Kemija, farmakologija in farmakokinetična lastnost Cistanches Herba
Mar 25, 2022
ali.ma@wecistanche.com
Zhifei Fua,b, Xiang Fana,b, Xiaoying Wanga,c,⁎, Xiumei Gaoa,b
Povzetek:
Etnofarmakološki pomen:Cistanches Herba je parazitska rastlina Orobanchaceae. Kot pogosto uporabljena tradicionalna kitajska medicina (TCM) njene tradicionalne funkcije vključujejozdravljenje pomanjkanja ledvic, impotenca, ženska neplodnost,insenilno zaprtje.Kemijska analizaCistanches Herbaje razkrilo, da so bile glavne sestavine feniletanoidni glikozidi, iridoidi, lignani, oligosaharidi in polisaharidi. Farmakološke študije so pokazale, da je Cistanches Herba razstavljenanevroprotektivno,imunomodulatorno, hormonsko uravnoteženje, proti utrujenosti, protivnetno, zaščita jeter, antioksidativni, protibakterijski, protivirusni in protitumorski učinki itd. Namen tega pregleda je zagotoviti posodobljene, celovite in kategorizirane informacije o fitokemiji, farmakoloških raziskavah in farmakokinetičnih študijah glavne sestavine Cistanches Herba.
Materiali in metode: Iskanje literature je potekalo s sistematičnim iskanjem po več elektronskih zbirkah podatkov, vključno s SciFinder, ISI Web of Science, PubMed, Google Scholar in CNKI. Informacije so bile zbrane tudi iz časopisov, lokalnih revij, knjig, monografij.
Rezultati:Do danes je bilo iz tega rodu izoliranih več kot 100 spojin, vključno s feniletanoidnimi glikozidi, ogljikovimi hidrati, lignani, iridoidi itd. Surovi ekstrakti in izolirane spojine so pokazali širok razpon in vitro in in vivo farmakoloških učinkov, kot so nevroprotektivni, imunomodulatorni, protivnetni, hepatoprotektivni, antioksidativni, antibakterijski in protitumorski učinki. Feniletanoidni glikozidi, ehinakozid in akteozid so pritegnili največ pozornosti zaradi svojih pomembnih nevrofarmakoloških učinkov. Povzete so bile tudi farmakokinetične študije ehinakozida in akteozida.
Zaključek:Feniletanoidni glikozidi so pokazali široko farmakološko delovanje in imajo veliko klinično vrednost, če se obravnavajo izzivi, kot so slaba biološka uporabnost, hiter in obsežen metabolizem. Poleg feniletanoidnih glikozidov je treba nadalje preučiti tudi druge sestavine Cistanches Herba, njihove farmakološke aktivnosti in osnovne mehanizme.
Ključne besede:Cistanches Herba, fitokomponente, farmakologija, ehinakozid, akteozid, farmakokinetika
1. Uvod
Cistanches Herba (v kitajščini Roucongrong) je parazitska rastlina Orobanchaceae. Rod Cistanche vsebuje 27 vrst na svetu, razširjenih predvsem v sušnih in polsušnih habitatih po Evraziji in Severni Afriki, kot so Kitajska, Iran, Indija, Mongolija (Piwowarczyk et al., 2016). V tradicionalni kitajski medicini se že stoletja uporablja kot zelišče za jang tonik. Na Kitajskem je bilo zabeleženih osem vrst in ena različica Cistanches Herba, v kitajski farmakopeji pa sta zabeleženi samo Cistanche deserticola YC Ma in Cistanche tubulosa (Schenk) Wight. Sodobne farmakološke študije so pokazale, da ima Cistanches Herba različne aktivnosti, kot so proti nevrodegenerativnim boleznim (Wu et al., 2014a), imunoregulacija (Dong et al., 2007), protivnetno delovanje (Nan et al., 2013), hepatoprotektivno ( You et al., 2016).
Širok spekter bioloških aktivnosti, o katerih so poročali v tem rodu, je bil pripisan kompleksni in raznoliki fitokemični sestavi. Ta prispevek pregleduje informacije o tradicionalni uporabi, kemični sestavi in farmakoloških lastnostih izvlečkov. Vključena je bila tudi farmakokinetika ehinakozida in akteozida.
Prejšnje ocene zdravila Cistanches Herba so se osredotočale na ekstrakcijo, izolacijo in kemično analizo sestavin, nevrofarmakološke učinke in imajo malo informacij o farmakokinetičnih študijah (Z. Li et al., 2016c; Gu et al., 2016; Jiang in Tu, 2009). . Ker se zavedamo vsega tega predhodnega pregledovanja, smo si prizadevali posodobiti razpoložljive informacije o tradicionalni uporabi, sezname vseh fitokemičnih sestavin in farmakoloških aktivnosti (od 1950-ih do začetka leta 2017), zlasti farmakokinetične študije ehinakozida in akteozida ter klinične uporabe Cistanches Herba, da zagotovi reference za nadaljnje raziskave in uporabo tega rodu.
2. Etnobotanika
2.1. Distribucija
Cistanches Herba raste v puščavah in peščenih sipinah, primarna območja gojenja Cistanches Herba so sredozemska regija, Azija in Afrika (Shahi Shavvon in Saeidi Mehrvarz, 2010; Piwowarczyk et al., 2016). Na Kitajskem je bilo zabeleženih osem vrst in ena različica Cistanches, vključno s C. deserticola YC Ma, C. tubulosa (Schrenk) Wight, C. salsa (CA Mey) G. Beck, C. Sinensis G. Beck, C. lanzhouensis ZY Zhang, C. ambigua (Bge.) G. Beck, C. fifissa (CA Mey) G. Beck, C. ningxiaensis DZ Ma et A. Duan in salsa var. albiflora PF Tu et ZC Lou, ki je bil v glavnem razširjen v Notranji Mongoliji, Ningxia, Gansu, Qinghai in Xinjiang (Liu, 2004; Ma in Duan, 1993). Na Kitajskem ga imenujejo "puščavski ginseng" zaradi njegovih odličnih zdravilnih in negovalnih učinkov.
