Kronični adrenergični stres in nastajanje supresorskih celic, ki izhajajo iz mieloida: posledice za imunoterapijo raka pri psih
Jul 10, 2023
Povzetek
Nedavne študije so poudarile ključno vlogo, ki jo imata simpatični živčni sistem (SNS) in adrenergični stres pri posredovanju imunske supresije, povezane s kroničnim vnetjem pri raku in drugih boleznih. Povezava med kronično aktivacijo SNS, adrenergičnim stresom in imunsko supresijo je delno povezana s sposobnostjo kateholaminov, da stimulirajo sproščanje kostnega mozga in diferenciacijo mieloidnih supresorskih celic (MDSC). Študije modelov na glodavcih so razkrile pomembno vlogo signalizacije -adrenergičnega receptorja pri zatiranju imunosti proti raku pri miših, ki so bile izpostavljene kroničnim stresom, vključno s toplotnim stresom.
Pomembno je, da lahko terapevtska blokada beta-adrenergičnih odzivov z zdravili, kot je propranolol, delno obrne nastajanje in diferenciacijo MDSC ter delno obnovi imunost tumorja. Klinična preskušanja pri ljudeh in psih z rakom so pokazala, da lahko blokada propranolola izboljša odziv na radioterapijo, cepiva proti raku in zaviralce imunskih kontrolnih točk. Tako je odziv SNS na stres postal pomembna nova tarča za lajšanje imunske supresije pri raku in drugih kroničnih vnetnih stanjih.
Simpatični živčni sistem je pomemben del telesa, ki nadzoruje številne avtonomne funkcije, kot so srčni utrip, Pukagerjevo število in dihanje. Hkrati je simpatični živčni sistem tesno povezan tudi z imunostjo. Čeprav sta fiziološko dva ločena sistema, sta močno medsebojno odvisna.
Ko naletimo na nujne primere, kot so strah, stres in nevarnost, se simpatični živčni sistem prebudi in sprošča adrenalin in norepinefrin. Ti nevrotransmiterji pospešijo srčni utrip in zvišajo raven sladkorja v krvi kot odziv na telesne potrebe. V tem času bo imunska funkcija do določene mere potlačena, da se zagotovi prednostna razporeditev energije in virov simpatičnega živčnega sistema.
V normalnih okoliščinah pa simpatični živčni sistem ni vedno aktiven. Ko preide v stanje počitka in okrevanja, sprošča transformirajoče rastne faktorje in revmatoidne faktorje, ki spodbujajo imunski sistem.
Poleg tega lahko simpatični živčni sistem uravnava tudi število, vrsto in delovanje imunskih celic z delovanjem nevrotransmiterjev in receptorjev. Noradrenalin lahko na primer zavre imunski odziv T-celic prek interakcije med 2-adrenoceptorjem in aktinom, medtem ko 2-adrenoceptor lahko spodbudi odziv protiteles in aktivnost naravnih celic ubijalk ter poveča človeško imunost.
Na splošno sta simpatični živčni sistem in imunost tesno povezana. Zmerno stanje simpatičnega vzburjenja lahko uravnava delovanje imunskega sistema in zagotavlja nekaj pomoči pri samozaščiti telesa. Zato se moramo izogibati pretiranemu stresu in tesnobi ter ohraniti pozitivno razpoloženje, da ohranimo zdravo imunsko stanje telesa. S tega vidika moramo izboljšati našo imuniteto. Cistanche lahko bistveno izboljša našo imunost, saj lahko polisaharidi v Cistanche uravnavajo imunski odziv človeškega imunskega sistema, izboljšajo stresno sposobnost imunskih celic in okrepijo imunost. Baktericidni učinek na celice.
Kliknite dodatek cistanche deserticola
KLJUČNE BESEDE
citokini, imunske celice, makrofagi, norepinefrin, toplotni stres.
1|ADRENERGIČNI STRES IN IMUNSKA SUPRESIJA PRI RAKU
Kronična vnetna stanja, povezana z rakom, aktivirajo simpatični živčni sistem (SNS) in os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA). Prejšnje študije, ki so povezovale kronični stres z imunsko supresijo, so se osredotočale predvsem na sproščanje HPA in kortizola, saj so povišane koncentracije kortizola na splošno zaviralne.
