki je najpogosteje povezano z oksidativnim stresom in endotelno disfunkcijo.1 Širok spekter kardiovaskularnih motenj, ki se končajo s srčnim popuščanjem, se močno razlikuje v času in obsegu imunske aktivacije. Tako je za ishemično poškodbo, hipertenzijo in različne presnovne sindrome ter prirojene kardiomiopatije, disfunkcije zaklopk in aortno stenozo značilen sekundarni odziv imunskega sistema, medtem ko je za miokarditis različnega izvora, avtoimunski in infekcijski ( virusne in bakterijske) sprožijo primarno aktivacijo prirojenega in adaptivnegaimunski sistemi.2Specifične značilnosti imunskega odziva pri srčnem popuščanju, ki ga povzročajo različni etiološki sprožilci, so v literaturi obširno obravnavane in predstavljene v več odličnih pregledih.3–5Do nedavnega je veljalo, da ima srčna mišica, visoko diferencirano tkivo, omejeno sposobnost regeneracije.Dokazano pa je, da lahko poškodba tkiva povzroči aktivacijo imunskih in regenerativnih procesov v miokardu.Vnetni procesi, ki se začnejo kot adaptivna reakcija, namenjena obnovi poškodovanega tkiva, pa se lahko pod določenimi pogoji spremenijo v kronične procese, ki prispevajo k razvoju srčnega popuščanja.

Če v prvi, akutni fazi poškodbe imunski (predvsem prirojeni) odziv, usmerjen v obnovo tkiva, posredujejo večinoma rezidenčne in infiltrirajoče imunske celice, se kasneje v kronični fazi bolezni pojavijo alarmni signali, ki jih sproži stres oz. poškodovane celice sprožijo drugi val prirojenega imunskega odziva.4Srčna tkiva izražajo vse bistvene komponente sistema za prenos signalov, odgovornega za prirojeno imunost v srčnem tkivu.Aktivirajo jih lahko tako eksogeni kot endogeni alarmni signali, molekularni vzorci, povezani s patogeni (PAMP) in molekularni vzorci, povezani s poškodbami (DAMP).Medtem ko imajo PAMP eksogeni, to je bakterijski ali virusni izvor (kot so komponente bakterijske stene, lipopolisaharidi (LPS)), so DAMP endogene molekule, ki imajo večinoma pomembne intracelularne funkcije, ki niso povezane z imunskim sistemom.Ključni člani te skupine so škatla 1 skupine z visoko mobilnostjo (HMGB1), vseprisotna strukturna komponenta kromatinskega kompleksa z več regulativnimi funkcijami, molekularni spremljevalec HSP70, citokin S100 A8/A9 in drugi. 6 7 Sprostitev teh molekul izpoškodovane celice v zunajcelični prostor/ obtok aktivirajo obrambni aparat ozprirojeno imunost v različnih tkivih na parakrini ali endokrini način. Mehansko gledano se pojavi prek interakcije DAMP s skupino receptorjev za prepoznavanje vzorcev (PRR), med katerimi je najpogostejša družina toll-like receptorjev (TLR) s TLR4 kot ključnim članom, in tudi receptor za napredne končni produkti glikacije (RAGE).8 9Vse več dokazov kaže na funkcionalni pomen teh molekul za razvoj kroničnega vnetja pri HF. Ugotovljeno je bilo, da ima aktivacija PRR s HMGB1 in drugimi DAMP v akutni fazi poškodbe srčnega tkiva najbolj koristen, citozaščitni učinek (pregledano v Mann10). Na primer, akutno dajanje HMGB1 v periinfarktno območje (model glodalcev) posreduje pri regeneraciji tkiva, ki povzroči proliferacijo in diferenciacijo kardiomiocitov.11 Podobno je čezmerna ekspresija HMGB1 pri transgenih miših zmanjšala nekrozo in celotno velikost infarkta po miokardnem infarktu. 12Hkrati so dolgotrajni učinki DAMP bolj negativni.13 Posredni dokaz za to so bistveno znižane ravni HMGB1 pri obnovitvi prekrvavitve ishemičnih kardiomiocitov, medtem ko inhibicija sproščanja HMGB1 bistveno zmanjša intenzivnost imunskega odziva.13 Pri bolnikih s srčnim popuščanjem so ugotovili, da so zvišane ravni HMGB1 povezane z resnostjo bolezni.14–18 Povišane serumske ravni HMGB1 pri sepsi povzročijo negativen inotropni učinek.19To so pokazali tudi številni živalski modeli srčnih bolezni. Tako inhibicija HMGB1 pospeši ponovno modeliranje kardiomiocitov v podganjem modelu inducirane ishemične poškodbe.20 Dajanje heranilheranilacetona, specifičnega zaviralca HMGB1, vodi do zmanjšanja območja infarkta in znižanja ravni laktat dehidrogenaze in kreatin kinaze v miokardu. 21 Zdravljenje miši divjega tipa z rekombinantnim HMGB1 je povečalo velikost infarkta mišjega modela I/R poškodbe.22