2.2. Tradicionalne uporabe
Cistanches Herba je zelo pomemben TCM, ki je bil prvič zabeležen v Shen Nong Ben Cao Jing, približno leta 100 AC, napisan v dinastiji Hou Han. Med vsemi toniki je Cistanches Herba splošno sprejet kot "najvišji nivo". 'sindrom pomanjkanja ledvičnega janga' je eden od osnovnih vzorcev sindroma v TKM, za katerega so značilni šibkost, utrujenost, bolečine v pasu in kolenih, odpor do mraza in zlasti spolna disfunkcija (Shen, 1999). Medicinska uporaba Cistanches Herba zdravi pomanjkanje janga, erekcijsko disfunkcijo in ženske z neredno menstruacijo, neplodnostjo in morbidno levkorejo, kot je navedeno v Compendium of Materia Medica. V kitajski farmakopeji (izdaja iz leta 2015) sta bili navedeni samo C. deserticola in C. tubulosa, vendar sta se C. sala in C. Sinensis uporabljala tudi kot Roucongrong v ljudstvu (Tian, 2002; Jiangsu New Medical College, 1986).Cistanches Herbaje sladkega in slanega okusa, tople narave, deluje na ledvice in kanale debelega črevesa ter ima učinke poživljanja ledvic in dopolnjevanja esence, vlaženja črevesja in sproščanja črevesja. Kot običajno uporabljana TCM, njegove tradicionalne funkcije vključujejo zdravljenje odpovedi ledvic, impotence, ženske neplodnosti, obilne metroragije in senilnega zaprtja (Jiangsu New Medical College, 1986). Urejanje odbora kitajske farmakopeje (2005) je zagovarjalo dnevni odmerek Cistanche 6–10 g, kuhan v vodi za oralno uporabo. Na Kitajskem obstaja več formul, ki vsebujejo Cistanches Herba, ki se uporabljajo v tradicionalni uporabi, kot je ①Roucongrong Wan, za zdravljenje odpovedi ledvic in impotence: Cistanches Herba, pripravek Rehmanniae Radix, Cuscutae Semen in Schisandrae Chinensis Fructus (Zhang, 1959a) ②Jingang Wan, za zdravljenje bolečine v ledjih in kolenih: Cistanches Herba, Morinda Officinalis Radix, Eucommiae Cortex in Dioscoreae spongiosis Rhizoma (Liu, 1959) ③Jichuan Jian, za lajšanje zaprtja: Cistanches Herba, Angelicae Sinensis Radix, Achyranthis bidentatae Radix, Alismatis Rhizoma, Cimicifugae in Aurantii Fructus (Zhang, 1959b). Kemijska analiza razkriva, da so glavne sestavine feniletanoidni glikozidi, iridoidi, lignani, oligosaharidi in polisaharidi. Farmakološke študije dokazujejo, da Cistanches Herba izkazuje endokrine regulacijske, nevroprotektivne, imunomodulatorne, protitumorske, protivnetne, hepatoprotektivne aktivnosti itd. Ta pregled predstavlja in analizira nedavni razvoj v kemiji, farmakologiji in farmakokinetičnih lastnostih Cistanches Herba in zagotavlja referenco za nadaljnje študije in klinična uporaba.
2.3. Gospodarski pomen
Cistanches Herba je naravni vir z užitno in farmacevtsko vrednostjo. Z razvojem TKM in dietnih zdravil je povpraševanje po njem iz leta v leto večje. Umetno sajenje Cistanches Herba je potrebno in zagovarjano na Kitajskem, da bi zaščitili divje vire, kot so C. deserticola, C. tubulosa in C. salsa. Profesor Pengfei Tu je veliko prispeval k temu področju (Tu in Guo, 2015a, 2015b). C. deserticola parazitsko živi na koreninah psamofita Haloxylon ammodendron (Chenopodiaceae), C. tubulosa pa parazitira na koreninah tamariksa, ki so najboljše preventivne vrste peščene vrste. C. salsa je rastlinski parazit, ki ga najdemo na koreninah grmovnic, kot so Chenopodiaceae, Tamaricaceae, Zygophyllaceae, ki se uporabljajo za izboljšanje slanih površin. Umetno sajenje ima močnejši pozitiven učinek na podnebje, tla in okolje, kar bi lahko prineslo dobre gospodarske, socialne in ekološke koristi.
3. Kemijske sestavine
Kemične sestavine Cistanches Herba so spremenljive, kar je lahko povezano z vrsto, izvorom rastline in lokacijo. Identificiranih je bilo več kot 100 spojin iz tega rodu, vključno s feniletanoidnimi glikozidi (PhG), ogljikovimi hidrati, lignani, iridoidi, eteričnimi olji in aminokislinami itd. PhG kot glavne sestavine, do 4 odstotke, 3 odstotke in 0,3 odstotka pri C. tubulosa, C. salsa, C. deserticola (Wang et al., 2017). Vsebnost skupnega sladkorja je bila določena na 26 do 46 odstotkov s fenol-žveplovo metodo na različnih lokacijah C. deserticola (Xue in Zhang, 1994).
3.1. Feniletanoidni glikozidi
PhG so razred polifenolnih spojin, razširjenih v številnih rastlinah. Do danes je bilo s HPLC-LTQ Orbitrap-MS v Cistanches Herba (J. Zhang in sod., 2015) najdenih skupno 69 PhG, vendar je bilo, kolikor vemo, izoliranih nekaj več kot petdeset PhG, vključno z 2 monosaharidnih glikozidov, 33 disaharidnih glikozidov in 18 trisaharidnih glikozidov (1–53, tabela 1). Poročali so, da imajo PhG različne farmakološke aktivnosti, kot so nevroprotektivne, imunomodulatorne, protivnetne, hepatoprotektivne, antioksidativne itd.
3.2. Ogljikovi hidrati
Ogljikovi hidrati so še ena glavna sestavina Cistanches Herba. Kot pomembni naravni produkti so ogljikovi hidrati pritegnili veliko pozornosti, vendar je študij o njihovi kemični sestavi v primerjavi s PhG relativno manj. V zadnjih nekaj letih je bilo najdenih več struktur saharidov, ki so še v razvoju. Galaktitol, glavna aktivna sestavina monosaharida, ima odvajalne lastnosti (Y. Gao et al., 2015b). Večina študij polisaharidov je bila osredotočena na ekstrakcijo, izolacijo, čiščenje in strukturno analizo. Strukturna analiza polisaharidov je težka, ker lahko številni dejavniki, kot so geografska lega, okoljski pogoji in metoda ekstrakcije, vplivajo na sestavo monosaharida, fino strukturo in velikost. Kljub vsemu so raziskovalci razjasnili sestavo več polisaharidov oziroma njihove strukturne hrbtenice (tabela 2). Monozaharidna sestava polisaharidov Cistanches Herba je sestavljena predvsem iz manoze, galaktoze, glukoze, ksiloze, uronskih kislin itd.
3.3. Druge spojine
Druge spojine so bile izolirane iz Cistanches Herba, vključno s 15 lignani (54–68, tabela 3), 27 iridoidi (69–94, tabele 3, 4), benzil glikozidi (Lei in sod., 2007), servalni monoterpeni (Yoshizawa in sod. ., 1990; Yamaguchi et al., 1999; Morikawa et al., 2010), poleg tega so poročali tudi o - sitosterolu, D-manitolu, jantarni kislini, -sitosterol -D-glukozidu, kankanozi in tako naprej. HPLC-MS ali GC-MS sta odkrila alkaloide, betain N, N-dimetil glicin metil ester in eterična olja v Cistanches Herba (Qin, 2012; Du et al., 1988).
4. Farmakološke lastnosti
Cistanches Herba ima kot pomemben TKM širok spekter uporabe. Ehinakozid in akteozid kot glavni aktivni sestavini PhGs sta bila obsežno proučena, ki se uporabljata kot indeksni komponenti pri identifikaciji kakovosti. Tu smo povzeli tudi ehinakozidne in akteozidne aktivnosti drugih rastlin.