Vendar pa se zdaj vedno bolj zavedamo, da imata SNS in adrenergični stres tudi pomembno vlogo pri imunski supresiji, povezani z vnetjem pri raku.1–7 Glavni mediatorji imunske supresije, povezane s SNS, so kateholamini, predvsem norepinefrin (NOR) in epinefrin, deluje preko beta-adrenergičnih receptorjev (-AR).4,8–11 Ti receptorji so široko izraženi v normalnih celicah, vključno s številnimi imunskimi celicami. Na mieloidne celice in njihove funkcije še posebej vpliva signaliziranje NOR prek -AR in indukcija njihovih imunsko supresivnih stanj po trajnem signaliziranju -AR, s čimer se posredno zavirajo imunski odzivi, ki se prilagajajo tumorju, zlasti celic T. Zato se bo ta pregled osredotočil na vlogo SNS in adrenergičnega stresa pri posredovanju imunske supresije pri raku in kroničnem vnetju ter na strategije za farmakološko usmerjanje te poti.
Začetek SNS-adrenergičnega stresnega odziva se začne, ko se amigdala aktivira zaradi izpostavljenosti stresorjem zaradi kroničnega vnetja, zlasti provnetnih citokinov, kot sta TNF- in IL-6.12–14 Amigdala nato prenaša signale v lokus coeruleus, ki posledično aktivira simpatične nevrone v hrbtenjači, ki na koncu inervirajo medulo nadledvične žleze in v nekaterih primerih neposredno tumorske celice (slika 1). Aktivacija te poti sproži sproščanje kateholaminov (predvsem norepinefrina (NOR) in epinefrina) iz medule nadledvične žleze v krvni obtok. Ti kateholamini v obtoku in tisti, ki se sproščajo tudi na živčnih končičih, se vežejo na dva adrenergična receptorja, 1-AR in 2-AR2, ki sta primarni signalni molekuli za imunosupresivne učinke adrenergične aktivacije.11,13
2|ADRENERGIČNI STRES IN POVEZAVA Z RAKOM
Razumevanje povezave med aktivacijo SNS ter adrenergičnim stresom in imunostjo proti raku je rezultat naključnih opazovanj v študijah raka pri glodavcih. Repasky in drugi so opazili, da so tumorji pri miših rasli počasneje, ko so bile miši nameščene pri višjih temperaturah okolja, ki jim je bila všeč (termonevtralna; 30). C) in ne pri običajnih za človeka udobnih sobnih temperaturah (npr. 22 C), ki so za miši toplotno stresne. sproščanje kateholamina, ki sproži zatiranje tumorske imunosti, kar vodi do pospešene rasti tumorja in metastaz.21,25,26 Ta semenska opažanja so tako zagotovila prvi eksperimentalni dokaz, ki povezuje stres SNS in zavrto tumorsko imunost.
Poznejše študije so zagotovile nadaljnji vpogled v povezavo kateholaminov in imunske supresije. Pred kratkim so poročali, da signaliziranje prek beta-adrenergičnih receptorjev (zlasti 2-AR) na mieloidnih celicah vodi do mobilizacije MDSC iz kostnega mozga v krvni obtok.4,8 Tudi trajna izpostavljenost povišanim koncentracijam kateholaminov spodbujal nadaljnjo diferenciacijo MDSC v bolj imunosupresivne polimorfonuklearne (PMN)-MDSC in monocitne (M)-MDSC ter makrofage v tumorskih tkivih in sekundarnih limfoidnih organih, vključno z vranico. 4,8,27 Genetska ablacija {{10} }AR receptor je delno obnovil tumorsko imunost pri miših in tako potrdil ključno vlogo tega receptorja pri imunski regulaciji. Pomembno je, da je farmakološka blokada 1-AR in 2-AR z neselektivnim zaviralcem adrenergičnih receptorjev beta propranololom obnovila tudi tumorsko imunost, učinek, ki je bil povzet v več mišjih modelih.8,27–30
Študije so prav tako opredelile STAT3 kot ključno signalno pot v mieloidnih celicah, ki jih aktivira signalizacija -AR kot odziv na stres SNS. 4,8,27,28 Aktivacija poti STAT3 sproži več spodnjih efektorskih poti, ki vodijo do pridobitve dodatne imunosupresivne delujejo z MDSC in makrofagi, povezanimi s tumorjem.31 Te nadregulirane imunsko supresivne poti vključujejo poti VEGF, IL-4 in IL-5, CCR4 in FoxP3.8 Zdravljenje s propranololom blokira -AR-posredovano aktivacijo STAT3 in s tem preprečuje, da bi MDSC in makrofagi pridobili popolnoma imunosupresivni fenotip.31 Pomembno je tudi omeniti, da so učinki farmakološke blokade -AR reverzibilni, tako da mora biti izpostavljenost zdravilu trajna, da se ustvarijo in ohranijo polni učinki obnovitve imunske funkcije pri živali z rakom.
