siJezik
Dom / znanje / Vsebine

znanje

Dušenje srca PI3K P110 upočasni staranje in podaljša življenjsko dobo

May 11, 2023

Fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K) je ključna komponenta insulinske signalne poti, ki nadzoruje celični metabolizem in rast. Mutacije zaradi izgube funkcije v signalizaciji PI3K in drugih efektorjih signalne poti inzulina v smeri toka podaljšujejo življenjsko dobo različnih modelnih organizmov. Vendar se zdi, da je učinek podaljšanja življenjske dobe odvisen od spola in mlade miši z zmanjšano signalizacijo PI3K imajo povečano tveganje za srčne bolezni. Zato ostaja nedoumljivo, ali je inhibicija PI3K veljavna strategija za odložitev staranja in podaljšanje zdravstvenega obdobja pri ljudeh. Nedavno smo dokazali, da zmanjšana aktivnost PI3K v kardiomiocitih upočasni rast srca, kar povzroči subnormalno kontraktilnost in kardiopulmonalno funkcionalno zmogljivost ter povečano tveganje umrljivosti v mladosti. V popolnem nasprotju je pri starih miših eksperimentalno zmanjšanje signalizacije PI3K zmanjšalo od starosti odvisno upadanje srčne funkcije in podaljšalo maksimalno življenjsko dobo, kar kaže na dvofazni učinek PI3K na zdravje srca in preživetje. Srčni učinki proti staranju zmanjšane aktivnosti PI3K so sovpadali z okrepljeno oksidativno fosforilacijo in zahtevali povečan avtofagični tok. Pri ljudeh je eksplantirano okvarjeno srce pokazalo povečano signalizacijo PI3K, kar kaže povečana fosforilacija serin/treonin-protein kinaze AKT. Zato ima ciljanje PI3K, specifično za srce v poznem življenju, lahko terapevtski potencial pri staranju srca in s tem povezanih boleznih.

Ključne besede:PI3K, IGF1, insulinsko signaliziranje, kardiomiopatija, srčno popuščanje, staranje, avtofagija, mitohondrijska disfunkcija

Glede na ustrezne študije,cistancheje navadno zelišče, ki je znano kot »čudežno zelišče, ki podaljšuje življenje«. Njegova glavna sestavina je cistanozid, ki ima različne učinke kot nprantioksidant, protivnetno,inspodbujanje imunske funkcije. Mehanizem med cistančo inkožo beljenjeleži v antioksidativnem učinku cistančeglikozidi. Melanin v človeški koži nastaja z oksidacijo tirozina, ki jo kataliziratirozinaza, oksidacijska reakcija pa zahteva sodelovanje kisika, zato radikali brez kisika v telesu postanejo pomemben dejavnik, ki vpliva na proizvodnjo melanina. Cistanche vsebujecistanozid, ki je antioksidant in lahko zmanjša nastajanje prostih radikalov v telesu ter tako zavira nastajanje melanina.

