Interakcije zelišč in zdravil, posredovane s karboksilesterazo: sistematični pregled

Za več informacij:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Inštitut za interdisciplinarne integrativne medicinske raziskave, Šanghajska univerza tradicionalne kitajske medicine, Šanghaj, Kitajska.

2 Šola osnovne medicinske znanosti, Šanghajska univerza tradicionalne kitajske medicine, Šanghaj, Kitajska.

Poudarki

Ta pregled je povzel nedavni napredek pri interakcijah med zelišči in zdravili (HDI), posredovanih s človeškimi karboksilesterazami (hCE). Ključne vloge hCE v presnovi zdravil, zaviralne sposobnosti in mehanizem zaviranja različnih zeliščnih izvlečkov in zeliščnih sestavin proti hCE so dobro povzeti. Poleg tega so avtorji izpostavili izzive in prihodnje perspektive na tem področju. Vse tukaj predstavljene informacije in znanje bodo zelo koristne za farmakologe pri globljem razumevanju interakcij med rastlinskimi sestavinami in hCE, pa tudi za klinične zdravnike pri razumni uporabi zdravil rastlinskega izvora za lajšanje toksičnosti zdravil, povezane s hCE, ali izogibanje pojavu klinično pomembnih hCE. -posredovani HDI.

Cistanche je neke vrste zdravilo Herba in ima veliko funkcij

Povzetek

Esteraze sodelujejo pri presnovi približno 10 odstotkov kliničnih zdravil, ki vsebujejo estrske ali amidne vezi, vendar medsebojno delovanje med zdravili in zelišči (DDI ali HDI), ki jih posredujejo esteraze, ni bilo poglobljeno pregledano, karboksilesteraze (CE) so najbolj obilne esteraze, izražene v presnovnem organu sesalcev, igrajo ključno vlogo pri hidrolizi različnih endogenih in ksenobiotičnih estrov. V človeškem telesu sta bili v zadnjem desetletju identificirani in obsežno raziskani dve prevladujoči karboksilesterazi, vključno s hCE1 in hCF2. Ugotovljeno je bilo, da imata ta dva encima hidrolitično aktivnost proti različnim endogenim estrom in zdravilom, ki vsebujejo estre. Nedavne študije so pokazale, da lahko močna inhibicija hCE upočasni hidrolizo substratov CE. kar lahko vpliva na njihove farmakokinetične lastnosti in tako sproži potencialne DDL ali HDl. V zadnjem desetletju je bilo ugotovljeno, da ima veliko zeliščnih izvlečkov in zeliščnih sestavin močan zaviralni učinek na CE, veliko pozornosti pa so pritegnila tudi njihova potencialna tveganja za medsebojno delovanje zelišč in zdravil (HDl). Ta pregled se je osredotočil na nedavni napredek pri interakcijah med zelišči in zdravili, ki jih posredujejo hCE. Vloge hCE v presnovi zdravil, zaviralne sposobnosti in mehanizem zaviranja različnih zeliščnih izvlečkov in zeliščnih sestavin proti hCE so dobro povzeti. Poleg tega so avtorji izpostavili izzive in prihodnje perspektive na tem področju. Vse informacije in znanje, predstavljeno v tem pregledu, bodo zelo koristne za farmakologe pri globljem razumevanju presnovnih interakcij med rastlinskimi sestavinami in hCE, pa tudi za klinične zdravnike pri razumno uporabozeliščnizdravilaza lajšanje toksičnosti zdravil, povezane s hCE, ali izogibanje pojavu klinično pomembnih HDI, ki jih posredujejo hCE.

Ključne besede: humane karboksilesteraze (CE), hCE1. hCE2, interakcije zelišč in zdravil. Naravni zaviralci

Ozadje

Encimi za presnovo zdravil (DME) igrajo ključno vlogo pri presnovnem očistku zdravil ali drugih ksenobiotičnih spojin s pretvarjanjem lipofilnih molekul v bolj vodotopne metabolite, ki se lahko zlahka izločijo skoziledvicaali žolčni očistek. Inhibicija ali indukcija DME lahko vpliva na farmakokinetične lastnosti terapevtskih zdravil in tako sproži klinično pomembne interakcije med zdravili in zelišči (DDI ali HDI) [1-4]. Regulativne agencije, kot sta ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) in evropska agencija za zdravila (EMA), so izdale smernice za industrijo o vrednotenju inhibicijskih potencialov zdravil v razvoju na ključne človeške DME pred odobritvijo [5, 6]. Presnovo zdravil delimo na reakcije faze I in faze II. Pri reakcijah faze I se polarne skupine vnesejo v molekule z oksidacijo, redukcijo in hidrolizo. Pri reakcijah faze II presnovki faze I ali same izhodiščne spojine prestanejo reakcije konjugacije s hidrofilnimi deli, vključno z glukuronsko kislino, sulfatom, glutationom ali aminokislinami. Med vsemi znanimi DME, vključenimi v reakcije faze I, imajo encimi citokroma P450 (CYP) ključno vlogo pri presnovi zdravil, sledijo pa jim esteraze, ki so prispevale k presnovi približno 10 odstotkov kliničnih zdravil, ki vsebujejo estrske ali amidne vezi. V zadnjem desetletju so bili DDI ali HDI, ki jih povzročajo CYP, dobro povzeti v več pregledih, vendar medsebojno delovanje zdravil/zdravil, ki jih povzročajo esteraze, ni bilo poglobljeno pregledano [5].