DAMPS IN REGULACIJA KALCIJA V MIOKARDU

Molekularni mehanizmi učinkov HMGB1 so zelo kompleksni, odvisni od redoks stanja HMGB1, receptorjev, s katerimi sodeluje, in, kar je najpomembneje, efektorskega tkiva. Vendar pa je splošno sprejeto, da se v večini tkiv, vključno z miokardom, pot signalne transdukcije, ki jo sproži HMGB1-, začne z medsebojnim delovanjem s PRR s sledečo aktivacijo jedrnega receptorja NF-.23 Slednji transaktivira promotorji več genov, zlasti provnetnih citokinov in kemokinov. Vendar pa se poleg provnetnih učinkov HMGB1 zdi, da lahko HMGB1 v srčni mišici moti tudi vitalno kontraktilno funkcijo kardiomiocitov, ki je odvisna predvsem od natančno regulirane homeostaze kalcija. Kalcijevi tokovi so izjemnega pomena za tvorbo akcijskega potenciala v miocitih srčnega spodbujevalnika, za fazo platoja akcijskega potenciala in sčasoma za sklop srčne ekscitacije in kontrakcije.24–26 Zato so okvare homeostaze kalcija lahko povzroči ali poslabša razvojsrčna patologija.27 Hipokalciemija je na primer lahko osnova etiologije kardiomiopatij in srčnega popuščanja, medtem ko hiperkalciemija povzroči kalcifikacijo srčnih zaklopk in žil, ki povzročajo fibrozo miokarda.28–30Zdi se, da lahko DAMP motijo ​​​​homeostazo kalcija v srčni mišici. Tako je bila z ligandom posredovana aktivacija skupine toll-podobnih receptorjev v mišjem celem srcu in kardiomiocitih vzporedno z vnetnim odzivom (izražanje IL6, različnih kemokinov) povezana tudi z zmanjšano kontraktilnostjo kardiomiocitov.31 In vitro zdravljenje izoliranih mačk srčnih miocitov s HMGB1 je povzročilo 70-odstotno zmanjšanje skrajšanja sarkomer in 50-odstotno zmanjšanje višine vrha Ca2 plus prehodno. Ugotovljeno je bilo, da so negativni inotropni učinki HMGB1 posledica zmanjšanja razpoložljivosti kalcija v srčnih miocitih prek modulacije membrane.dotok kalcija.32Dokazano je bilo tudi, da HMGB1 poveča pogostost Ca2 plus isker, zmanjša vsebnost Ca2 plus v sarkoplazemskem retikulumu (SR) in zmanjša amplitudo sistoličnega Ca2 plus prehodno in kontraktilnost miocitov (negativni inotropni učinek) na način, ki je odvisen od odmerka pri odraslih podganji ventrikularni miociti.33 Avtorji domnevajo, da so ti učinki povezani s predhodno dokazano HMGB1/TLR4-odvisno aktivacijo NAD(P)H oksidaze in povečano proizvodnjo reaktivnih kisikovih vrst (ROS) z redoks modifikacijo srčnega rianodinski receptor (RyR2). Znano je, da ima slednji bistveno vlogo pri povezovanju srčne ekscitacije in kontrakcije z zapiranjem Ca2 in sproščanjem iz SR. Poleg tega se je tudi pokazalo, da oksidativni stres aktivira Ca2 plus /od kalmodulina odvisno protein kinazo II z oksidacijo encima in posledično povečanjem aktivnosti RyR. Na splošno avtorji sklepajo, da lahko takšni od ROS odvisni učinki HMGB1 na uhajanje kalcija in posledično na kontraktilnost prispevajo k različnim patologijam, ki vodijo do HF.33HMGB1 se lahko poveča tudi v srčnih miocitih podgan pri dajanju LPS, kar povzroči zmanjšanje srčne funkcije. Specifičnost HMGB1 tega učinka je bila potrjena s perfuzijo z rekombinantnim HMGB1 s posledičnim negativnim inotropnim učinkom na levi prekat.34Zanimivo je, da inkubacija še enega DAMP, HSP70, s primarnimi mišjimi kardiomiociti vodi tudi do zmanjšanja kontraktilnosti; vendar pa avtorji to povezujejo z NF-k-posredovano regulacijo vnetnih mediatorjev in s tem z vnetjem kardiomiocitov in ne s spremenjeno homeostazo kalcija.3