cistanche para que serve

Kliknite na dodatek Cistanche Tubulosa

Za več informacij:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Pričakovana življenjska doba po vsem svetu se še naprej podaljšuje, prav tako razširjenost in socialno-ekonomsko breme kroničnih bolezni, povezanih s staranjem. Med temi bolezni srca in ožilja ostajajo glavni vzrok izgubljenih let zdravega življenja in posledične umrljivosti. Tako je opredelitev molekularnih in celičnih mehanizmov, ki narekujejo tempo staranja srca, potrebna za razvoj novih posegov, ki bi lahko izboljšali rezultate pri kardiovaskularnih boleznih, poleg izogibanja tradicionalnim dejavnikom tveganja. Zaviranje signalne poti insulina/insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IIS) je evolucijsko ohranjen mehanizem za odložitev staranja organizma. Mutacije zaradi izgube funkcije v ključnih komponentah poti IIS podaljšajo življenjsko dobo v različnih organizmih, od kvasovk do glodalcev [1, 2]. Vendar se zdi, da je obseg takega učinka proti staranju odvisen od spola in genetskega ozadja testiranih živali [3]. Ker je IIS potreben za normalno rast in presnovo, morajo nadaljnje študije – o zdravilnih tarčah poti IIS in po možnosti na način, specifičen za tip celice – ugotoviti, ali je zaviranje poti IIS veljavna in varna strategija za zmanjšanje obolevnosti v poznem življenju pri ljudi. V zvezi s tem imajo ostarele miši z zmanjšano srčno aktivnostjo fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K), ključnega spodnjega efektorja poti IIS, ohranjeno srčno delovanje in zmanjšano izražanje markerjev staranja [4]. Nasprotno pa so mlade miši s kardiomiocitno specifično supresijo PI3K bolj nagnjene k razširjeni in ishemični kardiomiopatiji, vsaj če je kirurško inducirana v mladosti [5, 6]. Da bi razrešili te različne ugotovitve, smo izvedli obsežno dolgoročno študijo, v kateri smo ocenili zdravje srca in preživetje dveh transgenih mišjih modelov s povečanim ali zmanjšanim srčnim signaliziranjem PI3K skozi vse življenje [7].
Opazili smo, da miši, ki vsebujejo neaktivno izoformo PI3K p110 posebej v srčnih miocitih (dnPI3K), kažejo zapoznelo rast srca, subnormalno kontraktilnost in oslabljeno kardiopulmonalno funkcionalno zmogljivost, kar vodi do nenormalno povečanega tveganja umrljivosti v zgodnjem življenju. V nasprotju s tem so stare dnPI3K miši pokazale oslabljeno od starosti odvisno upadanje sistolične in diastolične funkcije srca, ohranjeno srčno funkcionalno rezervo, zmanjšano preoblikovanje srca in izboljšano bioenergetiko miokarda, kar je bilo povezano s podaljšanim preživetjem v poznih življenjskih obdobjih. Mehansko gledano je zapoznelo staranje srca pri miših dnPI3K sovpadalo z aktiviranim avtofagičnim tokom v srcu. Zaviranje avtofagije z uporabo lizosomotropnega sredstva hidroksiklorokina je odpravilo večino koristi, opaženih pri starih srcih dnPI3K, kar kaže, da ima funkcionalna avtofagija vzročno vlogo pri kardioprotektivnih učinkih zmanjšane aktivnosti PI3K v poznem življenju.

cistanche amazon

Nasprotno pa je povečano signaliziranje IIS-PI3K pri miših, ki prekomerno izražajo človeški inzulinu podoben rastni faktor-1 v srčnih miocitih (IGF1Rtg), vodilo do povečane rasti srca, nadnormalne kontraktilne funkcije in povečane telesne zmogljivosti. Vendar pa so ostarele miši IGF1Rtg razvile znake pospešenega staranja srca, kot je razvidno iz zmanjšane kontraktilnosti in poslabšane diastolične disfunkcije, kar je povzročilo intoleranco za napor, ogroženo kardiopulmonalno funkcionalno zmogljivost, kongestijo pljuč in krajšo življenjsko dobo. Stare miši IGF1Rtg so prav tako pokazale povečano fibrozo levega prekata kot tudi hudo preoblikovanje levega atrija, kar kaže na s starostjo povezan premik od fiziološke hipertrofije proti hipertrofični kardiomiopatiji. Prezgodnje staranje srca pri miših IGF1Rtg je bilo povezano z mitohondrijsko disfunkcijo in zmanjšanim antioksidativnim potencialom, verjetno zaradi blokirane srčne avtofagije. V podporo tej trditvi je prišlo do zmanjšanega avtofagnega toka pred razvojem teh škodljivih srčnih učinkov, medtem ko je ponovna aktivacija avtofagije z mimetičnim spermidinom za kalorično omejitev preprečila poslabšanje oksidativne fosforilacije in mehanizmov odpornosti na stres, s čimer je ohranila srčno funkcijo in zaščitila stare miši IGF1Rtg pred srcem okvara [8].
Naše ugotovitve so verjetno klinično pomembne, ker smo opazili prekomerno izražanje srčnega IGF1R in povečano fosforilacijo serin/treonin-protein kinaze AKT v vzorcih levega prekata bolnikov z neishemično razširjeno kardiomiopatijo, kar označuje aktivirano srčno signalizacijo IIS-PI3K pri srčnem popuščanju. Nižje od PI3K smo zaznali povečano tarčo sesalcev od rapamicina (MTOR) odvisne zaviralne fosforilacije unc-51-like avtofagije aktivirajoče kinaze 1 (ULK1) [9]. Zanimivo in za razliko od okvarjenih človeških src, darovalci s kompenzirano hipertrofijo (tj. ohranjeno funkcijo, kljub povečanemu preoblikovanju) niso pokazali nobenih znakov povečanega signaliziranja IIS-PI3K v primerjavi s starostno primerljivimi kontrolami brez zgodovine srčnih bolezni, kar kaže na potencialno zaščitno vlogo zaviranja IIS-PI3K.