3|MIELOIDNE SUPRESORJSKE CELICE IN NJIHOVA VLOGA PRI RAKU
Supresorske celice, ki izvirajo iz mieloidov, so sestavljene predvsem iz populacij mieloidnih celic, ki so podobne nezrelim nevtrofilcem in monocitom, sproščenim iz kostnega mozga kot odziv na kronično vnetje, vključno z vnetjem, povezanim z rakom in kroničnimi okužbami.32–36 Razširjene populacije MDSC je mogoče zaznati v krvnega obtoka in sekundarnih limfoidnih organov ter tumorskih tkiv pri glodavcih, psih in ljudeh z različnimi oblikami raka (slika 2).33–35,37–40 Število MDSC je tudi kronično povišano pri kroničnih okužbah in drugih virih kroničnega vnetja.33–35, 41,42
Nastajanje in sproščanje MDSC iz kostnega mozga deloma sprožijo nekateri mieloidni rastni faktorji, vključno z GM-CSF, G-CSF, IL-3 in IL-6.33,35 V fizioloških pogojih se MDSC ima pomembno regulativno vlogo pri zatiranju prekomernega vnetja in spodbujanju celjenja tkiva. 36, 43 Ko se MDSC mobilizirajo in rekrutirajo kot odziv na poškodbo tkiva ali okužbo, igrajo pomembno vlogo pri reševanju kroničnega vnetja. 33, 35, 36 V primeru neprekinjenega vnetja, povezanega z rakom, kopičenje vedno večjega števila imunosupresivnih MDSC moti delovanje celic, ki predstavljajo antigene, kot so dendritične celice, ter neposredno in posredno poslabša delovanje T-celic, B-celic in NK-celic.33–35
Supresorske celice, ki izvirajo iz mieloida, je težko v celoti opredeliti s pretočno citometrijo, saj ni mogoče uporabiti nobenega posameznega markerja za nedvoumno identifikacijo MDSC. Pri ljudeh sta identificirani dve populaciji MDSC, CD11b plus CD14CD66b plus populacija celic, opredeljenih kot PMN-MDSC, in druga populacija celic CD11b plus CD14 in HLA-DRloCD15, opredeljena kot M-MDSC.35,37,42 Označevalci MDSC, ki so splošno sprejeti pri miših, vključujejo CD11b plus Ly6G plus Ly6Clo za PMN-MDSC in CD11b plus Ly6GLy6C plus za MMDSC.34, 37 Manj je znanega o pasjem MDSC, vendar več poročil kaže, da je mogoče imunosupresivne populacije MDSC identificirati kot celice CD11b plus MHC ki jih je mogoče dodatno podrazvrstiti, pri čemer je PMN-MDSC razvrščen kot CADO48A plus CD14-, M-MDSC pa kot CADO48A-CD14 plus. 38–40
Funkcionalna imunska supresija je ključna značilnost, ki se uporablja za opredelitev MDSC. Najpogosteje uporabljen funkcionalni test uporablja sokulturo očiščenega MDSC z mitogenom aktiviranimi T-celicami, kjer je supresija T-celic (proliferacija, sproščanje citokinov) primarni odčitek.44 Ta test meri tako učinke neposrednega stika med celicami MDSC, kot tudi imunosupresivne učinke njihovih izločenih citokinov. Ti testi so pomembni za funkcionalno opredelitev MDSC, vendar jih je tehnično težko izvajati dosledno in pogosto zahtevajo uporabo razvrščenih celic za natančnejše meritve.