DEJAVNIKI UREJANJA KALCIJA IN KARDIOVASKULARNE BOLEZNI

Kateri so glavni dejavniki, ki uravnavajo homeostazo kalcija in ali so potencialno vpleteni v motnje kalcija, ki jih povzroča prirojena imunost? Ravni kalcija v krvi uravnava predvsem hormonski sistem za uravnavanje kalcija, ki vključuje paratiroidni hormon (PTH), beljakovine, povezane s paratiroidnim hormonom (PTHrP), vitamin D in kalcitonin. Glavni tarčni organi za vse te hormone/vitamine so ledvice, kostni mozeg in prebavila. PTH, PTHrP in vitamin D spodbujajo zvišanje ravni kalcija v krvi, medtem ko ima kalcitonin nasprotni učinek.35Zaradi njihove pomembne vloge pri homeostazi kalcija so mehanizme delovanja hormonov, ki uravnavajo kalcij, proučevali predvsem v aplikaciji za fiziologijo kosti. Vendar so učinki PTH/PTHrP dokumentirani tudi za številne druge organe in tkiva, vključno s srcem.PTH in PTHrP veljata predvsem za zaščito srca, saj omogočata povečanje srčnega utripa, pozitivne inotropne in kronotropne učinke ter koronarno vazodilatacijo.36–41 Zanimivo je, da naši neobjavljeni podatki kažejo povečane ravni krožečega PTH pri bolnikih s kardio -miopatije in ta premik je bil povezan s povišanimi ravnmi HMGB1.Čeprav lahko spremembe ravni kalcija v krvi, ki jih povzroča PTH, posredno vplivajo na srčno prevodnost, vse več dokazov kaže tudi na neposreden vpliv PTH/PTHrP na kardiomiocite (Palmeri in Walker42 in tamkajšnje reference). To potrjuje odkritje izražanja PTH/PTHrP receptorja, PTH1R, v kardiomiocitih. Tako je bila mRNA PTH1R odkrita v mišjem srčnem tkivu in tudi v človeških ventrikularnih miocitih, ki so bili videti povišani po ishemični poškodbi.43 44Pozitivne inotropne učinke PTH v kardiomiocitih posredujejo PTH1R in povezani G-proteini s kasnejšo aktivacijo kalcijevih kanalov tipa L, ki povečajo znotrajcelični kalcij.45–47 Kronotropni učinki so pokazali, da so odvisni od aktivacije adenilat ciklaze in nižjega cAMP signalizacijo, ki povečaImam tokove srčnega spodbujevalnika, zlasti v sinoatrijskem vozlu srca.48 49Če povzamemo lastnosti sistema PTH/PTHrP za uravnavanje kalcija in disregulacijo kalcija, ki jo spremlja prekomerna aktivacija elementov prirojenega imunskega sistema med številnimi srčnimi motnjami, lahko domnevamo, da so domnevne kardioprotektivne lastnosti hormonov, ki uravnavajo kalcij, lahko igra pomembno vlogo pri okrevanju delovanja srčne mišice.

