Karbamazepin za kronično bolečino v mišicah: retrospektivna ocena indikacij, stranskih učinkov in odziva na zdravljenje 1. del

Povzetek:Miopatije spadajo pod okrilje redkih bolezni, vendar je bolečina v mišicah pomemben, premalo prepoznan simptom z omejenimi možnostmi zdravljenja. Karbamazepin je peroralni zaviralec natrijevih kanalčkov, odobren za zdravljenje epileptičnih napadov in nevropatske bolečine. Pri 54 posameznikih, ki so prejemali karbamazepin za bolečine v mišicah, smo retrospektivno ocenili subjektivni odziv na zdravljenje, stranske učinke in razloge za prekinitev zdravljenja s karbamazepinom. Osnovne diagnoze, ki so vodile do bolečin v mišicah, so bile različne, od presnovnih (n=5) in drugih dednih (n=9) do pridobljenih (n=2) miopatij in miotoničnih sindromov (n{{ 4}}). Pri karbamazepinu (dnevni odmerek 254 ± 138 mg) so bolniki poročali o znatnem zmanjšanju bolečine, kvantificiranem s 11-točkovno numerično ocenjevalno lestvico (–1,9 ± 1,8, p < 0,001). V primerjavi s kontrolami, ki se ujemajo s starostjo in spolom, je naša senzorična ocena pokazala pomembno disfunkcijo živčnih vlaken Aδ pri bolnikih s kronično bolečino v mišicah. Videti je, da komponente nevropatske bolečine, ugotovljene z vprašalnikom painDETECT ali kvantitativnim senzoričnim testiranjem, niso vplivale na prijavljeni odziv na zdravljenje. Neželeni učinki (n=18), kot so utrujenost, zvišani jetrni encimi in driska, pa tudi pomanjkanje izboljšanja bolečine (n=6), so povzročili prekinitev karbamazepina pri 44,4 % (24/54). Mišična bolečina, ki jo povzročajo disfunkcionalna živčna vlakna Aδ, je pogosta pri različnih miopatijah. Karbamazepin lahko zmanjša raven bolečine, vendar ima stranske učinke, ki omejujejo terapijo.

Cistanche lahko deluje kot sredstvo proti utrujenosti in povečuje vzdržljivost, eksperimentalne študije pa so pokazale, da lahko decoction Cistanche tubulosa učinkovito ščiti jetrne hepatocite in endotelne celice, poškodovane pri plavalnih miših, ki nosijo težo, poveča izražanje NOS3 in spodbuja jetrni glikogen sintezo in tako deluje proti utrujenosti. Izvleček Cistanche tubulosa, bogat s feniletanoidnimi glikozidi, bi lahko bistveno zmanjšal serumsko raven kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze in laktata ter zvišal raven hemoglobina (HB) in glukoze pri miših ICR, kar bi lahko imelo vlogo proti utrujenosti z zmanjšanjem poškodb mišic in zakasnitev obogatitve mlečne kisline za shranjevanje energije pri miših. Tablete Compound Cistanche Tubulosa so znatno podaljšale čas plavanja z utežmi, povečale rezervo glikogena v jetrih in znižale raven sečnine v serumu po vadbi pri miših, kar kaže na učinek proti utrujenosti. Odvarek Cistanchis lahko izboljša vzdržljivost in pospeši odpravo utrujenosti pri vadbenih miših, prav tako pa lahko zmanjša zvišanje serumske kreatin kinaze po obremenitveni vadbi in ohranja normalno ultrastrukturo skeletnih mišic miši po vadbi, kar kaže, da ima učinke za povečanje telesne moči in proti utrujenosti. Cistanchis je tudi znatno podaljšal čas preživetja miši, zastrupljenih z nitriti, in povečal toleranco proti hipoksiji in utrujenosti.

Kliknite na mišično utrujenost

【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Ključne besede:karbamazepin; mialgija; miopatija; kvantitativno senzorično testiranje; nevropatske bolečine

1. Uvod

Karbamazepin je odobrena možnost zdravljenja nevropatske bolečine, npr. pri diabetičnih nevropatijah [1] ali trigeminalni nevralgiji [2,3]. Mišične bolezni so redke bolezni s heterogeno etiologijo, resnostjo in vzorci simptomov [4]. Za večino bolnikov ni na voljo ne zdravilnih ne specifičnih simptomatskih zdravil.