cistanche para que serve

Če povzamemo, zdi se, da je starost ključni odločilni dejavnik, ki opredeljuje vlogo signalizacije PI3K v srcu. V mladosti je za normalno rast in razvoj srca potrebna povečana aktivnost osi IIS-PI3K. Vendar pozneje v življenju zmanjšana aktivnost PI3K zagotavlja učinke proti staranju, verjetno z dajanjem prednosti kardioprotektivnim mehanizmom nadzora kakovosti, kot je avtofagija, pred nepotrebno srčno rastjo (slika 1). Takšno dvofazno razmerje med zdravjem srca in signalno aktivnostjo IIS-PI3K usklajuje prejšnje nasprotujoče si študije [4, 6] in nakazuje, da bi bilo vredno razmisliti o delnem zaviranju PI3K pri zdravljenju srčnega popuščanja in drugih s starostjo povezanih kroničnih bolezni – čeprav pri veliko nižji in varnejši odmerek od tistega, ki se uporablja pri zdravljenju raka [10, 11]. Druga možnost je, da nastajajoči induktorji avtofagije in mimetiki za omejevanje kalorij, kot so prekurzorji spermidina in nikotinamid adenin dinukleotida (NAD plus) [8, 12–14], lahko ponudijo takoj dostopno in morda varnejšo strategijo za takojšnje testiranje pri srčnih bolnikih [15].

ZAHVALA

To delo je financiral Avstrijski znanstveni sklad (FWF) z donacijami P27637-B28 in I3301-MINOTAUR za SS. MA se zahvaljuje podpori Avstrijskega združenja za kardiologijo (Präsidentenstipendium-ÖKG), Medicinske univerze v Gradcu (Sklad Start) in Evropske komisije (H2020-MSCA-IF, št. 101025118). GK podpira Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Beli projekti; AMMIca US23/CNRS UMS3655; Združenje za raziskovanje raka (ARC); Združenje "Ruban Rose"; Cancéropôle Ile-de-France; Fundation pour la Recherche Médicale (FRM); donacija Eliorja; Equipex Onco-Pheno-Screen; Evropski skupni program za redke bolezni (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, projekta Evropske unije Obzorje 2020 Oncobiome in Crimson; fundacija Carrefour; Vrhunski program tujih strokovnjakov na Kitajskem (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; Imunoonkologija LabEx (ANR-18-IDEX-0001); fundacija Leducq; RHU Torino Lumière; Fundacija Seerave; SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE); in SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM). Ta študija prispeva k IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. KT se zahvaljuje za podporo projekta MESI-STRAT (pogodba o dodelitvi sredstev 754688), Inovativne mreže za usposabljanje PoLiMeR (pogodba o dodelitvi sredstev Marie Skłodowska-Curie 812616), programa ARDRE (pogodba o dodelitvi sredstev Marie Skłodowska-Curie št. 847681), ki so vsi prejeli sredstva iz Evropskega Raziskovalni in inovacijski program Unije Obzorje 2020 ter partnerstvo PARC, ki je prejelo sredstva iz programa Evropske unije za raziskave in inovacije Obzorje Evropa na podlagi sporazuma o dodelitvi sredstev št. 101057014. AH podpira Tirolski znanstveni sklad (TWF; pogodba o dodelitvi sredstev F.33468/7 –2021).

