Cistanche se lahko uporablja za zdravljenje kronične ledvične bolezni

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Steven Menez, Dennis G. Moledina, Amit X. Garg in drugi

Bolniki, ki so podvrženi operaciji srca, so izpostavljeni intenzivnemu fiziološkemu stresu. Biomarkerji v krvi in ​​urinu, izmerjeni med operacijo, lahko pomagajo prepoznati bolnike z večjim tveganjem za neugodne dolgoročne ledvične izide. Skušali smo ugotoviti neodvisne povezave različnih biomarkerjev z razvojem ali napredovanjemkronična ledvična bolezen(CKD) po operaciji srca. V tej podštudiji prospektivne kohortne študije TRIBE-AKI smo v naši primarni analizi ocenili 613 odraslih bolnikov, ki so bili podvrženi srčni operaciji v Kanadi, in testirali povezavo 40 biomarkerjev krvi in ​​urina s primarnim sestavljenim izidom Pojavnost ali napredovanje KLB. Pri tistih z izhodiščno ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR) nad 60 ml/min/1,73 m2 smo pojavnost kronične ledvične bolezni opredelili kot 25-odstotno zmanjšanje eGFR in eGFR pod 60. Pri tistih z izhodiščno vrednostjo eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 , smo opredelili napredovanje kronične ledvične bolezni kot 50-odstotno zmanjšanje eGFR ali eGFR pod 15 let. Rezultati so bili ovrednoteni v replikacijski kohorti 310 bolnikov z enega mesta študije v Združenih državah. V medianem obdobju spremljanja 5,6 leta se je primarni izid razvil pri 172 bolnikih. Vsak dnevnik povečanja bazičnega rastnega faktorja fibroblastov (prilagojeno razmerje tveganja 1,52 [95-odstotni interval zaupanja 1,19, 1,93]), molekula poškodbe ledvic-1 (1,51 [0,98,2,32]), natriuretik tipa N-terminal pro–B peptid (1,19 [1,01, 1,41]) in receptor faktorja tumorske nekroze 1 (1,75 [1,18, 2,59]) sta bila povezana z izidom po prilagoditvi za demografske dejavnike, serumski kreatinin in albuminurijo. Podobni rezultati so bili opaženi v replikacijski kohorti. Čeprav v stalni analizi ni bilo medsebojnega delovanja z akutno ledvično okvaro, je bila umrljivost višja v skupini brez akutne ledvične okvare glede na biomarker tertil. Tako so bile povišane pooperativne ravni krvnih biomarkerjev po operaciji srca neodvisno povezane z razvojem kronične ledvične bolezni. Ti biomarkerji lahko zagotovijo dodatno vrednost pri ocenjevanju incidence in napredovanja KLB po operaciji srca. Kidney International (2021) 99, 716–724; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.06.037 KLJUČNE BESEDE: biomarkerji; srčna kirurgija; CKD; subklinični AKI Copyright ª 2020, Mednarodno združenje za nefrologijo. Objavil Elsevier Inc. To je članek z odprtim dostopom pod licenco CC BY-NC-ND.

Zdravljenjekronična ledvična bolezen(CKD): izvleček Cistanche

Letno se po vsem svetu opravi več kot 1 milijon srčnih operacij.1,2 Bolniki, ki so deležni srčne operacije, so podvrženi intenzivnemu fiziološkemu stresu in so izpostavljeni povečanemu tveganju neželenih izidov. Akutna ledvična poškodba (AKI) je pogost zaplet po srčnem kirurškem posegu, ki prizadene do 30 odstotkov bolnikov.1 Dobro je znano, da je AKI povezana s povečanim tveganjem umrljivosti zaradi vseh vzrokov in neželenimi srčno-žilnimi izidi po srčnem kirurškem posegu. 3–5 AKI je vse bolj prepoznana kot glavni dejavnik tveganja zakronična ledvična bolezen(CKD).6 Predvsem le del bolnikov, pri katerih se razvije AKI, napreduje v KLB, medtem ko se pri nekaterih bolnikih, pri katerih se AKI ne pojavi, pozneje razvije KLB.6 Še vedno ni jasno, kako prepoznati bolnike z največjim tveganjem za KLB po operaciji. Uporaba definicij AKI, ki temeljijo na serumskem kreatininu, ima številne pomembne omejitve pri ocenjevanju dolgoročnega izida, kot je kronična ledvična bolezen, zlasti v bolnišničnem okolju. Akutne spremembe serumskega kreatinina morda ne odražajo natančno resnosti ali narave poškodbe ledvic zaradi vpliva dejavnikov, kot so starost, spol, mišična masa, prehrana, status, učinki zdravil na kinetiko kreatinina, intravensko dajanje tekočine in hemodinamske spremembe s poznejšimi neskladje med dobavo in povpraševanjem po kisiku.7 Zato se lahko serumski kreatinin, izmerjen v bolnišničnem okolju, znatno in nepredvidljivo razlikuje. Poleg tega je znano, da se zvišanje serumskega kreatinina pojavi 48 do 72 ur po epizodi poškodbe ledvic.8