Bolečina v mišicah je pogost simptom bolnikov z nevromuskularnimi boleznimi [5–7], ki kljub vplivu na kakovost življenja [8–11] do danes ni bil dovolj obravnavan [5]. Glede na več zbirk podatkov v zadnjih petih letih ni bil dosežen bistven napredek pri prepoznavanju ali odobritvi simptomatskih zdravil za bolečine v mišicah. Izjema je meksiletin, antiaritmični zaviralec natrijevih kanalčkov, ki je bil nedavno odobren za nedistrofično miotonijo [12]. Zaradi tveganja srčne aritmije pa meksiletina ni mogoče predpisati drugim bolnikom z miotonijo, zato najpogostejše oblike ostanejo nezdravljene. Poleg miotonije [13] več študij opisuje prisotnost in pomen bolečine v mišicah pri diagnozah, kot so miozitis [14], facioskapulohumeralna mišična distrofija (FSHD) [15], drugi sindromi mišične distrofije [16], McArdlova bolezen [17] in mitohondrijske miopatije [18].

Tako kot meksiletin karbamazepin blokira napetostno odvisne natrijeve kanale, ki se večinoma izražajo v perifernih živčnih vlaknih C in Aδ [4]. Disfunkcija teh majhnih, ne- ali tanko mieliniziranih vlaken je povezana z več kroničnimi bolečinskimi motnjami, vključno z nevropatijami majhnih vlaken in fibromialgijo [19–22]. V nasprotju z nevropatsko bolečino se mišična bolečina šteje za nociceptivno. Njegova lokalizacija ni površinska, ampak globoka, njen značaj je razbijajoč, pekoč ali podoben krčem [4, 23, 24]. Nedavne študije kažejo, da obstaja razlika v občutku bolečine v mišicah pri moških in ženskah [25]. Osnovni mehanizmi bolečine v mišicah niso popolnoma razumljeni.

V tej študiji smo pregledali kohorto 560 bolnikov z miopatijo glede poročanih bolečin v mišicah. Pri 54 od teh je bil v zadnjih štirih letih karbamazepin predpisan za nadzor kronične bolečine v mišicah. Opisujemo etiološko heterogenost bolečine v mišicah, karakteriziramo te bolnike in ocenjujemo odziv na zdravljenje [26] in stranske učinke karbamazepina. V podskupini 24 od 54 bolnikov z miopatijo smo izvedli kvantitativno senzorično testiranje (QST) [27–31] za nadaljnje raziskovanje celotnega somatosenzoričnega fenotipa, vključno s testi za delovanje majhnih in velikih živčnih vlaken. Ta pristop nam je omogočil izključitev ali karakterizacijo spremljajočega sindroma nevropatske bolečine in predlaganje nove patomehanistične hipoteze za razlago učinkov zaviralcev napetostno odvisnih natrijevih kanalov pri miopatiji.

2. Materiali in metode

2.1. Kriteriji za vključitev in izključitev

We enrolled adult patients (>18 let) s kronično bolečino v mišicah, ki so imeli diagnozo dedne ali pridobljene mišične bolezni in so prejeli vsaj en recept karbamazepina kot simptomatskega zdravila proti bolečinam. Bolniki, zdravljeni s karbamazepinom zaradi epilepsije, trigeminalne nevralgije ali diabetične nevropatije, so bili izključeni, prav tako bolniki, ki so bili zdravljeni z okskarbazepinom. Osnovna mišična bolezen je bila diagnosticirana po standardnih postopkih, vključno s kliničnimi pregledi (dopolnilne metode S1), elektromiografijo, MRI mišic, biopsijami ali genetskim testiranjem. Vsi bolniki so dali pisno informirano soglasje.

2.2. Izbira pacienta

Pregledali smo klinične zapise, ki pripadajo skupno 1683 bolnikom in 3168 obiskom od leta 2016 do 2018. Od teh je imelo 560 bolnikov osnovno miopatijo in 54 jih je bilo zdravljenih s karbamazepinom (slika 1a,b). Štiriindvajset pacientov se je strinjalo, da pridejo v center na študijski obisk, trideset dodatnih posameznikov pa je odgovorilo na naš vprašalnik po pošti.

Vse klinične preglede je opravilo isto, usposobljeno osebje (TD, MFD) na nevromuskularni ambulanti, oddelku za nevrologijo univerzitetne bolnišnice RWTH Aachen, Aachen, Nemčija. Dodatno smo ovrednotili zapise iz prejšnjih obiskov. Študija je bila v skladu s Helsinško deklaracijo in jo je odobril lokalni etični odbor (EK00418).