cistanche para que serve

NASPROTJE INTERESOV

GK ima raziskovalne pogodbe z Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK je svetoval za Reithero. GK je član upravnega odbora francoske fundacije Bristol Myers Squibb. GK je znanstveni soustanovitelj everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics in Therafast Bio. GK je izumitelj patentov, ki pokrivajo terapevtsko ciljanje staranja, raka, cistične fibroze in presnovnih motenj. Drugi avtorji nimajo ničesar za izjaviti. TE ima lastniške deleže in je svetovalec za The Longevity Labs (TLL). TE je tudi izumitelj patentov, ki pokrivajo uporabo spermidina za zdravstvene koristi. MA in SS sodelujeta pri patentni prijavi, ki obravnava kardiometabolične učinke mimetikov za omejevanje kalorij, kot sta spermidin in nikotinamid.

cistanche tubulosa supplement

AVTORSKE PRAVICE

© 2022 Abdellatif et al. To je članek z odprtim dostopom, objavljen pod pogoji licence Creative Commons Attribution (CC BY), ki dovoljuje neomejeno uporabo,

REFERENCE

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ in Vanhaesebroeck B (2013). Dolgotrajna inaktivacija p110 PI3K blagodejno vpliva na presnovo. EMBO Mol Med 5(4): 563– 571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM in Barzilai N (2016). Somatotropna os pri človekovem staranju: okvir za trenutno stanje znanja in prihodnje raziskave. Cell Metab 23 (6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Prodaja C (2015). Mini pregled: Zapletenost signalizacije IGF/insulina pri staranju: zakaj muhe in črvi niso ljudje. Mol Endocrinol 29(8): 1107–1113. doi 10.1210/me.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T in Shioi T (2009). Zatiranje fosfoinozitid 3-kinaze preprečuje staranje srca pri miših. Naklada 120 (17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM in Izumo S (2003). Fosfoinozitid 3-kinaza (p110alfa) igra ključno vlogo pri indukciji fiziološke, ne pa patološke hipertrofije srca. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ in McMullen JR (2010). PI3K (p110 alfa) ščiti pred srčnim popuščanjem, ki ga povzroča miokardni infarkt: identifikacija miRNA in mRNA, reguliranih s PI3K. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G in Sedej S (2022). Natančno uravnavanje signalizacije srčnega inzulinu podobnega receptorja rastnega faktorja 1 za spodbujanje zdravja in dolgoživosti. Naklada 145 (25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G in Sedej S (2022). Spermidin preglasi inhibicijo avtofagije v starajočem se srcu, ki jo posreduje INSR (insulinski receptor)-IGF1R (insulinu podoben rastni faktor 1). Avtofagija 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S in Abdellatif M (2021). Usmerjanje na os mitohondriji-proteostaza za upočasnitev staranja. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Nunnery SE in Mayer IA (2019). Obvladovanje toksičnosti za zaviralce PI3K, specifične za izoformo. Annals of Oncology 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A in Hirsch E (2021). Vloge fosfatidil inozitol 3 kinaze gama (PI3K) pri boleznih dihal. Celični stres 5 (4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S in Kroemer G (2021). NAD plus metabolizem pri zdravju srca, staranju in boleznih. Naklada 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S in Madeo F (2016). Kardioprotekcija in podaljšanje življenjske dobe z naravnim poliaminom spermidinom. Nat Med 22 (12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G in Sedej S (2021 ). Nikotinamid za zdravljenje srčnega popuščanja z ohranjenim iztisnim deležem. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S, in Abdellatif M (2022). Metabolična terapija za obvladovanje srčnega popuščanja z ohranjenim iztisnim deležem. J Mol Cell Cardiol 168: 68–69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Za več informacij: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Morda vam bo všeč tudi