Esteraze spadajo v družino encimov serin hidrolaz, ki imajo ohranjen ohranjen katalitični mehanizem, ki vključuje ključni serinski nukleofil znotraj katalitične triade. Kot pove že njihovo ime, esteraze katalizirajo hidrolizo številnih spojin z estrskimi/amidnimi vezmi v ustrezen alkohol in karboksilno kislino in tako igrajo ključno vlogo pri številnih fizioloških in patoloških procesih, kot so metabolizem ksenobiotikov, homeostaza lipidov, rak, diabetes in debelost [7,8]. Pri sesalcih so karboksilesteraze (CE) najpogostejše esteraze v presnovnih organih (kot so jetra, črevesje in ledvice), ki igrajo ključno vlogo pri hidrolizi različnih endogenih in ksenobiotičnih estrov in so bile obsežno raziskane v času zadnjem desetletju [9]. V človeškem telesu sta človeška karboksilesteraza 1 (hCE1) in človeška karboksilesteraza 2 (hCE2) dva ključna posrednika, ki sta odgovorna za hidrolitično presnovo različnih esterskih ksenobiotikov, vključno z estrskimi zdravili (kot so oseltamivir, klopidogrel, irinotekan in kapecitabin) in strupenimi snovmi za okolje ( kot so piretroidi) [9, 10]. Človeški CE1 in človeški CE2 imata 47 odstotkov enake aminokislinske sekvence, vendar imata ta dva encima zelo različno substratno porazdelitev in specifičnost. Na splošno je hCE1 obilno izražen v človeških hepatocitih in adipocitih, z manjšimi količinami vledvica, monociti,pljuča, črevesje, moda, srce in makrofagi. Nasprotno. hCE2 se izraža predvsem v tankem in debelem črevesu, zaznati pa ga je tudi v ledvicah, jetrih, srcu, možganih in testisih. Človeška CEl in CE2 imata tudi različne substratne specifičnosti. Na splošno hCEl raje hidrolizira estrske substrate z majhno alkoholno skupino in veliko, obsežno acilno skupino, kot so enalapril, oseltamivir, imidapril, klopidogrel, meperidin, D-luciferin metil ester ter nezakoniti drogi heroin in kokain [9] . Nasprotno pa CE2 raje hidrolizira estre z relativno veliko alkoholno skupino in majhno acilno skupino, kot so irinotekan, prasugrel, kapecitabin, flutamid in fluorescein diacetat [8].

Inhibicija hCEs lahko upočasni hidrolizo substratnih zdravil hCEs in vivo in tako modulira njihove farmakološke in toksikološke učinke. Na primer, klopidogrel, eno najpogosteje predpisanih antiagregacijskih zdravil, katerega večino lahko jetrni hCE1 hitro hidrolizira v neaktiven presnovek, le majhen delež pa ga lahko aktivirajo CYP, da tvori 2-okso- klopidogrela, čemur sledi pretvorba v aktivni presnovek [11-14]. Sočasna uporaba z zaviralci hCE1 lahko delno blokira hidrolitično pot klopidogrela, medtem ko se bodo stopnje tvorbe aktivnega presnovka prek bioaktivacije, posredovane s CYP, povečale, kar lahko poveča izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela in poveča njegove antitrombocitne učinke. Poleg tega bi irinotekan, substrat hCE2, lahko sprožil hudo zapoznelo drisko zaradi prekomerne proizvodnje SN-38(hidrolitskega presnovka irinotekana) v tankem črevesu, sočasna uporaba z močnimi zaviralci hCE2 lahko izboljša CPT{{11 }} povezano življenjsko nevarno drisko pri bolnikih in tako izboljšajo kakovost bolnikovega življenja [15-18]. S tem ciljem v mislih je bilo razvitih veliko zaviralcev hCE2 za ublažitev toksičnosti, ki jo povzroča irinotekan, ali podaljšanje razpolovne dobe substratnih zdravil hCE2.