Supresorske celice, ki izhajajo iz mieloidov, uporabljajo več mehanizmov za zatiranje imunskih odzivov. Eden od mehanizmov vključuje sproščanje imunosupresivnih citokinov, kot sta TGF- in IL-10, ki delujejo tako, da neposredno zavirajo delovanje T-celic.34,35,39,45 Ti citokini spodbujajo tudi nastanek in preživetje regulatornih T-celic. (Tregs), ki prav tako zelo zavirajo imunski sistem. 27,37,46,47 Poleg tega MDSC pogosto prekomerno izražajo ligand 1 programirane celične smrti (PD-L1), ki močno zavira celice T in NK celice, ki izražajo sorodni receptor PD{{15 }}.34,35,37,48 Pri nekaterih vrstah, vključno s psi, MDSC prekomerno izražajo encim arginazo 1 (ARG-1), kar vodi do zmanjšanja L-arginina lokalno v tkivih, kar sproži zavrte T-celice delovanje in smrt.35,39,48,49 Izražanje reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS) z MDSC lahko vodi tudi do neposrednega ubijanja T-celic.34,35,48 Končno, MDSC zavira tudi imunost na tumor s pretvorbo adenozin trifosfata (ATP) v adenozin, ki ga posredujeta encima ektonukleotidaza CD39 in CD73. Za razliko od adenozin trifosfata, ki je imunološko aktivna molekula, ki stimulira protitumorsko imunost, je adenozin imunosupresivna molekula, ki zavira T-celično posredovano protitumorsko imunost. Tako MDSC izkorišča več neredundantnih poti za zatiranje imunskih odzivov pri raku in kroničnih okužbah.
4|KLINIČNE UPORABE Β-BLOKADE ZA IMUNOTERAPIJO RAKA
Glede na prepričljive dokaze iz študij na glodavcih, da imata adrenergični stres in sproščanje kateholamina ključno vlogo pri zatiranju tumorske imunosti, obstaja več možnosti za terapevtsko usmerjanje te poti. Študije na glodalcih so pokazale, da lahko neselektivni zaviralec adrenergičnih receptorjev beta propranolol, široko uporabljeno zdravilo za srce in ožilje z dobro varnostno mejo, prekine pot SNS-adrenergičnih MDSC in ublaži imunsko supresijo tumorja.4,8,9,50 Za na primer, v eni študiji je zdravljenje s propranololom obrnilo rekrutiranje MDSC v tumorsko in limfoidno tkivo, upočasnilo rast podkožnih tumorjev in blokiralo tumorske metastaze.8 Poleg tega je dajanje propranolola skupaj s cepivi proti tumorjem povečalo imunost na cepivo in kopičenje celic T v tumorju. tkiva.51–54 Podobne učinke na krepitev imunskega sistema so opazili, ko so propranolol dajali sočasno z imunoterapijo ICI (inhibitor imunske kontrolne točke).4,26–28,55 Pomembno je, da so študije tudi pokazale, da farmakološka aktivacija poti SNS z uporabo beta -agonisti, kot je izoproterenol, so stimulirali rast tumorja, povezano z večjo mobilizacijo MDSC iz kostnega mozga in kopičenjem v tumorskih tkivih. Te ugotovitve tako zagotavljajo dodatne mehanične dokaze, ki povezujejo adrenergični stresni odziv in imunsko supresijo raka.8
Več velikih retrospektivnih študij je poudarilo možne koristi prejemanja zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta pri preživetju raka, čeprav je treba opozoriti, da vse študije niso odkrile zaščitnega učinka.56–58 Poleg tega podatki na živalskih modelih in rezultati kliničnih preskušanj uporabe propranolol kot adjuvantno imunoterapijo v kombinaciji z radioterapijo so bile nedavno objavljene, kar je spodbudilo novo zanimanje za propranolol kot imunoterapevtsko sredstvo. 59–63 Pogost biomarkerjev imunski korelat v teh študijah je bilo zmanjšanje števila krožečih MDSC, kot tudi zmanjšano imunosupresivno delovanje. Poročali so tudi o delovanju β-blokade, ki krepi imunski sistem, kadar se uporablja v kombinaciji s cepivi proti tumorjem in z ICI. Na primer, v številnih študijah na glodavcih se je pokazalo, da zvišanje temperature okolja na termonevtralno temperaturo za glodalce (npr. 30 C) poveča učinkovitost ICI imunoterapije.16–18,20–22,25,26,64 Tako obstaja precejšnja dokazov, da je adrenergična blokada lahko pomembno orodje pri spodbujanju tumorske imunosti pri različnih oblikah raka. Pomembno pa je tudi upoštevati, da vsi zaviralci adrenergičnih receptorjev beta morda niso enako učinkoviti pri imunoterapiji raka, saj bolj selektivni antagonisti (npr. 2-antagonisti AR) morda niso tako učinkoviti kot mešani 1-AR in 2-antagonisti AR, kot je propranolol.