4.1. Dejavnosti endokrinega uravnavanja
Cistanches Herba se je pogosto uporabljal kot tonik za ledvice. Po TCM naj bi decoction C. deserticola (1,5 g/kg, 3.0 g/kg, 6.0 g/kg, ig) lahko povečal težo semenskega mešička in prostato podganjega samca, ublažijo toksičnost za testise, ki jo povzroča hidroksiurea, in na določeni ravni modulirajo serumske spolne hormone (Gu et al., 2013). Odvretek C. deserticola (10 g/kg, ig) bi prav tako lahko izboljšal reproduktivno toksičnost miši, ki jo povzroča glikozid Leigongteng (J. Li et al., 2014), poleg tega pa 7{ {45}}-odstotni etanolni izvleček C. tubulosa (ehinakozid 4,2 odstotka, akteozid 2,3 odstotka, 0,2 g/kg, ig) je obrnil z bisfenolom A povzročeno poškodbo testisov in semenčic pri podganah SD s pomočjo encimov za steroidogenezo, ki so navzgor regulirali gonadno os, in ehinakozida je bila ena od aktivnih spojin (Jiang et al., 2016). T. Wang et al. (2015) so poročali, da je 70-odstotni etanolni ekstrakt C. tubulosa (0,4 in 0,8 g/kg 20 dni, ig) izboljšal število semenčic SD podgan, gibljivost ter raven progesterona in testosterona. Imunohistokemija in rezultati western blota so pokazali, da je bila ekspresija encimov za cepljenje stranske verige holesterola (CYP11A1, CYP17A1 in CYP3A4) povečana z ekstrakcijo. Ne samo pri podganah, ampak tudi pri mišjih modelih perimenopavze je Cistanches Herba pokazala aktivnost hormonske regulacije (Wei, 2014). Omejeni podatki kažejo, da je vodna ekstrakcija C. deserticola povzročila citotoksičnost v reproduktivnem sistemu mišjih samcev ICR v treh različnih odmerkih (250, 500, 1000 mg/kg, peroralno) 35 dni, z zaviranjem spermatogeneze in hormonskega izločanja, induciranega testisa škode (Kim et al., 2012). Vendar pa Gao et al. (2016) je dokazal, da prašek C. deserticola (vsebnost polisaharidov 13,6 odstotka) ni imel nobenih stranskih učinkov, dajan pri 7,8 g/kg za samce in 8,0 g/kg (po) za podganje samice SD 90 dni pri indeksu notranjih organov in histopatologiji. Različni vzorci, živalski modeli, ocenjevalni indeksi in intervali dajanja lahko igrajo pomembno vlogo pri dobljenih rezultatih. Toksičnost je pomembna in mehanizem vreden nadaljnje preiskave.
4.2. Dejavnosti proti nevrodegenerativnim boleznim
Alzheimerjeva bolezen (AD) je najpogostejša vrsta nevrodegenerativne bolezni, ki jo spremljajo kognitivne in spominske motnje. V preteklosti in sedanjosti so številne raziskovalne skupine svoje raziskave osredotočale na nevroprotektivne učinke. Vodni in alkoholni izvleček Cistanches Herba sta pokazala učinek proti AD. Vodni izvlečki C. tubulosa so vsebovali tri feniletanoidne glikozide (100 in 200 mg/kg 15 dni, ig), ehinakozid (25,4 odstotka), akteozid (3,8 odstotka) in izoakteozid (4,1 odstotka), ki so popravili kognitivno disfunkcijo podgan, ki jo povzroča A 1–42 prek zmanjšanja odlaganja amiloida, zaviranja holinergičnih in hipokampalnih dopaminergičnih nevronskih poškodb (Wu et al., 2014b). 95-odstotni etanolni ekstrakt C. deserticola (250 ug/mL) je povzročil izločanje živčnega rastnega faktorja (NGF) v celicah podganjega glioma C6 in povzročil razširitev nevrita v celicah podganjega feokromocitoma PC12. In vivo je ekstrakt stimuliral proizvodnjo NGF v skorji in hipokampusu, spodbujal diferenciacijo nevronskih celic, izraščanje nevritov in tvorbo sinaps v hipokampusu pri 5 in 20 mg/kg (3 dni, po) (Choi et al., 2011). V modelu vaskularne demence pri podganah so PhG (10 mg/kg 14 dni, ip) pokazali zaščito hipokampalnih nevronov z zmanjšanjem fosforilacije tau in povečanjem ravni ekspresije proteina kolapsinskega odziva mediatorja-2 (Chen et al., 2015). Če dodate C. deserticola (15 mg/kg) v kontrolno dieto za 2 meseca, so se učne sposobnosti podgan OXYS s pospešenim staranjem povečale v morrisovem vodnem labirintu, anksioznost pa se je zmanjšala v plus-labirintu, katarakta in retinopatija z staranja so se izboljšale, vendar ni bilo učinka na odprto Fifield (Stefanova et al., 2011). Odprta, s placebom nadzorovana študija je bila izvedena za raziskovanje nevroprotektivnih kliničnih dokazov glikozidnih kapsul C. tubulosa (Memoregain®). Skupna 48-tedenska študija pri 18 bolnikih je prejela dve 300 mg kapsuli 3-krat na dan. Rezultat je pokazal, da ima Memoregain® potencial za zdravljenje bolnikov z blagim in zmernim AD (Guo et al., 2013). Pokazalo se je, da lahko PhG (100 mg/dan za 40 dni) izboljša prostorsko učenje in spomin miši s pospešenim staranjem (SAMP8), zmanjša malondialdehid (MDA), poveča raven superoksid dismutaze (SOD), glutation peroksidaze (GSH-Px) aktivnosti v mišjih možganih in stopnja preživetja intaktnih piramidnih celic hipokampalne regije (Jia et al., 2014a, 2014b). Kuang je uporabil mišji model, induciran z D-gal in natrijevim nitritom, prav tako dal zaključek, da lahko PhG izboljšajo učenje in spomin ter mehanizem, povezan s povečanjem aktivnosti Na plus -K plus ATPaze, GSH-Px in SOD ter zmanjšanjem dušikovega oksida ( NO) vsebine (Kuang, 2009).
Kopičenje amiloidnih fibril v možganih lahko zlahka povzroči nevrodegenerativne motnje. Poročali so, da akteozid (30 μM) zavira agregacijo A 42 z aktiviranjem jedrske translokacije transkripcijskega faktorja NF-E2-sorodnega faktorja 2 (Nrf2), s čimer poveča hem oksigenazo-1 (HO{{7} }) izražanje v celicah PC12 in v modelu podgan SD (Wang et al., 2012). Pokazalo se je, da lahko akteozid (30, 60 in 120 mg/kg 60 dni, ig) zmanjša aktivnost mišje sintaze dušikovega oksida (NOS) in izražanje kaspaze-3 (L. Gao in sod., 2015; Peng et al., 2015). Ehinakozid (100, 300 in 500 µM) je prav tako pokazal aktivnost proti smrti celic PC12, ki jih povzroči amiloidna fibrila (D. Zhang et al., 2015).
Parkinsonova bolezen (PD) je nevrodegenerativna bolezen, za katero je značilna progresivna izguba nevronov substancije nigre in izčrpavanje prenašalca dopamina (DA), z vrsto patoloških značilnosti, kot so bradikinezija, tremor v mirovanju in togost. Številne študije so pokazale, da je ekstrakcija Cistanches Herba, ehinakozida in akteozida pomembno zmanjšala aktivacijo kaspaze{{0}} in kaspaze-8 v 1-metil-4-fenilu{{ 4}},2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) inducirana apoptoza nevronov cerebelarnih zrnc (CGN), zaščitenih dopaminergičnih nevronov pred nevrotoksičnostjo dopamina pri miših C57BL/6 (Geng et al., 2004, 2007; Pu et al., 2003; Tian in Pu, 2005). Ehinakozid (3,5 in 7,0 mg/kg 7 dni, ig) je pokazal zaščitno delovanje proti 6-hidroksidopamin (6-OHDA) poškodbi striatnih dopaminergičnih nevronov podgan, kar je povečalo ravni DA, 3,{{ 24}}dihidroksi fenilocetne kisline (DOPAC) in homovanilne kisline na ekstracelularnem striatumu (H. Chen et al., 2007). Poročali so, da lahko zaščiti celice PC-12 pred apoptozo, ki jo povzroči 6-OHDA ali H2O2, zmanjša nastajanje reaktivnih kisikovih vrst (ROS) in NO ter raven Ca2 plus (Y Wang et al., 2015; Kuang et al., 2009, 2010). V modelu nevronskih celic SH-SY5Y, ki ga povzroča faktor tumorske nekroze (TNF-), je ehinakozid pokazal tudi anti-apoptotično delovanje. Njegov mehanizem je bil delno odvisen od antioksidativne aktivnosti, regulacije delovanja mitohondrijev, zaviranja aktivacije kaspaze-3 in povečane ekspresije anti-apoptotičnega proteina Bcl-2 (Deng et al., 2004a). Ehinakozid je zaviral apoptozo celic SH-SY5Y, ki jo je povzročil rotenon, z aktiviranjem receptorjev TrkA/TrkB in njihovih signalnih dogodkov v smeri toka (Zhu et al., 2013).