Ključne vloge CE v zdravju ljudi in presnovi ksenobiotikov vzbujajo veliko zanimanje za odkritje zaviralcev CE za modulacijo endogenega metabolizma ali za izboljšanje rezultatov bolnikov, ki so prejemali zdravila z estri, kot tudi za izogibanje morebitnim tveganjem za DDI ali HDI. V zadnjem desetletju je bila razvita skupina substratov optičnih sond, specifičnih za izoformo, kar je močno olajšalo visoko zmogljivo pregledovanje in karakterizacijo modulatorjev CE ter preiskave DDI ali HDI, povezanih s hCE [19-22]. S pomočjo teh na novo razvitih substratov za optične sonde so bili dobro raziskani zaviralni učinki zeliščnih izvlečkov in njihovih sestavin na hCE [9]. Glede na to, da se zdravila rastlinskega izvora v azijskih državah pogosto uporabljajo za zdravljenje različnih bolezni v klinikah, je treba pred kombinirano uporabo zdravil rastlinskega izvora in kliničnih zdravil raziskati presnovne interakcije rastlinskih sestavin s hCE. Z namenom izboljšanja bralčevega znanja o HDI, povezanih s hCE, so bile v tem delu dobro povzete vloge hCE pri odstranjevanju zdravil, zaviralni učinki zdravil rastlinskega izvora, inhibicijski potenciali in mehanizem delovanja rastlinskih sestavin proti hCE. pregled. Vse informacije in znanje, predstavljeno v tem pregledu, bo zelo koristno za globoko razumevanje medsebojnega delovanja med rastlinskimi sestavinami in hCE, pa tudi za klinične zdravnike pri razumni uporabi zdravil rastlinskega izvora za lajšanje toksičnosti zdravil, povezane s hCE, ali izogibanje pojavu klinično pomembnih HDI, ki jih posreduje hCE.

Zdravila substrata človeških CE

Človeški CE so ključni encimi iz superdružine serin hidrolaz, ki učinkovito katalizirajo hidrolizo različnih farmacevtskih izdelkov, ki vsebujejo estre/amide [23-25]. Splošno znano je, da lahko delovanje hCE vpliva na zdravilometabolizemin klinični rezultati. V tem pregledu opisujemo znana substratna zdravila hCE1 in hCE2 ter poudarjamo pomen funkcij hCEs za sodobno farmakoterapijo [26, 27].

Kot eden najpomembnejših encimov faze I, ki presnavljajo zdravila, je hCE1 vključen v razstrupljanje toksinov in presnovo zdravil (tabela 1). Po eni strani hCE1 posreduje presnovno aktivacijo številnih predzdravil (kot so temocapril, oseltamivir, sacubitril itd. )[27. Po drugi strani pa hCE1 spodbuja presnovno inaktivacijo in očistek nekaterih esterificiranih zdravil (kot so klopidogrel, metilfenidat in kokain itd.). Nedavna študija je poročala o novem razredu obetavnih zdravil proti raku

fosfo-nesteroidne spojine,proti-vnetnazdravila (fosfor-NSAID), prav tako inaktivirajo hCEl in zaviralci hCEl bodo izboljšali učinkovitost teh fosfo-NSAID tako in vitro kot in vivo. Za hCE2 so poročali, da je odgovoren za aktivacijo več protitumorskih predzdravil, na primer CPT-11 in LY2334737 (tabela 1)[28]. Pravzaprav so poročali, da lahko številni dejavniki, vključno z zdravili, genetskimi dejavniki in statusom bolezni, povzročijo razlike pri posameznikih in tkivih v izražanju in delovanju hCE1 in hCE2 ter nadalje vplivajo na klinične rezultate substratnih zdravil hCE [29].

Genetski dejavnik je bil eden od obsežno raziskanih dejavnikov, ki vplivajo na klinične rezultate substratnih zdravil CE [44, 45]. V zadnjem desetletju je bilo v podatkovni zbirki NCBI SNP prijavljenih veliko število enonukleotidnih polimorfizmov (SNP). Predvsem so frekvence alelov in haplotipov znanih SNP-jev pokazale pomembne razlike med različnimi etničnimi skupinami. Na primer, različici D260fs in G143E sta bili dve pomembni funkcionalni SNP v kavkaški populaciji, medtem ko teh dveh genetskih polimorfizmov CES1 ni bilo mogoče najti v korejski populaciji. Do sedaj so poročali o številnih funkcionalnih genetskih različicah CES1 in CES2, ki so lahko povezane z individualnimi razlikami v odzivih na sodobno farmakoterapijo [10,46-49]. Klopidogrel je predzdravilo, ki se pogosto uporablja za zaviranje agregacije trombocitov. Po peroralnem dajanju se lahko več kot 85 odstotkov klopidogrela hitro hidrolizira v njegovo karboksilno kislino (neaktivni metabolit) s hCE1. Zhu et al. Poročali so, da sta različici CES1 G143E in D260fs zmanjšali aktivnost hCE1, kar je oslabilo presnovo klopidogrela [46][10]. Aspirin je antiagregacijsko sredstvo, ki se pogosto uporablja za preprečevanje cerebrovaskularnih in srčno-žilnih dogodkov. Aspirin je tudi substrat zdravila CE, ki ga večinoma hidrolizira gastrointestinalni CE2, da se tvori njegov aktivni hidrolitični presnovek. Tang et al. poročali, da je različica CES2 A139T zmanjšala aktivnost človeškega CES2 in tako zmanjšala hidrolizo aspirina [46]. Poročali so tudi o povezavi med SNP v človeškem genu CES2 in hidrolizo CPT-11 [48, 50]. Med japonskimi prostovoljci sta bili različici CES2 rs72547531 in rs72547532 povezani z zmanjšano aktivnostjo človeškega CE2 in zmanjšano aktivnostjo hidrolize CPT-11 in vivo. [48] ​​Poleg tega lahko stanje bolezni vpliva tudi na izražanje ali delovanje CE in odziv na zdravila. Xu et al so zbrali in analizirali 18 vrst tumorjev, ugotovili, da 2 vrsti (tumor žolčnika in limfom) nista izražali hCE2, 5 vrst je izražalo šibek hCE2 in 11 vrst je izražalo zmerno do visoko raven hCE2. Poleg tega je bil protein CE2 zelo spremenljiv med vzorci jeter, z 15--kratnim razponom v citosolu in 3--kratnim razponom v frakcijah mikrosomov. Še pomembneje. ekspresija jetrnega mikrosomskega proteina hCE2 je bila pomembno povezana z aktivacijo irinotekana na SN-38 [51]. LY2334737 je peroralno predzdravilo klinično učinkovitega zdravila proti raku gemcitabina. Hidrolizo LY2334737 v gemcitabin posreduje hCE2. Nedavna študija je pokazala, da celična ekspresija hCE2 daje občutljivost za predzdravilo [43]. Ker imata ta dva encima ključno vlogo pri hidrolizi različnih endogenih estrov in zdravil, ki vsebujejo estre, lahko močna inhibicija človeških CE upočasni hidrolizo substratov CE, kar lahko vpliva na njihove farmakokinetične lastnosti in tako sproži potencialno zdravilo/zelišče - interakcije z zdravili.