Za pse z rakom se razvijajo nova orodja in pristopi, vključno s ciljnimi imunoterapijami, in psi so zdaj splošno priznani kot pomemben spontani model velikih živali za raziskovanje novih pristopov k zdravljenju raka pri ljudeh.65–68 Vrednost psov kot modela imunskega raka deloma izvira iz njihovega 'izobraženega' imunskega sistema, ki so ga oblikovala prejšnja cepiva, okužbe in starost, podobno kot človeški imunski sistem. Poleg tega je biološko obnašanje tumorja pri psih bolj podobno odzivom na človeški rak, zlasti kar zadeva tumorske metastatske procese.68 Model pasjega raka je bil na primer uporabljen za preskušanja imunoterapije pri kostnem raku in možganskem raku.69–74
Čeprav se večina raziskav, ki preučujejo MDSC, še naprej izvaja pri ljudeh in miših, je nedavno delo poudarilo možnosti za nadaljnje študije, ki jih je treba izvesti pri psih. Koncentracije MDSC so na primer v pozitivni korelaciji z bremenom raka dojke pri psih, kar kaže na možno priložnost za uporabo ravni MDSC kot biomarkerja za identifikacijo bolnikov z napredovalimi stopnjami bolezni in metastazami.75 Število MDSC v obtoku je bilo povečano tudi pri psih z melanomom. 39 Poročilo Goularta in drugih je izčrpno opisalo populacije MDSC pri psih,76 vključno z uporabo sekvenciranja RNA populacij PMN-MDSC in M-MDSC za nadaljnjo opredelitev njihovih imunoloških lastnosti.40 Poleg spodbujanja metastaz raka so bili MDSC tudi vpleten v spodbujanje tumorske angiogeneze in tumorske imunosupresije pri raku pasje dojke, delno prek signalnih poti STAT3.75
Več študij je proučevalo uporabo propranolola kot spremenjenega namena za zdravljenje raka pri psih. Večina dosedanjih študij se je osredotočila na antiangiogene lastnosti propranolola za zdravljenje agresivnega raka pri psih, znanega kot hemangiosarkom.62,77 In vitro ima propranolol pomembno antiangiogeno delovanje proti netransformiranim endotelijskim celicam in celicam hemangiosarkoma. .62 Kar zadeva uporabo propranolola kot imunomodulatornega zdravila, smo pred kratkim poročali, da je zdravljenje psov z možganskimi tumorji s propranololom (in losartanom) in cepivom proti tumorjem povzročilo 20-odstotno objektivno stopnjo odziva tumorja, brez dodatnega zdravljenja, skupaj z 60-odstotna skupna stopnja biološkega odziva.78 Tako obstajajo klinični dokazi, da ima lahko imunoterapija s propranololom klinične koristi pri psih z agresivnim rakom in lahko deluje tudi kot učinkovit adjuvans cepiva pri psih.
5|SKLEPI
Naše razumevanje, kako kronični adrenergični stres oblikuje tumorsko imunost, je v zadnjih nekaj letih močno napredovalo. Ugotovljene so bile ključne poti, ki povezujejo kateholamine in beta-adrenergično signalizacijo z mobilizacijo MDSC in STAT3-posredovano diferenciacijo, kar ponuja nove priložnosti za farmakološko manipulacijo poti SNS za imunoterapijo raka. Predklinični in klinični podatki študij na glodalcih, psih in ljudeh kažejo, da lahko zdravljenje z neselektivnim zaviralcem (propranolol) povzroči protitumorsko imunsko delovanje, če se uporablja samostojno ali v kombinaciji z obsevanjem, terapijo ICI in cepljenjem proti tumorjem. Te ugotovitve kažejo, da je lahko adrenergična blokada učinkovita in takoj uvedljiva strategija za izboljšanje zdravljenja raka na splošno, z uporabo bodisi spremenjenih zdravil ali zdravil, posebej zasnovanih za ciljanje na ključne korake v adrenergični signalni kaskadi.