2.3. Klinični intervju

V okviru standardiziranega kliničnega intervjuja smo ocenili bolnikovo zgodovino, vključno s simptomi, zdravstveno in družinsko anamnezo ter prejšnjimi in trenutnimi zdravili, s poudarkom na značilnostih bolečine, dejavnikih vpliva, lokalizaciji, dinamiki, sevanju in intenzivnosti. Poleg tega smo ocenili možne vire pristranskosti, vključno z jemanjem statinov [32–34] ali alkohola [35].

2.4. Presejanje za komponento nevropatske bolečine

Za oceno vrste in značaja bolečine smo uporabili vprašalnik painDETECT, ki je namenjen razlikovanju med nociceptivno in nevropatsko bolečino. S skupno oceno manj kot 13 točk je komponenta nevropatske bolečine malo verjetna (<15%), whereas a  score higher than 18 points indicates the presence of neuropathic with a probability above 90%. The overall sensitivity and specificity of the painDETECT questionnaire account for 84%, of each [36].

2.5. Kvantitativno senzorično testiranje (QST)

Podrobni senzorični fenotipi so bili ovrednoteni s kvantitativnim senzoričnim testiranjem (QST), da (1) identificirajo najbolj vidno vpletena živčna vlakna, ki so povezana z bolečino v mišicah, in (2) zaključijo o morebitni sočasni nevropatiji. QST uporablja kalibrirane dražljaje na določenih predelih kože. Kot testno področje smo pri 22 bolnikih izbrali desno stopalo, pri 1 bolniku levo stopalo in pri 1 bolniku desno roko. V našem protokolu smo uporabili standardizirano testno baterijo in referenčne vrednosti nemške raziskovalne mreže za nevropatsko bolečino (DFNS) [27,37], sestavljeno iz 7 testov in 13 parametrov [27,28,38]. Ta protokol QST omogoča testiranje vseh ustreznih temperaturnih in mehanskih detekcij ter pragov bolečine v površinskih in globokih tkivih brez kakršne koli vnaprejšnje hipoteze. Podatke vsakega bolnika smo primerjali z referenčnimi vrednostmi, ki se ujemajo s starostjo, spolom in območjem, iz naše interne baze podatkov [27, 28, 30, 31]. Večina vrednosti je bila po logaritemski transformaciji normalno porazdeljena, razen paradoksalnih občutkov toplote (PHS), praga bolečine pri mrazu (CPT), praga bolečine pri vročini (HPT) in praga zaznavanja vibracij (VDT) [28,30]. Podatki QST so bili z-transformirani za normalizacijo rezultatov testov posameznih bolnikov: Z=(vrednost pacient − povprečna kontrola)/SD kontrola. To je omogočilo razlikovanje med izgubo in pridobitvijo funkcije vlaken [27,37]. Za vsak parameter v obeh skupinah je bila izračunana povprečna vrednost z-rezultatov in primerjana z enosmerno ANOVA.

Patološke vrednosti v pragu zaznavanja mraza (CDT), pragu bolečine pri mrazu (CPT), pragu bolečine pri vročini (HPT), pragu mehanske bolečine (MPT), PHS ali pragu bolečine pri pritisku (PPT) kažejo na nepravilno delovanje vlaken Aδ, medtem ko razlike v HPT, prag zaznave toplote (WDT) in tudi PPT ali CPT kažejo na disfunkcijo vlaken C. Odstopanja v mehanskem zaznavnem pragu (MDT) in vibracijskem zaznavnem pragu (VDT) kažejo na vpletenost A vlaken. Centralna senzibilizacija se domneva, če obstajajo odstopanja v dinamični mehanski alodiniji (DMA), HPT ali mehanski bolečinski občutljivosti (MPS). Pozitivno razmerje zaključka (WUR) kaže na časovno seštevek [27,37,39].

2.6. Laboratorijske preiskave krvi

Opravljene so bile laboratorijske analize periferne krvi, da bi izključili potencialno moteče vzroke disfunkcije perifernega živca, na primer alkoholizem ali diabetes mellitus, ter ocenili neželene učinke karbamazepina.

2.7. Statistika

Izvirni nabor podatkov smo uvozili v GraphPad Prism 5. Gaussovo porazdelitev smo preizkusili z uporabo D'Agostinovega in Pearsonovega omnibusa, Kolmogorov–Smirnow in Shapiro–Wilkov test normalnosti. Za primerjavo dveh podskupin znotraj naše študije smo uporabili Studentov t-test, če so podatki sledili Gaussovi porazdelitvi. Sicer smo uporabili Mann–Whitneyjev U test. Za primerjavo iste podskupine pred in med zdravljenjem s karbamazepinom smo uporabili parni/odvisni t-test. Za skupinske primerjave smo uporabili enosmerno ANOVA ali Kruskal-Wallisov test, če ni parametričen. Raven pomembnosti je bila definirana kot p < 0.05. Za popravljanje napak smo uporabili Dunnov test. Korelacijske analize so bile izvedene s Pearsonovim ali Spearmanovim testom.