Interakcije zelišč in zdravil, ki jih posreduje CES

Kot pomemben razred encimov faze I, ki presnavljajo zdravila, imajo hCE ključno vlogo pri razstrupljanju toksinov in presnovi zdravil. Ker so poročali, da katalitična aktivnost CE vpliva na učinkovitost in klinične rezultate številnih esterificiranih zdravil, lahko močno zaviranje hCE s sestavinami zelišč povzroči interakcije med zelišči in zdravili. Tako so prijavljeni zeliščni izvlečki ali zeliščni sestavi, ki kažejo močno inhibicijo CE, povzeti in obravnavani v naslednjem razdelku.

Zeliščni izvlečki z inhibicijsko aktivnostjo CE

Številne študije so preučevale zaviralne učinke zeliščnih izvlečkov na aktivnost hCE. Zeliščni izvlečki, ki kažejo zaviralne učinke na hCE, so navedeni v tabeli 2. Lubje korenine bele murve (WMR) je užitno kitajsko zelišče, ki se uporablja za zdravljenje vnetja, nefritisa in astme. Etanolni ekstrakt iz WMR je pokazal močne zaviralne učinke proti hCE2 in vrednost IC50 30,32 ug/mL【52】. Surovi izvleček Fructus Psoraleae (FP) je prav tako pokazal pomemben zaviralni učinek na hidrolizo FD, posredovano s hCE2-, katalitsko aktivnost hCE2 pa je bilo mogoče popolnoma zavirati pri koncentraciji 12 ug/mL, medtem ko je etanolni izvleček FP pokazala relativno šibke zaviralne učinke na hCEI pri istem odmerku. Zaviralni učinki na hCE2 z različnimi izvlečki Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), pripravljeni z vročo vodo, acetonom ali 56-odstotnim etanolom. Kot je povzeto v preglednici 2, so ekstrakti korenin "Danshen" z organskimi topili pokazali najmočnejše zaviranje hCE2 z vrednostjo IC50, določeno tako nizko kot 160 ng/ml [53], kar kaže, da so močni zaviralci hCE2 prisotni v acetonu ali etanolu "Danshen". izvlečki korenin. Treba je omeniti, da lahko acetonski izvleček korenine Danshen zmanjša občutljivost celic U373G, ki izražajo hCE2, na irinotekan, kar nakazuje, da so zaviralci hCE2 korenine Danshen prepustni za celice in lahko modulirajo SN{{ 22}} proizvodnja in vivo. Druga študija je pokazala, da lahko šentjanževka, črni kohoš in izvleček korenine ingverja potencialno zavirajo biotransformacijo irinotekana, ki jo posreduje CE. Kot je prikazano v tabeli 2, jezaviranjesposobnostteh zeliščnih izvlečkov je bil razvrščen kot črni kohoš > ingver > šentjanževka [54]. Poleg tega so Li et al sistematično zbirali in ovrednotili zaviralne učinke 100 zeliščnih izvlečkov na hCE2 z uporabo FD kot substrata sonde (tabela 3), kar zagotavlja pomembne informacije za nadaljnje študije o rastlinskih sestavinah s hCE.zaviranjedejavnost [55].