Poleg ehinakozida in akteozida je tudi tubulozid B pritegnil veliko pozornosti pri PD. Pokazal je aktivnost proti apoptozi v nevronskih celicah SH-SY5Y in PC12. Mehanizem je bil delno odvisen od učinkov antioksidativnega stresa z ohranjanjem delovanja mitohondrijev, zaviranjem aktivnosti kaspaze-3 in zmanjševanjem koncentracije prostega znotrajceličnega kalcija (Deng et al., 2004b; Sheng et al., 2002).
4.3. Imunoregulacijske dejavnosti
Polisaharidi so vedno pokazali izjemno aktivnost za krepitev imunskega sistema. Cistanches Herba vsebuje približno 26–46 odstotkov polisaharidov, kar pomeni, da so lahko imunomodulacijske aktivnosti Cistanches Herba večinoma posledica imunoregulacijskih učinkov polisaharidov. Farmakološke študije so pokazale, da je surova polisaharidna frakcija CDA-3B iz Cistanches Herba pokazala imunoregulacijsko aktivnost, spodbujala s konkavalinom A (ConA) inducirano T- in LPS-inducirano B-celično proliferacijo mišjih splenocitov in vitro in CDA{{ 7}}A je pokazal le pozitivnost na proliferacijo B-celic (Dong et al., 2007). Pektinski polisaharid je pogost polisaharid v Cistanches Herba. Poročali so, da so razvejane regije jedra galakturonana in nevtralne stranske verige, sestavljene iz 3,6- -D-galaktana in 3,5- -L-arabinana, ki so imele pomembno vlogo pri izražanju bioloških aktivnosti . Ebringerova idr. (1997, 2002) so izolirali več pektinskih polisaharidov iz C. deserticola, od katerih je eden pokazal izjemne imunomodulatorne aktivnosti, ki so presegale tiste komercialnega imunomodulatorja zymosan in vitro mitogenega in komedogenega testa podganjih timocitov. Maruyamina ekipa je opravila veliko raziskav o imunoregulacijski aktivnosti C. salsa. Prvič, poročali so, da lahko izvleček C. salsa stimulira nastajanje IgM in IgG v limfocitih človeških bezgavk z odmerkom 0,1 odstotka, 1 odstotka in 10 odstotkov (Maruyama et al., 2008a). Drugič, vodni izvleček C. salsa je bil odstranjen iz sestavin z nizko molekulsko maso (PhGs in monoterpen) z dializno membrano 3500 Da (100 ug/mL), kar je pokazalo aktivnost stimulacije proizvodnje IgM v človeški B celični liniji Ball{{ 25}} in povzroči rahlo celično proliferacijo. Prav tako je spodbujal proizvodnjo IgG (50 ug/mL) v celični liniji plazme B HMy-2 (Maruyama et al., 2007, 2008c). Vendar je vodni ekstrakt pokazal različne aktivnosti na različnih celičnih linijah. Zaviral je proliferacijo človeške celične linije Burkittovega limfoma Namalwa pri več kot 1 ug/mL (Maruyama et al., 2008b, 2008c). Ti avtorji so špekulirali, da so bile aktivne sestavine v vodnem izvlečku polisaharidi, aktivna sestavina z visoko Mw, ki je povečala proizvodnjo IgM, in aktivna sestavina s srednjo Mw, ki je zavirala celično proliferacijo (Maruyama et al., 2008d). Imunoregulacijski mehanizem polisaharidov ni jasen in ga je treba nadalje preučiti. Večina študij se je osredotočila na aktivnosti polisaharidov, vendar je poročil o oligosaharidih malo. Ying Bai et al. (2013) so ugotovili, da lahko oligosaharidi C. deserticola CDOS (100 mg/kg) pomembno povečajo proliferacijo celic splenocitov in fagocitozo makrofagov pri miših.
PhG kaže tudi imunomodulatorno in protitumorsko delovanje, korist pa je v veliki meri na podlagi njihovega antioksidativnega delovanja. Akteozidom inducirana makrofagom podobna linija J774. A1 izloča IL-1, IL-6 in TNF- pri 1–100 ng/mL, vendar je pokazal citotoksično aktivnost pri 50 ug/mL (Inoue et al., 1998a). SAMP8 je bil zdravljen s 70-odstotnim etanolnim ekstraktom C. deserticolav (najpomembnejša sta ehinakozid in akteozid), peroralno dajanje 4 tedne, tako naivne celice T kot naravne celice ubijalke v krvi in populaciji celic vranice so se znatno povečale (Zhang et al., 2014). PhG C. tubulosa (ehinakozid 26,64 odstotka, akteozid 10,19 odstotka in izoakteozid 1,71 odstotka) so zavirali rast celic melanoma B16-F10 in vitro in in vivo (200 in 400 mg/kg), mehanizem, povezan z odvisnim od mitohondrijev signalna pot in imunoregulacija sta morda imela pomembno vlogo (Li et al., 2016a).
4.4. Protitumorske dejavnosti
Acteoside je naravni antioksidant, za razliko od drugih protitumorskih spojin. Glede na poročilo je akteozid močan zaviralec protein kinaze C z vrednostjo IC50 25 μM (Herbert et al., 1991). Li et al. (1997) so ugotovili, da lahko (10 in 20 μmol/L) izboljša morfologijo celic MGc80-3 v smeri normalizacije, ne pa z ubijanjem tumorskih celic z visoko citotoksičnostjo ali drugimi stranskimi učinki. Lahko povzroči razgradnjo DNK promielocitne levkemije HL-60 z vrednostjo IC50 26,7 μM (Inoue et al., 1998b). Kolorektalni rak je ena najpogostejših malignomov na svetu. Akteozid (25–100 μM) je spodbujal apoptozo z uravnavanjem signalizacije HIPK2-p53 v celični liniji človeškega kolorektalnega raka. Poleg tega je nadaljnja študija in vivo tudi pokazala, da je zaviral rast tumorjev pri miših in stopnjo inhibicije do 60,99 odstotka pri koncentraciji 80 mg/kg (Zhou et al., 2014). MTH1 je najpomembnejši encim za sanacijo nukleotidnih bazenov, prejšnja študija je pokazala, da ima ehinakozid sposobnost zaviranja MTH1 (IC50=7.01 μM) (Dong et al., 2015). (20, 50, 100 μM) je zaviral rast celic adenokarcinoma trebušne slinavke SW1990 s spodbujanjem nastajanja ROS, motečim potencialom mitohondrijske membrane in potjo protein kinaze, aktivirane z mitogenom (MAPK) (Wang et al., 2016).