3. Rezultati

3.1. Opis bolnika

Naša študija predstavlja skupino posameznikov z bolečino v mišicah v resničnem življenju, pregledanih v specializiranem centru za redke bolezni in živčno-mišičnem sistemu (slika 1a). Bolečina v mišicah je bila vedno povezana s predhodno diagnosticirano dedno ali pridobljeno miopatijo, medtem ko fibromialgija v tem delu ni bila v središču pozornosti. Od 54 bolnikov (42 moških in 12 žensk, povprečna starost ob pregledu: 50,9 ± 12,2 leta, razpon 21–80 let) jih je 46 % imelo dedne mišične bolezni, 54 % pa je bila diagnosticirana pridobljena miopatija (slika 1b, tabela). 1).

Mišične bolezni so bile opredeljene kot miopatija neznanega izvora (30 %), benigni sindrom fascikulacije krčev (20 %), (sumljiva) nevromiotonija (14 %), mitohondrijska miopatija (6 %), miofibrilarna miopatija (4 %), miopatija centralnega jedra ( 4 %), prirojena paramiotonija (4 %), distrofija FSH tipa I (4 %), centronuklearna miopatija (4 %), presnovna miopatija (2 %), prirojena miotonija tipa Becker (2 %), pomanjkanje fosforilaze tipa McArdle (2 % ), avtoimunska nekrotizirajoča miopatija (2 %), proksimalna miotonična distrofija tipa II (2 %), nemalinska miopatija (2 %) in sindrom miozitnega prekrivanja (2 %).

Neodvisno od osnovne mišične patologije so mialgijo poročali kot prvi simptom pri 89 % bolnikov, sledili so ji mišični krči pri 46 %, fascikulacije pri 31 %, mišična oslabelost pri 22 %, togost mišic pri 11 % in atrofije pri 2 % (tabela 1).

We obtained 90 CK values from 50 patients. Of these, 26 patients had an elevated CK level (>190 U/L in males and >170 U/L pri ženskah) vsaj enkrat, 24 bolnikov pa je bilo ves čas znotraj normalnega območja. Ravni CK so bile najbolj povišane pri treh bolnikih z McArdlovo boleznijo (2639 U/L), proksimalno miotonično distrofijo tipa II (2888 U/L) in centronuklearno miopatijo (1054 U/L). O prejšnjih rabdomiolizah je poročal en bolnik z miopatijo neznanega izvora (dodatni rezultati S1).

V 78 % družinska anamneza ni bila informativna glede nevromuskularnih obolenj. Šest odstotkov jih je poročalo o sorodnikih prve stopnje s primerljivimi simptomi, čeprav jih zdravnik specialist ni sistematično ocenjeval. Družinska anamneza za polinevropatije, revmatizem in Parkinsonovo bolezen je bila pozitivna pri 4 % ter za miotubularne miopatije, amiotrofično lateralno sklerozo ali spinalno mišično atrofijo (SMA) pri 2 %. Druge bolezni v družinski anamnezi so bile protinski artritis in fibromialgija.