Zaviranje zeliščnih sestavin na človeških CE

Flavonoidi. Flavonoidi so polifenolne spojine, ki so široko razširjene v zelenjavi, sadju in pijačah, kot sta čaj in vino, ki izpolnjujejo farmakološke lastnosti. Nedavne študije so pokazale, da so nekateri naravni flavonoidi, vključno s 5,6-dihidroksiflavonom, hispidulinom, eupatilinom, izorhamnetinom in apigenin 7-O-metil etrom, močni zaviralci hCE2 [56], medtem ko je nevadenzin, ki je v izobilju naravni konstituent iz Lysionotus pauciflorus Maxim., je relativno specifičen zaviralec hCE1 [57]. Sun et al so ugotovili, da so glavne sestavine FP, vključno z neobavaizoflavonom, korilifolininom, Coreyjem Olinom, psoralenom, korilinom in bavačininom, močno zavirale aktivnost hCE1 na način, ki je odvisen od odmerka [58]. Li et al so poročali, da lahko glavne sestavine v Fructus Psoraleae, izobavahalkon, vključno z neobavaiso flavonom, bavačininom, kortizolom A in bakuhiolom, močno zavirajo hCE2-posredovano FD hidrolizo v HLM [55]. Grafi Lineweaver-Burk in Dixon so pokazali, da je teh pet naravnih flavonoidov proti hCE2 v HLM delovalo kot nekonkurenčni zaviralec proti hidrolizi FD, ki jo posreduje hCE2-, v HLM, s K; vrednosti ocenjene kot 3,89 μM, 1,64 μM, 1,12 μM, 0,62 μM oziroma 2,12 μM. Liu et al so identificirali in opisali glavne flavonoide v lubju korenine bele murve, ki so naravno prisotni zaviralci hCE2, z uporabo kemične analize prstnih odtisov v kombinaciji s testi inhibicije hCE2 [52]. Na podlagi LC retenzijskih časov, UV in MS spektralnih podatkov so tri glavne sestavine v lubju korenine bele murve učinkovito identificirane kot SD (sanggenon D), KG (kuwanon G) in SC (sanggenon C). Tudi vrednosti SD, KG in SC proti CE2 v HLM so bile ocenjene kot 1,09 uM, 1,14 uM oziroma 1,02 uM 52]. Te ugotovitve so zelo koristne za medicinske kemike pri načrtovanju in razvoju močnejših in visoko selektivnih zaviralcev hCE2 flavonoidnega tipa [64].

triterpenoidi. Triterpenoidi so raznolika skupina naravnih proizvodov s široko razširjenostjo, visoko kemijsko raznolikostjo in pomembnimi farmakološkimi lastnostmi. Zou et al so zbrali vrsto naravnih triterpenoidov in jih preizkusilizaviralneučinkiproti CE z uporabo D-luciferin metila

(DME) in ester 6,8-dikloro-9,9-dimetil-7-okso-7,9-dihidropiridin-2-il benzoat (DDAB) kot specifičen optični substrat za hCE1 oziroma hCE2. Po pregledu teh naravnih triterpenoidov so ugotovili, da imata oleanolna kislina (OA) in ursolna kislina (UA) močne zaviralne učinke na hCEI, medtem ko kažeta šibke zaviralne učinke na hCE2 [59]. Dvanajst novih in deset znanih protostanskih triterpenoidov je bilo izoliranih iz korenike Alismaorientale, medtem ko so štirje izmed njih (Alismanol B,25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) pokazali zmerno inhibitorno aktivnost in bili selektivni za encime hCE2, z vrednostmi IC 8,68, 4,72, 4,58 in 2,02 μM, oziroma 【65】. Poleg tega je bila ugotovljena inhibicijska kinetika alismanola F proti hCE2-posredovani4-benzoil-N-butil-1,8-naftalimid (MPN) hidrolizi in K; vrednost je bila določena tako nizko kot 1,76 μM z uporabo modela mešane inhibicije.

Maščobne kisline so prisotne v številnih zeliščnih izvlečkih. Nedavno delo je poročalo o zaviranju aktivnosti hCE z uporabo monocitov/makrofagov THP1 in hCE z maščobnimi kislinami. Crow et al. ugotovili, da večina naravno prisotnih maščobnih kislin močno zavira hidrolitske aktivnosti hCE1, z vrednostmi IC50 v mikromolarnem območju, nenasičene maščobne kisline pa so se izkazale boljezaviralneučinkina hCE1 kot nasičene, vendar niso pokazale močne inhibicije proti hCE2 (tabela 4). Med temi testiranimi maščobnimi kislinami je 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-eikozatetraenojska kislina (arahidonska kislina, C20:4 ω6) pokazala najmočnejše zaviralne učinke na hCE1 z vrednostjo IC50 2 µM [60].