4.5. Protivnetne dejavnosti
Vnetni odzivi vključujejo nastajanje NO, aktivacijo fosfolipaze A2, nastajanje ROS, sproščanje histamina v nevtrofilcih, makrofagih in mastocitih. NO ima pomembno vlogo pri vnetnem procesu, ki ga posreduje lipopolisaharid (LPS), TNF ali IL-1. Po eni strani je nujen za vzdrževanje celične funkcije, po drugi strani pa je kot reaktivni radikal lahko povzročil vnetno poškodbo. Jedrski faktor κB (NFκB) in aktivatorski protein-1 (AP-1) sta priznana modulatorja vnetja. Več PhG (spojina 1, 2, 24, 27, 46, 47, 52) (100 in 200 μM) iz C. deserticola je pokazalo aktivnost odstranjevanja radikalov NO, inhibirali so proizvodnjo NO, ki jo povzroča LPS, v celični liniji J774.1. Cistanozid K in tubulozid B sta z IC50 14.94 in 14,32 μM zavirala z LPS inducirano proizvodnjo NO v mišjih mikroglialnih celicah (BV-2 celice) (Xiong et al., 2000; Nan et al., 2013 ).
Makrofagi so ključni akterji pri vnetju. Poročali so, da ima akteozid (50, 100 μM) sposobnost zaviranja aktivnosti ciklooksigenaze COX-2 in zavira tvorbo prostaglandina E2 (PGE2), TNF- in NO v mišjih peritonealnih makrofagih, stimuliranih z LPS (Dıaź et al. ., 2004). Lee et al. (2005) so ugotovili, da je akteozid (100 μM) zaviral LPS inducirano ekspresijo NO sintaze preko bloka AP-1 v celični liniji makrofagov RAW264.7. Več študij je poročalo, da je akteozid (10, 30, 100 µM) pokazal od odmerka odvisno zaviralno aktivnost sproščanja -heksosaminidaze, sproščanje arahidonske kisline in histamina v celicah RBL-2H3, stimuliranih z melittinom. Molekularni mehanizmi so povezani s kompetitivno inhibicijo od Ca2 plus odvisne fosfolipaze A2 in znižano regulacijo Ca/jedrnega faktorja aktiviranih celic T in signalnih poti JNK MAPK (Sim et al., 2006; Song et al., 2012; Yamada et al., 2010). Kot zaviralec NFκB je akteozid (30 in 60 mg/kg, ip) zmanjšal vnetne odzive pljuč v modelu miši z akutno pljučno poškodbo, povzročeno z LPS (J. Wang et al., 2015). (30 mg/kg 15 dni, peroralno) je znižal izražanje medcelične adhezijske molekule -1 v glomerulih in zaviral kopičenje levkocitov pri nefritisu antiglomerularne bazalne membrane polmesečastega tipa (Hayashi et al., 1994, 1996). Akteozid (200 mg/kg, ip) ima antinociceptivno delovanje pri podganah, ki so bile 14 dni izpostavljene kronični konstrikcijski poškodbi, tako da zavira mikroglialno aktivacijo, je anti-apoptotik in antioksidant (Amin et al., 2016).
50-odstotni etanol C. deserticola (0.1, 0.3, 1.0 g/kg) je pokazal protivnetni učinek, butanojske plasti (0.1, 0,3 g/kg) z večjo aktivnostjo pri edemu šape, ki ga povzroči karagenan, pri podganah SD. Avtorji domnevajo, da je s tem procesom povezan kininski sistem, ne pa opioidni receptorji in imunski sistem (Lin et al., 2002). Pri uporabi ekstrakta C. tubulosa (54 mg/kg) v kombinaciji s fukoidanom (18 mg/kg) so opazili sinergistični učinek. Proizvodnja NO in PGE2 je bila zavrta v modelu vnetja zračnih mešičkov pri miših in vivo, ki ga povzroča karagenan (Kyung et al., 2015). Mešanica je veljala za dobrega kandidata za spodbujanje rasti las ter zdravljenje prhljaja in vnetja lasišča (Shin et al., 2015; Seok et al., 2015). 50-odstotni etanolni izvleček C. salsa je pokazal antiproliferativni učinek na podganah z benigno hiperplazijo prostate z uravnavanjem vnetnega citokina in zniževanjem razmerja Bcl-2/Bax ter aktivacijo kaspaze-3 (Chung et al., 2016). ).
4.6. Hepatoprotektivne dejavnosti
V zadnjih letih so poročali, da imajo PhG, kot so akteozid, ehinakozid, 2'-acetilakteozid, izoakteozid, cistanozid A in tubulozid B, pozitivne hepatoprotektivne učinke prek več mehanizmov, vključno z lovljenjem prostih radikalov, blokiranjem citokroma P450 biotransformacijo ter krepitev antioksidativnega obrambnega sistema itd. (Xiong et al., 1998). PhG (ehinakozid 42,71 odstotka ± {{10}}.42 odstotka, akteozid 14,27 odstotka ± 0.18 odstotkov, IC50=119.125 ug/mL), akteozid (IC{ {14}}.999 ug/ml) in ehinakozid (IC50=520.345 ug/ml) sta zavirala signalno pot TGF- 1/Smad v jetrnih zvezdastih celicah, kar je pokazalo hepatoprotektivno aktivnost in vitro (You et al., 2016). Akteozid (30,100 mg/kg, sc) je pokazal hepatoprotektivno delovanje proti poškodbam živih celic, ki jih povzroča CCl4-pri podganah (Xiong et al., 1998), ta učinek je lahko povezan z zmanjšanim P{ {24}}Raven E1 in antioksidacija (Lee et al., 2004). V tem modelu je ehinakozid (50 mg/kg, ip) pokazal tudi hepatoprotektivne učinke z antioksidativno aktivnostjo in aktivnostjo lovljenja prostih radikalov (Wu et al., 2007). Ehinakozid je občutno znižal ravni alanin aminotransferaze pri miših, ki so jim vbrizgali D-galaktozamin in LPS, če so ga dajali i.p. v odmerku 60 mg/kg (X. Li et al., 2014). Cistanozid A je ublažil z alkoholom povzročeno hepatotoksičnost pri miših s povečanjem aktivnosti mitohondrijskih antioksidativnih encimov (GST, SOD in CAT) in encimov za presnovo energije (celotna ATPaza, Na plus -K plus -ATPaza, Ca2 plus -Mg2 plus -AT Pase) , kot tudi antioksidativni obrambni sistem, poleg tega pa je zaviral apoptozo in nekrozo primarnih gojenih hepatocitov s povečano regulacijo Bcl-2 in znižano ekspresijo c-fos (Luo et al., 2014, 2016). Poleg PhG lahko polisaharid C. deserticola (0,11, 0,33, 1,00, 3,00 mg/mL, Mw=1300 kDa), ki vsebuje večji delež galakturonske kisline, zavira rast in proliferacijo celične linije HepG2, poleg tega pa (200, 600, 1800 mg/kg) je pokazal hepatoprotektivno delovanje proti poškodbi jeter, ki jo povzroča alkohol pri miših ICR (Guo et al., 2016).