3.2. Ocena bolečine

V povprečju so udeleženci študije v času pregleda že trpeli za bolečinami v mišicah 14,2 ± 14,5 let (povprečje, SD). Povprečni NRS med študijskim obiskom je bil 4,2 ± 2,7 (razpon 0–9, skupaj 10). Dinamiko bolečine so opisali kot napade bolečine (50 %), trdovratno bolečino z napadi bolečine (38 %) in trdovratno bolečino z rahlimi nihanji (13 %). Poleg teh bolečin jih je 63 % trpelo še zaradi mišičnih krčev. O bolečini celega telesa so poročali pri 43 %, sledile so ji bolj lokalizirane manifestacije na okončinah, vključno z mišicami zgornjega in spodnjega dela noge enakomerno pri 39 %, le spodnjih okončinah pri 13 %, 6 % pa ni navedlo lokalizacije bolečine. Triinštirideset odstotkov jih je svoje bolečine v mišicah opisalo kot posplošene, 6 % pa jih ni pojasnilo natančne lokalizacije. Za opis značaja bolečine so bili najpogosteje uporabljeni naslednji atributi: bolečina (62 %), pekoč občutek (21 %), zbadanje (21 %), vlečenje (21 %), tiščanje (7 %), krč (7 %). , prebadajoče (6 %), toplotne (3 %) in utripajoče (3 %). O sevanju bolečine so poročali pri 14 bolnikih (58 %). Potencialni sprožilec poslabšanja bolečine je bil fizični stres (57 %). En bolnik je poročal o okrepitvi bolečine zvečer, medtem ko je drugi bolnik občutil vrhunec bolečine zjutraj. Kot olajševalna dejavnika so udeleženci študije poročali o toploti (15 %) in fizioterapiji (4 %), vključno s sprostitvenimi tehnikami, masažami in akupunkturo, medtem ko so drugi opisali zmerno telesno aktivnost kot pomirjujočo. Štirinajst bolnikov (26 %) je omejilo svoj poklicni položaj bodisi s prehodom iz pretežno stoječe na sedečo dejavnost (2 %) ali s predčasno upokojitvijo (24 %).

V vprašalniku painDETECT, ki ga je izpolnilo 44 %, je bila povprečna ocena (±SD) 7,6 ± 6,6 (skupaj 35) točk. Vzorec nevropatske bolečine (večji ali enak 19 točkam) je bil ugotovljen pri dveh bolnikih (8 %), medtem ko so bili trije razvrščeni v mejno območje (13–18 točk). Več kot 80% naše kohorte ni pokazalo nobene komponente nevropatske bolečine (manj kot ali enako 12 točkam). Za vsako označeno postavko nevropatske bolečine je večina (več kot ali enako 75 %, n več kot ali enako 18) bolnikov ocenila pogostost pojavljanja kot "nikoli", "komaj opazno", "rahlo" ali "zmerno « (0–3 točke). Le dve postavki "mravljinčenje" (67 %) in "otrplost" (71 %) sta dva in en posameznik ocenili manj pogosto v razponu od 0 do 3 točke. Od osmih bolnikov, ki so opisali hujše (4–5 točk) občutke mravljinčenja (19 %) in odrevenelost (11 %), sta imela dva blag senzorični primanjkljaj v spodnjih okončinah.

3.3. Klinične ugotovitve

Klinični pregled je pokazal blage do zmerne senzorične izpade, ki so prizadeli spodnjo polovico spodnjih okončin v 7 %, kar je delno koreliralo s subjektivnim opisom otrplosti. Petnajst odstotkov jih je opisalo otrplost na prizadetih območjih bolečine. Pri polovici jih klinični pregled ni pokazal objektiviziranih senzoričnih izpadov. Pri drugi polovici smo ugotovili izgubo občutljivosti na dotik, zaznavanje temperature in razlikovanje z iglo. Deficiti so bili locirani v distalni polovici podkolenic. Zaznavanje vibracij je bilo v vseh primerih normalno. Pri 75 % teh bolnikov smo dobili normalen QST in vprašalnik painDETECT ni pokazal pomembnih znakov nevropatske bolečine.

Klinični znaki miopatije so bili nestabilna hoja in nezmožnost počepa pri 20 %, 4 % pa je kazalo pozitiven Gowerjev znak. Mišična oslabelost (manj kot ali enaka 4/5 po MRC) je prizadela upogibalke kolka v 41 %, iztegovalke kolka v 26 %, iztegovalke kolena v 24 %, upogibalke kolena v 24 %, izteg rok v 11 %, abdukcijo roke v 9 %, prstni trosilniki pa 6 %. Poleg tega smo opazili trofeje (proksimalno: 13%, distalno: 9%), skoliozo (11%), kriljenje lopatice (11%), fascikulacije (7%), miotonijo (8%), mioklonus in valovanje (2%), ptoza (5 %) in znak des cell (5 %).

3.4. Senzorični profili

V primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami so profili QST pri bolnikih s kronično bolečino v mišicah pokazali bistveno nižji rezultat Z za CDT, WDT in TSL, kar je pokazalo hipoestezijo za zaznavanje mraza in toplote. Znatno povišan Z-Score za MPT je pokazal mehansko hiperalgezijo, bistveno nižji Z-Score pri VDT pa je pokazal vibrotaktilno hipestezijo. Opazili smo znatno več paradoksalnih toplotnih občutkov (PHS), znatno povišan DMA pa je pokazal alodinijo v naši kohorti mišičnih bolečin (slika 2, dodatna tabela S2).

【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】