IZJAVA O NASPROTJU INTERESOV
Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.
IZJAVA O RAZPOLOŽLJIVOSTI PODATKOV
Se ne uporablja.
REFERENCE
1.Chen M, Singh AK, Repasky EA. Poudarjanje možnosti kroničnega stresa za zmanjšanje terapevtskih odzivov na radioterapijo s povečano imunosupresijo in odpornostjo na sevanje. Raki (Basel). 2020;12:3853-3870.
2. Bucsek MJ, Giridharan T, MacDonald CR, et al. Pregled vloge simpatičnega uravnavanja imunskih odzivov pri nalezljivih boleznih in avtoimunosti. Int J Hipertermija. 2018;34:135-143.
3. Manni M, Maestroni GJ. Simpatična živčna modulacija prirojenega in adaptivnega imunskega odziva kože na peptidoglikan, vendar ne na lipopolisaharid: vpletenost beta-adrenergičnih receptorjev in pomen pri vnetnih boleznih. Brain Behav Immun. 2008; 22: 80-88.
4. Mohammadpour H, MacDonald CR, McCarthy PL, et al. signaliziranje beta2- adrenergičnih receptorjev uravnava presnovne poti, ki so kritične za delovanje supresorskih celic, ki izhajajo iz mieloidov, znotraj TME. Cell Rep. 2021;37:109883.
5. Mohammadpour H, Sarow JL, MacDonald CR, et al. Aktivacija beta2-adrenergičnih receptorjev na donorskih celicah izboljša akutno GvHD. JCI Insight. 2020;5:1-26.
6. Ortega E, Galvez I, Martin-Cordero L. Adrenergična regulacija prirojenih/vnetnih odzivov, posredovanih z makrofagi, pri debelosti in vadbi v tem stanju: vloga adrenergičnih receptorjev beta2. Endocr Metab Immune Disord Targets Zdravila. 2019;19:1089-1099.
7. Qiao G, Chen M, Mohammadpour H, et al. Kronični adrenergični stres prispeva k presnovni disfunkciji in izčrpanemu fenotipu v celicah T v tumorskem mikrookolju. Cancer Immunol Res. 2021;9: 651-664.
8. Mohammadpour H, MacDonald CR, Qiao G, et al. Signalizacija, ki jo posreduje adrenergični receptor beta2, uravnava imunosupresivni potencial supresorskih celic, ki izvirajo iz mieloida. J Clin Invest. 2019; 129: 5537-5552.
9. Mohammadpour H, O'Neil R, Qiu J, et al. Blokada gostiteljskega beta{1}}adrenergičnega receptorja poveča učinek presadka proti tumorju z modulacijo APC. J Immunol. 2018;200:2479-2488.
10. Barbieri A, Robinson N, Palma G, Maurea N, Desiderio V, Botti G. Ali je lahko beta{1}}adrenergična pot nova tarča za boj proti hiperinflamatornemu sindromu SARS-CoV-2? – izkušnje iz rak. Front Immunol. 2020;11:588724.
11. Molinoff PB. Lastnosti podtipov alfa- in beta-adrenergičnih receptorjev, porazdelitev in regulacija. Droge. 1984; 28 (dodatek 2): 1-15.
12. Kyrou I, Tsigos C. Stresni hormoni: fiziološki stres in regulacija metabolizma. Curr Opin Pharmacol. 2009;9:787-793.
13. Tsigos C, Kyrou I, Kassi E, et al. Stres: endokrina fiziologija in patofiziologija. V: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., ur. Endotekst. MDText je založnik, spletni forum; 2000.
14. Hu P, Lu Y, Pan BX, Zhang WH. Nova spoznanja o ključni vlogi amigdale pri depresiji in anksiozni motnji, povezani z vnetjem. Int J Mol Sci. 2022;23:1-20.
15. Eng JW, Reed CB, Kokolus KM, et al. Stres, povzročen s temperaturo stanovanja, spodbuja terapevtsko odpornost na modelih mišjih tumorjev prek aktivacije beta2-adrenergičnih receptorjev. Nat Commun. 2015; 6: 6426.
For more information:1950477648nn@gmail.com