4.7. Zaščita srca in ožilja
Spojine (1, 7, 24, 31 in kankanoza), pridobljene z metanolno ekstrakcijo C. tubulosa, so pokazale vazorelaksacijsko aktivnost v izoliranih trakovih aorte podgan (Yoshikawa et al., 2006) . Skupina Ko KM je odkrila, da bi metanol/etanolski izvleček iz C. deserticola lahko stimuliral sposobnost generiranja ATP s povečanjem oksidativne fosforilacije v celicah H9c2 in srcu podgane, s čimer bi zaščitil pred miokardno ishemijo/reperfuzijsko (I/R) poškodbo (Leung in Ko , 2008; Wong in Ko, 2013). PhG C. deserticola (vsebnost 71,7 odstotka) so veljali za učinkovito sestavino zdravljenja poškodb, ki jih povzroči IR pri podganah. Niso le občutno zmanjšali oksidativnega stresa v miokardnem tkivu, kot so ravni MDA, in zvišali aktivnosti GSH-Px, SOD, ampak tudi povečali z apoptozo povezane beljakovine Bcl-2/Bax in znižano regulirano cepljeno kaspazo{{ 16}} (Qian et al., 2016). Poleg tega je metanolni izvleček Cistanches Herba (0,5 g/kg, 1,0 g/kg 3 dni, ig) izboljšal stanje mitohondrijskega glutationa v srčnem ventrikularnem tkivu, zmanjšal mitohondrijsko vsebnost Ca2 plus in povečal potencial mitohondrijske membrane po poškodbi I/R pri podganah SD (Siu in Ko, 2010). Statini so pogosta zdravila, ki se uporabljajo za odpravo dislipidemije, ki je povzročila miotoksičnost. Vodni izvleček Cistanches Herba (0–2000 ug/ml) je imel od odmerka odvisen zaščitni učinek z izboljšanjem proizvodnje ATP in preko poti kaspaze-3 v celicah skeletnih mišic L6, zdravljenih s simvastatinom, vendar akteozid (0–160 μM) je pokazala le šibek zaščitni učinek na celice (Wat et al., 2016).
Akteozid (3–50 µmol/L) je okrepil s fenilefrinom povzročeno kontrakcijo, ne da bi vplival na največji odziv v endotelijskih nepoškodovanih obročih, predvsem z inhibicijo endotelne NO sintaze/sproščanja in NO posredovano tetraetilamonijevo občutljivo aktivacijo K plus kanalov (Tam et al. ., 2002). Poleg tega je dolgotrajno jemanje 100 mg akteozida na dan pri bolnikih s srčno-žilnim tveganjem pomembno zaviralo agregacijo trombocitov (Campo et al., 2012, 2015).
Ehinakozid (30–300 μM) je izboljšal od endotelija odvisno relaksacijo preko signalne poti NO-cGMP v aortnih obročih podgan (He et al., 2009). V tej koncentraciji je imel tudi pozitiven učinek pri podganah s hipoksično pljučno hipertenzijo, njegov mehanizem pa je bil blizu odpiranju kanalov NO-cGMP-PKG-BKCa in znižanju znotrajcelične ravni Ca2 plus (Gai et al., 2015).
4.8. Dejavnosti za zaščito prebavil
Cistanches Herba so uporabljali za zdravljenje sindroma razdražljivega črevesja in zaprtja. Oligosaharidi in galaktitol so bili opisani kot glavni aktivni komponenti z odvajalnim delovanjem v modelu miši ICR (Gao et al., 2015b). Jia je ugotovil, da peroralna uporaba vodnega izvlečka C. deserticola (0.4 g/kg/dan, 2–3 odstotki PhG, 65–70 odstotkov polisaharidov, 0,6–1 odstotek beljakovin) zmanjša hiperplazijo črevesne sluznice in okužbo z bakterijo Helicobacter. pri miših Tgfb1 Rag2 in mehanizem delovanja je verjetno odvisen od imunske aktivnosti (Jia et al., 2012a). Po hranjenju z vodno ekstrakcijo C. deserticola (3,3 g/kg) se je v modelu miši povečala peristaltika gastrointestinalnega trakta in skrajšal čas defekacije (Zhang et al., 2009).
Pokazalo se je, da je akteozid (ip, 120, 600 ug/dan), ki kaže izboljšano aktivnost pri mišjem modelu akutnega in kroničnega kolitisa, povzročenega z natrijevim dekstran sulfatom (DSS), povezan s protivnetnim in antioksidativnim delovanjem (Hausmann et al., 2007). . Akteozid (600 ug/dan, ig) je zaviral z metotreksatom povzročeno poškodbo sluznice pri miših z zmanjšanjem globine kript in povečanjem višine resic v dvanajstniku, jejunumu in ileumu ter lahko učinkuje s protivnetnim delovanjem (Reinke et al., 2015). Pri rejnih živalih lahko pritisk bolezni, prehodi med krmo in okoljski dejavniki motijo črevesje. Giancamillo idr. (2013) pujskovi prehrani dodal akteozid (5 mg/kg), po 166 dneh poskusa se je oksidativni in nitrozativni stres v sluznici zmanjšal, kar je pokazalo, da je akteozid lahko uporaben v krmnem dodatku za živali. Akteozid (40 mg/kg, ig) je pokazal zaščitni učinek na razjede, povzročene z ligacijo pilorusa pri podganah, in zavira aktivnost H plus -K plus -ATPaze in vitro (IC50=60.98 ug/mL, omeprazol kot pozitiven nadzor z IC50=30.24 ug/mL) (Singh et al., 2010).
Ehinakozid (25–100 ug/ml) je povečal ekspresijo TGF- 1, kar je povzročilo stimulacijo celične proliferacije in preprečevanje celične apoptoze v črevesnih epitelijskih celicah MODE-K. V modelu kolitisa, povzročenega z DSS, pri miših je peroralno dajanje izvlečkov ehinakozida (20 mg/kg) pomembno zaviralo razvoj akutnega kolitisa (Jia et al., 2014a, 2014b, 2012b).
4.9. Dejavnosti proti sladkorni bolezni
Kar nekaj študij je potrdilo antidiabetični učinek Cistanches Herba. Ehinakozid in akteozid (125 in 250 mg/kg, ig) sta zavirala zvišanje ravni glukoze v krvi po obroku in izboljšala toleranco za glukozo pri miših, obremenjenih s škrobom, zavirala črevesne a-glukozidaze podgan, aldozo reduktazo leče in črevesno Aktivnost Malte in vitro (Morikawa et al., 2014). Mišim samcem db/db so dajali ekstrakt C. tubulosa (akteozid 2,66 odstotka, ehinakozid 11,59 odstotka, skupni fenolni 66,29 ± 0.44 mg galne kisline/g in polisaharid 10,15 ± 0,26 odstotka, 4,55, 2,73, 0,91 g/ kg, ig), rezultati so pokazali, da so se ravni glukoze v krvi na tešče in po obroku znatno znižale, insulinska rezistenca in dislipidemija sta se izboljšali, vendar ni bilo pomembnega vpliva na serumske ravni insulina ali jetrne in mišične ravni glikogena (Xiong et al. ., 2013). Etanolni izvleček C. tubulosa (25-odstotni ehinakozid, 9-odstotni akteozid, 400 mg/kg 14 dni, ig) je občutno znižal raven holesterola v serumu, povečal izražanje mRNA receptorja za lipoproteine nizke gostote in cepitev stranske verige citokroma P450 pri visokem holesterolu. dietno hranjene miši. Akteozid je veljal za glavno učinkovito spojino (Shimoda et al., 2009). Wong et al. (2014) so pokazali, da je etanolni izvleček Cistanches Herba (1,5, 15, 45 mg/kg, ig) pomembno zmanjšal telesno težo in izboljšal občutljivost za inzulin diabetičnih miši, verjetno zaradi odklopa mitohondrijev in povečane porabe energije.