Drugo Poleg zgoraj omenjenih spojin so poročali tudi o drugih spojinah s sposobnostjo zaviranja karboksilesteraze. Wang et. vsi so pridobili fenolne glikozide in monoterpenoide iz korenin Euphorbia bracteolate, vsi pa so pokazali zaviralni učinek proti hCE2 s fluorescenčnim biološkim testom na osnovi MPN in vitro, z najmočnejšim zaviralcem skopoletin-7-O- -d-( 6'-galoil)-glukopiranozid (IC50 7.17 μM) [61]. Shikonin, naravna spojina naftokinona, pridobljena iz zelišča Lithospermumerythrorhizon, se pogosto uporablja za različne farmakološke dejavnosti. Nedavna študija kaže, da šikonin znatno zavira aktivnost CE2, če se FD in NCEN uporabljata kot substrata [62]. Kemična preiskava korenin Euphorbia ebracteolate je identificirala osemnajst diterpenoidov in glikozidov in večina jih je pokazala zmerne zaviralne učinke proti hCE2 [63]. Nedavne študije so pokazale, da so nekateri tanšinoni močni zaviralci hCEs proti hCE1 in hCE2 in vitro, kot sta tanšinon IIA in tanšinon I. Medtem so njihovo sposobnost vplivanja na intracelularno inhibicijo hCE2 testirali z uporabo 4-metilumbeliferonacetata ({{20 }}MUA) kot substrat. Z uporabo celic, ki izražajo hCE2, je bilo dokazano, da lahko tanšinon IIA in tanšinon I zmanjšata občutljivost celic na CPT-11 zaradi zmanjšanja proizvodnje SN-38 [53]. Nedavno delo je pokazalo, da so tanšinon IIA, tanšinon I, dihidrotanšinon in kriptotanšinon ireverzibilna inhibicija hCE in lahko inaktivirajo človeške CE in vitro in v sistemih celične kulture ter lahko modulirajo presnovo esterificiranega zdravila oseltamivir [64].

Zaključek in prihodnje perspektive

V zadnjem desetletju so bile ključne vloge hCE pri hidrolizi različnih endogenih in ksenobiotičnih estrov dobro raziskane. Glede na ključno vlogo hCE v endogenem in ksenobiotičnem metabolizmu je treba ovrednotiti regulativne učinke kliničnih zdravil in zdravil rastlinskega izvora na hCE ter predvideti potencialne koristne ali neželene učinke s hCE povezanih interakcij med zelišči in endobiotiki ali rastlin- interakcije z zdravili (HDI). V zadnjih desetih letih so biokemiki naredili pomemben preboj v razvoju praktične in specifične optike

substrati za zaznavanje hCE1 ali hCE2 v zapletenih bioloških sistemih [66-69], ki močno olajšajo visoko zmogljivo presejanje in karakterizacijo modulatorjev hCE1 (kot so inhibitorji, inaktivatorji, simulatorji in induktorji) ter nadaljnje preiskave HDI, povezanih s hCEs . S temi substrati za sonde v rokah je mogoče teste inhibicije ali indukcije zeliščnih izvlečkov ali zeliščnih sestavin na hCE v tkivnih pripravkih ali živih sistemih izvesti na bolj priročen in učinkovit način. Do sedaj so bili najdeni različni zeliščni izvlečki in zeliščni sestavi z inhibicijskim delovanjem na hCE. Vendar pa je bila večina prejšnjih raziskav zaviranja hCE opravljena v jetrnih mikrosomih in sposobnost vseh prijavljenih rastlinskih sestavkov, ki ciljajo na znotrajcelične hCE, in njihova moč proti hCE v živih sistemih ni bila dobro raziskana. Zato je nujno potrebno izdelati bolj praktične metode za presejanje in karakterizacijo zaviralnih učinkov zeliščnih konstituentov, ki ciljajo na znotrajcelične hCE v živih sistemih ali in vivo [70]. Za tiste zeliščne izvlečke z močno inhibicijsko aktivnostjo hCEs je treba dodatno identificirati glavne naravne zaviralce iz zelišč. V teh primerih je treba uporabiti analizo kemičnih prstnih odtisov v kombinaciji s testi inhibicije na osnovi fluorescence; takšna strategija je bila uspešno uporabljena za identifikacijo in karakterizacijo naravno prisotnih inhibitorjev hCE2 v več zdravilih rastlinskega izvora [55]. Poleg tega je za boljšo napoved klinično pomembnih HDI, povezanih s hCEs, zelo potrebna ekstrapolacija in vitro in vivo (IVIVE) z uporabo zanesljivih podatkov o ljudeh in zaviralcih hCEs, vključno s fiziološkimi parametri posameznih bolnikov, farmakokinetiko podatki in inhibicijske konstante glavnih zaviralcev hCEs v človeških tkivih. Skupaj trenutno razpoložljivi podatki zahtevajo bolj poglobljene študije o interakcijah med zelišči in endobiotiki, povezanih s hCE, ali interakcijah med zdravili (HDI), kot so biološke funkcije hCE v endogenem metabolizmu, pomen hCE za bolezni ljudi, odziv inhibitorjev hCEs na CE sesalcev različnih vrst, kot tudi interakcije med hCE in njihovimi ligandi. Vse te študije bodo zelo koristne za nadaljnje preiskave HDI, povezanih s hCE, in možnih posledic.

Reference

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, et al. Bioaktivacija zeliščnih sestavin: preprosta opozorila v kompleksnem sistemu. Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF, et al. Neželeno. Reakcije na zdravila (ADR) so povezane tako z interakcijami med zdravili kot med zdravili in boleznimi pri slabotnih starejših ambulantnih bolnikih, J Am Geriatr Soc 2010; 58: 166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL, et al. Interakcije zelišč in zdravil - Pregled literature, Drugs 2005; 65: 1239-1282.