HORMONI, KI REGULIRAJO KALCIJ, IN PREKOMERNO AKTIVIRAN PRIROJENI IMUNSKI ODZIV V SRCU

Med različnimi dejavniki, ki uravnavajo kalcij, se zdi PTHrP najzanimivejši kandidat za molekulo. Za razliko od PTH, PTHrP ne izloča obščitnična žleza; vendar se izraža in izloča v/iz številnih različnih tipov celic v fizioloških in patoloških stanjih in naj bi deloval večinoma parakrino ali avtokrino.50 Čeprav fiziološka funkcija PTHrP ni popolnoma razumljena, primarni molekularni mehanizmi po svojem delovanju vsaj delno spominja na PTH, saj oba hormona aktivirata ligande PTH1R,51 receptorja, vezanega na G-protein, ki lahko aktivira tako adenil ciklazo kot fosfolipazo C z iniciacijo poti prenosa signala, ki kulminira v izražanju različnih ciljnih genov.52 PTHrP-posredovana aktivacija fosfolipaze C povzroči tvorbo inozitol 1,4,5-trifosfata (IP3), ki sproži sproščanje kalcija iz endoplazmatskega retikuluma. PTHrP je edini hormon, ki uravnava kalcij, izražen v srčnem tkivu. Protein PTHrP je bil odkrit tako v razvijajočem se kot odraslem človeškem srcu.53 54 Natančneje, izražanje je bilo ugotovljeno v endotelijskih celicah inatrijskih miocitih.55 Vendar so ga odkrili tudi v ventrikularnih kardiomiocitih.56Funkcionalno je bilo predlagano, da PTHrP deluje kot mehansko občutljiva regulativna molekula, ki sodeluje pri nadzoru žilnega tonusa (in s tem krvnega tlaka), kronotropnosti in inotropije, kar je vodilo do koncepta PTHrP kot endokrinega kardioprotektivnega "kondicionirnega mimetika".{ {1}}Dejansko se je pokazalo, da je njegovo izražanje inducirano pri ishemični poškodbi 56 in kongestivnem srčnem popuščanju 54, kontraktilna funkcija omamljenega miokarda pri podganah in prašičih pa se je izboljšala z dajanjem rekombinantnega PTHrP. 58 Podobno je PTHrP izboljšal kontraktilno odzivnost odraslih podganji kardiomiociti.59Kot je bilo že prikazano, je vnetna komponenta številnih srčnih motenj vsaj delno odgovorna za disregulacijo homeostaze kalcija, zaradi česar je mamljivo špekulirati, da bi lahko adaptivni akutni odziv vključeval indukcijo PTHrP za obnovitev kontraktilne funkcije kardiomiocitov.

Kakšni so dokazi, ki podpirajo to hipotezo? Pokazalo se je, da aktivacija imunskega sistema, ki jo poganja LPS, inducira mRNA PTHrP v različnih organih, vključno s srcem, po povečanem lokalnem izražanju protivnetnih citokinov, TNF- in IL-1. Predlagano je bilo, da so lahko lokalna parakrina ali avtokrina delovanja teh citokinov odgovorna za inducibilno ekspresijo PTHrP med odzivom gostitelja. 60 Drug primer prekomerne ekspresije PTHrP, ki jo povzročijo citokini, je bil dokazan v mišjih mezangialnih celicah. Predlagano je bilo, da lahko PTHrP deluje kot dejavnik preživetja prek mehanizma negativne povratne zanke, ki vključuje uravnavanje ciklooksigenaze -2.61 Poleg tega lahko ekspresijo gena PTHrP aktivira NF-, ki je glavni jedrski receptor orkestriranje različnih spodnjih učinkov DAMP. Tako je bilo dokazano, da eden od dveh različnih promotorjev gena PTHrP, P2, vsebuje mesta za vezavo NF-. Kromatinski imunoprecipitacijski testi so potrdili in vivo vezavo podenot p50 in c-Rel NF- na promotor P2, medtem ko je pristop genskega poročevalca pokazal na NF- regulacijo P2 promotorja skupnega motiva PTHrP.62A pri takih signalne transdukcijske poti, ki dosežejo vrhunec v transkripcijski genski aktivaciji/zatiranju, je strogo omejeno časovno okno, ki ga običajno uravnavajo negativne povratne zanke.63 To je evolucijsko ohranjen mehanizem, ki preprečuje prekomerno kopičenje ciljnih genskih produktov, ki imajo lahko pogosto škodljiv vpliv na normalno celično fiziologijo. Zdi se, da imunsko posredovana regulacija ekspresije PTHrP v srcu sledi takšnemu časovnemu vzorcu, na primer ravni mRNA PTHrP dosežejo vrh 1–2 uri po injiciranju endotoksina z naknadno vrnitvijo na izhodiščne ravni.60 Poleg tega so znotrajcelični spodnji učinki PTHrP so podobno kratkotrajni. 50 Vsi ti podatki govorijo v prid hipotezi, da je lahko ena od posledic prekomerne aktivnosti prirojene imunosti na srčne patologije indukcija izražanja PTHrP, ki sproži spekter znotrajceličnih učinkov, ki bi omejili škodljiv vpliv različnih imunomodulatorjev, kot so kot PAMP in DAMP na homeostazo kalcija in tako obnovijo kontraktilne lastnosti kardiomiocitov. Prav tako je mogoče predlagati, da zaradiglede na specifični časovni vzorec signalne kaskade, ki jo sproži PTHrP, lahko takšni kardioprotektivni učinki igrajo pomembno vlogo v zgodnjih (akutnih) fazah imunsko pogojenih srčnih patologij. Glede na veliko količino podatkov, ki podpirajo to hipotezo, si vsekakor zasluži nadaljnje stroge študije, ki bi lahko pomagale pri razvoju novih terapevtskih pristopov z uporabo faktorjev za uravnavanje kalcija za profilakso in/ali terapijo imunsko pogojenih zapletov srčnega popuščanja.