4.10. Dejavnosti proti osteoporozi
Osteoporoza je bolezen staranja, za katero je značilna nizka kostna masa, ki se najpogosteje pojavi v obdobju po menopavzi. Pomanjkanje estrogena velja za glavni vzrok izgube kostne mase pri ženskah po menopavzi. Študija je poročala, da je vodni izvleček Cistanches Herba (ig,100 in 200 mg/kg) obrnil izgubo kosti in preprečil osteoporozo podganjih samic, ki je povezana s krepitvijo kosti mineralna gostota, vsebnost mineralov v kosteh, največja obremenitev, premik pri največji obremenitvi, napetost pri največji obremenitvi (Liang et al., 2011). Izvedene so bile obsežne študije za pojasnitev mehanizmov, vključno z regulacijo alkalne fosfataze, kostnih morfogenetskih proteinov-2 in ekspresijo mRNA osteopontina ter nekaterih genov, povezanih s presnovo kosti, npr. Smad1, Smad5, TGF{{7} } in TIEG1 (T. Li et al., 2012; Liang et al., 2013). Yangova raziskovalna skupina je pokazala, da lahko koncentracija ehinakozida od 0,01 do 10 nmol/L znatno stimulira regeneracijo kosti s povečanjem razmerja osteoprotegerin/receptorski aktivator liganda NFκB (OPG/RANKL) v celicah MC3T3-E1 (F. Li et al. , 2012). Avtorji so zaključili, da lahko ehinakozid (30, 90, 270 mg/kg 12 tednov, ig) učinkovito prepreči osteoporozo, ki jo povzroča pomanjkanje estrogena, v modelu podgan z ovariektomijo (Li et al., 2013). Fang et al. (2015) so ugotovili, da ehinakozid (0,1, 1,0 in 10 nmol/L) spodbuja proliferacijo celic osteoblastov pri podganah prek aktivacije signalne poti zunajcelične regulirane protein kinaze (ERK)/kostnega morfogenetskega proteina-2 (BMP-2). .
Chen et al. (2007b) so poročali, da lahko polisaharidi Cistanches Herba (50 in 100 mg/kg, ip) spodbujajo prehod celičnega cikla kostnega mozga in okrevanje hematopoetske funkcije pri anemičnih miših z depresijo kostnega mozga, pospešujejo hematogenezo pri sevu rubrum in sevu makronukleusa.
4.11. Antioksidativne aktivnosti
PhGs iz Cistanches Herba velja za učinkovite sestavine za antioksidativno delovanje. Zaradi svoje fenolne hidroksi strukture lahko PhG delujejo kot antioksidanti prek neposredne kombinacije s prostimi radikali in aktivirajo antioksidativne obrambne sisteme. Antioksidativni učinek teh spojin se povečuje s številom fenolnih hidroksilnih skupin (Xiong et al., 1996). Oksidativna škoda je kritično vključena v različne patogeneze, kot so vnetje, staranje, rak itd. Prosti radikali lahko povzročijo poškodbe tkiva in ehinakozid (2, 10, 50, 125 mg/kg, ip) lahko zaščiti pred akutno poškodbo pljuč, ki jo povzroči oleinska kislina, z lovljenjem prostih radikalov pri podganah (Zhang et al., 2007). Prosti radikal kot spodbujevalec procesa staranja pri ljudeh, ehinakozid (1, 20, 50, 100 μM) je pokazal antioksidativno delovanje s sprožitvijo celic iz faze G1, da preidejo v fazo S in G2, kar je učinkovito znižalo ravni ROS in zaščitilo celice. zaradi poškodbe DNK v modelu pljučnih fibroblastnih MRC-5 celic človeškega zarodka (Xie et al., 2009).
4.12. Druge biološke dejavnosti
Ekstrakcija C. deserticola (akteozid 5,6 odstotka, ehinakozid 33,3 odstotka, 0.25, 0.50, 1.00 g/kg) je pokazala učinke proti utrujenosti, daljši čas plavanja prisilno miši ICR, občutno znižane ravni serumske kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze in mlečne kisline, nasprotno, znatno povečane ravni hemoglobina in glukoze (Cai et al., 2010). Maščobne kisline, elaidinska kislina in palmitinska kislina iz C. sala so pokazale zaviralni učinek na aktivnost mutageneze, ki jo povzroči SOS (Shimamura et al., 1997). Poročali so, da imajo etanolni ekstrakt C. deserticola, etil acetat, butanol in vodna frakcija sedativni učinek, vodna frakcija pa je pokazala največjo aktivnost (Lu, 1998). Butanoična frakcija C. tubulosa je pokazala protimikrobni učinek na Escherichia coli (Adnan et al., 2014). Študija je poročala, da ima Cistanches Herba aktivnost pri zatiranju debelosti s povečano porabo energije (Wong et al., 2015).
Akteozid lahko ublaži hiperurikemijo v modelu miši s hiperurikemijo, ki jo povzroča kalijev oksonat, tako da zavira aktivnost ksantin dehidrogenaze in ksantin oksidaze (Huang et al., 2008).S. Wang et al. (2015) so raziskali učinke ehinakozida na hematopoetsko funkcijo pri 5- FU-inducirani depresiji kostnega mozga pri miših, podatki pa kažejo, da lahko ehinakozid spodbuja okrevanje hematopoetske funkcije kostnega mozga z aktivacijo poti GM-CSF/PI3K. Poročali so, da ima ehinakozid aktivnost proti staranju, mehanizem je povezan z znižano regulacijo izražanja p53 (Zhu in Wang, 2011). Primarno farmakološko delovanje zdravila Cistanches Herba je povzeto v tabeli 5.
5. Farmakokinetične študije
Čeprav je Cistanches Herba vseboval veliko kemičnih sestavin, so se farmakokinetične študije teh spojin osredotočile na ehinakozid in akteozid zaradi njune visoke vsebnosti in jasne farmakološke aktivnosti. PhG se običajno dajejo peroralno. Slabo peroralno absorpcijo so opazili v modelu monosloja celic Caco-2 (Y. Gao et al., 2015a). Obstajajo različna mnenja o absorpciji PhG. Shen je poročal, da je ehinakozid substrat P-glikoproteina (P-GP), verapamil in olje nageljnovih žbic pa lahko izboljšata absorpcijo ehinakozida. Mehanizmi, katerih učinek povečanja bi lahko bili eksocitoza inhibicije P-GP in spreminjanje črevesne sluznice lipidne faze (Shen et al., 2015). Tanino et al. (2015) je podal nasprotni zaključek, da transport ehinakozida in akteozida nista pomembna za P-GP. Pri tem napredku je imela pomembno vlogo odvisnost od prenašalca glukoze. Caco-2 celice so slabo absorbirale tudi polisaharide Cistanche (Qi et al., 2010). Pomembno je, da se izvede več študij za pojasnitev mehanizma absorpcije Cistanches Herba.