4. Izzo AA. Interakcije zelišč in zdravil: pregled kliničnih dokazov, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et al. Ocena indukcije encima Cyp450 v svežih človeških hepatocitih: Primerjava smernic FDA in Ema Ddi Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al. Napovedovanje interakcij med zdravili na podlagi inhibicije z uporabo baze znanja auriscope ADME/DDI (R) iz podatkov in vitro in in vivo. Študija primera substratov za sonde in vivo, ki jih priporoča FDA, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, et al. Nenormalen metabolizem lipidov moti homeostazo kalcija, kar povzroča stres jetrnega endoplazmatskega retikuluma pri debelosti, Nature 2011; 473: 528-531.

8. Dominguez E. Galmozzi A, Chang JW, et al. Integrirano fenotipsko in na dejavnosti temelječe profiliranje povezuje Ces3 z debelostjo in sladkorno boleznijo, Nat Chem Biol 2014; 10: 113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q. et al. Človeške karboksilesteraze: celovit pregled. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Karboksilesteraza I kot determinanta presnove in aktivacije klopidogrela, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013; 344: 665-672.

11. Neuvonen M, Tarkiainen EK, Tornio A, et al. Učinki genetskih variant na ekspresijo gena karboksilesteraze 1 ter farmakokinetika in antitrombocitni učinki klopidogrela, Basic Clin Pharmacol 2018; 122: 341-345.

12.Shao H, Lu J, Xu YT, et al. Potencial presnovne interakcije med klopidogrelom in sulfonilsečninskimi antidiabetiki: učinki na bioaktivacijo klopidogrela, farmakologija 2016; 97: 18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. Farmakokinetika klopidogrela pri zdravih kitajskih prostovoljcih Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J. Identifikacija pomembne vpletenosti in mehanične vloge CYP3A4/5 pri bioaktivaciji klopidogrela. Acs Med Chem Lett 2012; 3: 844-849.

15. Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A, et al. CPT-11 presnova v krvi, žolču in urinu pri bolnikih z rakom, Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, et al. Prekomerna ekspresija karboksilesteraze-2 povzroči povečano učinkovitost zaviralca topoizomeraze I, irinotekana (CPT11). za multipli mielom, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Weirdly M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Izboljšana človeška karboksilesteraza za zdravljenje z encimi/predzdravili s CPT-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, et al. In vitro presnova irinotekana (CPT-11) s karboksilesterazo in beta-glukuronidazo v človeških kolorektalnih tumorjih., J Clin Oncol 2005; 23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW, et al. Bioluminiscentni senzor za visoko selektivno in občutljivo detekcijo humane karboksilesteraze 1 v kompleksnih bioloških vzorcih, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L, et al. Visoko selektivna dolgovalovna fluorescentna sonda za odkrivanje človeške karboksilesteraze 2 in njene biomedicinske uporabe, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et al. Visoko selektivna fluorescenčna sonda ESIPT za odkrivanje človeške karboksilesteraze 2 in njenih bioloških aplikacij, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Dvofotonska razmerna fluorescentna sonda za slikanje karboksilesteraze 2 v živih celicah in tkivih, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et al. Celične lokalizacijske domene zajčje in človeške karboksilesteraze: Vpliv na presnovo irinotekana (CPT-11) z zajčjim encimom, Cancer Res 1998; 58: 3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. Človeške karboksilesteraze: Posodobitev CES1, CES2 in CES3, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Struktura, funkcija in regulacija karboksilesteraz, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Crow JA. Človeške karboksilesteraze in njihova vloga pri metabolizmu ksenobiotikov in endobiotikov, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Struktura in katalitične lastnosti izoencimov karboksilesteraze, ki sodelujejo pri presnovni aktivaciji predzdravil, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. Vloga črevesne karboksilesteraze pri peroralni absorpciji predzdravil, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et al. Predpisi o ksenobiotikih in endobiotikih na karboksilesterazah: Celovit pregled, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. In vitro presnova zdravil s humano karboksilesterazo 1 s poudarkom na zaviralcih angiotenzinske konvertaze, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, et al. Alosterična kinetika človeške karboksilesteraze 1: razlike med vrstami in interindividualna variabilnost, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et al. Sakubitril se selektivno aktivira s karboksilesterazo 1 (CES1) v jetrih, na aktivacijo pa vpliva genetska variacija CES1, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. Metilfenidat stereoselektivno hidrolizira humana karboksilesteraza CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et al. Visoko selektivna markerska reakcija za merjenje aktivnosti humane karboksilesteraze 1 v kompleksnih bioloških vzorcih, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et al. S prilokainom in lidokainom povzročeno methemoglobinemijo povzroča humana karboksilesteraza, CYP2E1- in CYP3A4-presnovna aktivacija, presnova zdravil in razporeditev 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Učinki alkohola na metabolizem zdravil s karboksilesterazo pri človeku, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et al. Vezava in hidroliza meperidina s človeško jetrno karboksilesterazo hCE-1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI, et al. Hidroliza kapecitabina v 5'-deoksi-5-fluorocitidin s humanimi karboksilesterazami in inhibicija z loperamidom, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Biokemijska in molekularna analiza hidrolize kokaina in heroina, posredovane s karboksilesterazo, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. Biotransformacija prasugrela, novega tienopiridina kot predzdravila, s človeškima karboksilesterazama 1 in 2, zdravilo Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. In vitro vrednotenje zaviralnih učinkov antidiabetičnih in antihiperlipidemičnih zdravil na aktivnosti človeške karboksilesteraze, presnovo in razporeditev zdravil 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et al. Človeška arilacetamid deacetilaza je glavni encim pri hidrolizi flutamida, presnovi in ​​razporeditvi zdravil 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. Človeška karboksilesteraza-2 hidrolizira predzdravilo gemcitabina (LY2334737) in daje rakavim celicam občutljivost za predzdravilo, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Povezava genotipov karboksilesteraze 1A s farmakokinetiko irinotekana pri japonskih bolnikih z rakom, Britanski časopis za klinično farmakologijo 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et al. Funkcionalni polimorfizmi v genu za karboksiesterazo1A2 (CES1A2) vključujejo specifična vezavna mesta za protein 1 (Sp1), Biokemijska in biofizikalna raziskovalna sporočila 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J, et al. Antitrombocitna sredstva aspirin in klopidogrel hidrolizirata z različnimi karboksilesterazami, klopidogrel pa transesterificira v prisotnosti etilnega alkohola, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et al. Povezava aktivacije oseltamivirja s spolom in genetskimi polimorfizmi karboksilesteraze 1, osnovno