Peroralno dajanje akteozida v odmerku 40 mg/kg je povzročilo naslednje farmakokinetične parametre: Cmax 312,54 ± 44,43 ng/mL; Tmax, 17,4 ± 10,2 min; T1/2, 63 ± 13,8 min; AUC0–5 h, 364,67 ± 76,05 ng/(mL*h). Absolutna biološka uporabnost akteozida je bila približno 1 odstotek, razmerje vezave na beljakovine v plazmi pri podganah pa je bilo približno 60 odstotkov z metodo ravnotežne dialize (Wen et al., 2016). Opazili so nizko koncentracijo zdravila v krvi in razmeroma hitro presnovo. Akteozid se je hitro absorbiral in široko porazdelil v različnih tkivih, vključno s črevesjem, želodcem, pljuči, možgani itd. Največjo koncentracijo so zaznali v črevesju in pljučih, sledijo želodec, mišice in druga tkiva. Omeniti velja, da je akteozid široko porazdeljen v vseh delih možganskega tkiva, vendar njegov mehanizem za prehajanje krvno-možganske pregrade ni znan (Wen et al., 2016). Lei je najprej poročal, da se metabolizem PhG večinoma dogaja v debelem črevesu, ne pa v želodcu in črevesju. PhG se vedno dajejo kot peroralne formulacije in neizogibno vplivajo na črevesno mikrobioto v črevesju. Akteozid je sestavljen iz štirih kemičnih delov: kofeinske kisline, hidroksitirozola, glukoze in skupine ramnoze. V črevesni mikrobioti se akteozid presnavlja v druge aktivne sestavine s hidrolizacijo, izomerizacijo, hidrogenacijo, dehidroksilacijo, metilacijo, acetilacijo, hidroksilacijo in metoksilacijo. Identificiranih je bilo 14 metabolitov, med katerimi naj bi imela kafeinska kislina in hidroksitirozol celo večjo biološko aktivnost kot akteozid (Cui et al., 2016). Qi et al. (2013) so poročali, da je bilo z UPLC/ESI-QTOF-MS odkritih 35 metabolitov akteozida v urinu podgan in predlagane so bile presnovne poti akteozida. Metilacija se je lažje pojavila v presnovnem procesu in vivo. V urinu, žolču ali blatu so našli majhno količino akteozida, kar kaže na obsežno presnovo pri podganah (Wen et al., 2016).
Absorpcija ehinakozida je podobna kot akteozid. Peroralno biološko uporabnost ehinakozida so odkrili s HPLC-UV, pri enkratnem peroralnem dajanju 100 mg/kg ehinakozida je Cmax znašal 612,2 ± 320,4 ng/mL; Tmax, 15,0 min; T1/2, 74,4 min; AUC0–6 h, 60704,9 ng min/ml in absolutna biološka uporabnost ehinakozida je bila 0,83 odstotka (Jia et al., 2006). Li et al. (2015) so ugotovili, da je ehinakozid stabilen v simuliranem želodčnem in črevesnem soku. Pod delovanjem človeških črevesnih bakterij je ehinakozid proizvedel različne sekundarne presnovke, kot so akteozid, HT, 3-hidroksifenilpropionska kislina itd. Lahko se spremeni v akteozid z reakcijo deglikozilacije v -glukozidazi (Lei et al., 2001; Zhao et al., 2011). Hiter in obsežen metabolizem lahko prispeva k nizki biološki uporabnosti.
6. Razprava in prihodnje perspektive
Cistanches Herba kot krepčilno zelišče je že tisočletja eno najpogosteje uporabljanih krepčilnih zelišč za ledvice-jang na Kitajskem. V zadnjih letih so pritegnili vse večje zanimanje zaradi njihove pomembne biološke aktivnosti, imunomodulacijskega, protirakavega, antioksidativnega, protivnetnega in hepatoprotektivnega terapevtskega učinka itd., zlasti nevroprotektivnih učinkov. Sodobne študije so pokazale, da so poškodbe in funkcionalne motnje osi hipotalamus-hipofiza-tarčna žleza, vključno z nadledvično žlezo, ščitnico in spolnimi žlezami, glavni patološki mehanizmi "sindroma pomanjkanja ledvic-janga". Hipotalamus velja za središče povezave nevroendokrinega z imunskim sistemom (Shen, 1999). Cistanches Herba kot tonik za ledvice-jang sodeluje pri nevroendokrino-imunskih mrežah, kar je povezano z nevroprotektivnimi in imunomodulacijskimi učinki; zdravi pomanjkanje janga, motnje erekcije in ženske z neredno menstruacijo, ki je povezana z endokrinimi regulacijskimi aktivnostmi; zdravi bolečine v pasu in kolenih, kar je povezano z delovanjem proti osteoporozi in utrujenosti; vlaži črevesje in sprošča črevesje, kar je povezano z zaščitnim delovanjem prebavil.
V kliničnih aplikacijah je zdravilo Cistanches Herba pokazalo več aktivnosti. V delu 4.2 so glikozidne kapsule C. tubulosa (Memoregain®) učinkovite pri zdravljenju bolnikov z blagim in zmernim AD (Guo et al., 2013); V delu 4.5 lahko ehinakozidni glikozidi v kombinaciji s fukoidanom preprečijo izpadanje las in vnetje lasišča (Seok et al., 2015). Poleg posameznega zelišča se v klinični uporabi uporabljajo tudi spojine, ki vsebujejo Cistanches Herba. Bushen Huoxue Granule, Cistanches Herba kot pomembna učinkovina prinaša izboljšanje pri ljudeh s Parkinsonovo boleznijo (M. Li et al., 2016).
PhGs kažejo močne nevroprotektivne učinke, ki temeljijo na njihovem antioksidativnem delovanju, delovanju proti apoptozi in delovanju proti vnetju. PhG so lahko potencialni kandidati za zdravljenje več bolezni. Vendar pa so njegove jasne farmakološke lastnosti, kot so slaba prepustnost, hiter in obsežen metabolizem v črevesju, uganka, ki jo znanstveniki še morajo rešiti. Natančen način delovanja staršev in metabolitov je še vedno nedosegljiv in si zasluži posebno pozornost v prihodnosti. Polisaharide kot drugo aktivno sestavino človeško telo težko prebavi. V zadnjem času veliko poročil kaže, da je prehranske polisaharide mogoče fermentirati v kratkoverižne maščobne kisline, da bi ustvarili koristi za črevesno mikrobioto. Ni dovolj dokazov, ki bi pokazali mehanizem delovanja polisaharidov Cistanches (slika 1).
Skratka, Cistanches Herba je prehransko in funkcionalno živilo ter potencialno predstavlja dragocen vir bioaktivnih spojin in farmacevtskih aplikacij. Informacije, predstavljene v tem pregledu, so lahko podlaga za zagotavljanje ustreznega znanja za prihodnje študije in razvoj ter komercialno izkoriščanje Cistanches Herba. Kljub temu je še vedno veliko izzivov, ki jih je treba rešiti, da bi olajšali razvoj zeliščnih zdravil pred odobritvijo in trženjem kot varen farmacevtski izdelek.
Zahvala
To delo sta podprla Kitajska nacionalna naravoslovna fundacija (št. štipendije 81630106) in program za študente Changjiang in inovativno raziskovalno skupino na univerzi (št. IRT_14R41).
Konflikt interesov
Avtorji izjavljajo, da v zvezi z objavo tega prispevka ni navzkrižja interesov.
Iz: "Cistanches Herba: Pregled njenih kemijskih, farmakoloških in farmakokinetičnih lastnosti", avtor Zhifei Fua,b, et al
---Journal of Ethnopharmacology 219 (2018) 233–247