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. Funkcionalna karakterizacija treh naravno prisotnih polimorfizmov enega nukleotida v genu CES2, ki kodira karboksilesterazo 2 (HCE-2), Metabolizem in dispozicija zdravil 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Povezava genotipov karboksilesteraze 1A s farmakokinetiko irinotekana pri japonskih bolnikih z rakom, Britanski časopis za klinično farmakologijo 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et al. Polimorfizem gena karboksilesteraze 1 in odziv na metilfenidat pri ADHD, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et al. Človeška karboksilesteraza 2 se običajno izraža v tumorskem tkivu in je povezana z aktivacijo irinotekana, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et al. Identifikacija in karakterizacija naravno prisotnih inhibitorjev proti humani karboksilesterazi 2 v lubju korenine bele murve, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et al. Modulacija metabolizma esterificiranih zdravil s tanshinoni iz Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), Journal of Natural Products 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et al. Učinki zeliščnih dodatkov na bioaktivacijo kemoterapevtskih sredstev, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et al. Fructus Psoraleae vsebuje naravne spojine z močnimi inhibitornimi učinki na človeško karboksilesterazo 2, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY, et al. Študije karakterizacije in razmerja med strukturo in aktivnostjo flavonoidov kot inhibitorjev proti humani karboksilesterazi 2, Bioorganic Chemistry 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY, et al. Nevadensin je naravno prisoten selektivni zaviralec človeške karboksilesteraze 1, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP, et al. Inhibicijsko obnašanje sestavin Fructus psoraleae proti humani karboksilesterazi 1 (hCES1), Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K, et al. Interakcije benzotriazolnih UV-stabilizatorjev s človeškim serumskim albuminom: Atomski vpogledi, razkriti z biosenzorji, spektroskopijami in simulacijami molekularne dinamike, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Herring KL, Xie S, et al. Zaviranje aktivnosti karboksilesteraze monocitov/makrofagov THP1 in rekombinantne humane karboksilesteraze 1 z oksisteroli in maščobnimi kislinami, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, et al. Fenolni glikozidi in monoterpenoidi iz korenin Euphorbia ebracteolate in njihove bioaktivnosti, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et al. Razvoj predzdravila etopozida za dvojno protitumorsko zdravljenje z encimom predzdravilo, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et al. Diterpenoidi iz korenin Euphorbia ebracteolate in njihovi zaviralni učinki na človeško karboksilesterazo 2, Phytochemistry 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et al. Ireverzibilna inhibicija človeških karboksilesteraz z anhidridi tanšinona, izoliranimi iz Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Protostanski triterpenoidi iz korenike alisme orientale kažejo zaviralne učinke na človeško karboksilesterazo 2, Journal of Natural Products 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q, et al. Nedavni napredek pri odkrivanju naravnih inhibitorjev proti človeškim karboksilesterazam. Fitoterapia, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD, et al. Zaviralci karboksilesteraze: posodobitev, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, et al. Primerjalni metabolizem DDAO benzoata v jetrnih mikrosomih različnih vrst. Toxicol in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Visoko selektivna bližnja infrardeča fluorescenčna sonda za karboksilesterazo 2 in njene aplikacije za bioslikovanje v živih celicah in živalih. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY, et al. Ocena zaviralnih učinkov piretroidov na človeške karboksilesteraze. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.