ZELIŠČE CISTANCHE

Prejšnje raziskave so pokazale, da bolniki s subklinično AKI, in sicer tisti brez AKI, glede na serumski kreatinin, vendar z zvišano ravnjobiomarkerji poškodb ledvickažejo jasno strukturno poškodbo ledvic pri histologiji.9 Bolniki s subklinično AKI imajo večje dolgoročno tveganje obolevnosti in umrljivosti kot posamezniki z ravnmi biomarkerjev v normalnem območju.4,10 Številni biomarkerji v krvi in ​​urinu, ki odražajo hemodinamično in srčno delovanje, kot tudi označevalci za strukturne poškodbe, vnetje in popravilo, so bili predhodno raziskani z dolgoročnimi srčno-žilnimi izidi in umrljivostjo.5

Kolikor nam je znano, nobena študija ni raziskala razmerja med krvnimi in urinskimi biomarkerji poškodbe, vnetja ali okrevanja s kronično ledvično boleznijo, neodvisno od serumskega kreatinina v okviru kardiokirurgije. Zato smo v tej študiji želeli preučiti neodvisne povezave biomarkerjev, specifičnih za strukturne poškodbe, vnetja in popravila z dolgotrajno kronično ledvično boleznijo pri bolnikih po presaditvi koronarne arterije ali srčni operaciji na srčni zaklopki. Domnevali smo, da bi bili biomarkerji za poškodbo in popravilo ledvic povezani bodisi s kronično ledvično ledvično boleznijo pri bolnikih z ocenjeno hitrostjo glomerularne filtracije (eGFR) 60 ml/min na 1,73 m2 bodisi z napredovanjem kronične ledvične bolezni pri bolnikih z GFR.<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" whereas="" cardiac="" biomarkers="" would="" not="" have="" any="" significant="" independent="" associations="" with="" the="" primary="">

Slika 1|Diagram poteka študijske populacije od primarnega

kohorta.

(Korespondenca: Chirag R. Parikh, Oddelek za nefrologijo, Oddelek za medicino, Medicinska fakulteta Univerze Johns Hopkins, 1830 E Monument St, Ste 416, Baltimore, Maryland 21287, ZDA. E-pošta: chirag.parikh@jhmi.edu Prejeto 6. januarja 2020; revidirano 15. junija 2020; sprejeto 26. junija 2020; objavljeno na spletu 25. julija 2020).

Cistanche se lahko uporablja za zdravljenje kronične ledvične bolezni

REZULTATI

Preučevana populacija

Po izključitvi 127 udeležencev z manjkajočimi podatki med spremljanjem ali ki se niso mogli povezati s podatki o spremljanju (17,2 odstotka), je analitično populacijo sestavljalo 613 bolnikov v primarni kohorti (slika 1). Ni bilo pomembnih razlik v osnovnih značilnostih pri tistih z razpoložljivimi vrednostmi serumskega kreatinina v primerjavi s tistimi brez njih (dodatna tabela S1).

Tabela 1 opisuje osnovne značilnosti udeležencev glede na sestavljeni primarni izid v primarni kohorti.11 Povprečna starost bolnikov v času operacije je bila 71.0 8,8 let in 168 bolnikov (27 odstotkov) je bilo žensk. Povprečni izhodiščni eGFR je bil 71.0 18,2 ml/min na 1,73 m2 in ni bilo bistvenih razlik v izhodiščnem eGFR med udeleženci, ki so razvili primarni izid, in tistimi, ki niso. Podobno ni bilo pomembnih razlik v izhodiščni hipertenziji, kongestivnem srčnem popuščanju, predhodnem miokardnem infarktu ali razlikah v vrsti operacije in indikaciji.

Rezultati iz primarne kohorte

V medianem obdobju spremljanja 5,6 let (interkvartilni razpon, 4,3–8,6 let) se je pri 172 bolnikih (28 odstotkov) razvil primarni izid incidence ali napredovanja KLB s stopnjo 53,2 na 1000 osebo-let na podlagi vsaj 1 kontrolna meritev kreatinina v serumu. Opazili smo višjo stopnjo primarnega izida pri bolnikih z naraščajočo stopnjo AKI, od 96 bolnikov brez AKI v bolnišnici, pri katerih se je razvil primarni izid (23,8 odstotka), do 24 bolnikov z AKI stopnje 2 ali 3, pri katerih se je razvil primarni izid (50 odstotkov).

Od 172 bolnikov, pri katerih se je razvil primarni izid, je imelo 144 bolnikov (84 odstotkov) vsaj 2 meritvi serumskega kreatinina med spremljanjem v razmiku 90 dni narazen. Skupaj je bila med spremljanjem izmerjena mediana 21 (interkvartilni razpon, 12–34) vrednosti kreatinina v serumu na bolnika, pri čemer so imeli tisti, pri katerih se je razvila stopnja 2 ali 3 AKI, znatno višje vrednosti kreatinina pri spremljanju (31; interkvartilni razpon, 13–34).

Štirideset biomarkerjev krvi in ​​urina je bilo analiziranih za povezavo s primarnim izidom. V neprilagojenih analizah po transformaciji naravnega logaritma so višje pooperativne vrednosti krvnega osnovnega fibroblastnega rastnega faktorja (bFGF), interlevkina-2, interlevkina-10,molekula poškodbe ledvic{{0}} (KIM-1), N-terminalni natriuretični peptid tipa pro–B (NT-proBNP), receptor faktorja tumorske nekroze 1 (TNF-r1), receptor vaskularnega endotelnega rastnega faktorja 1 in YKL-40 sta bila pomembno povezana s primarnim izidom (tabela 2). Po prilagoditvi glede na starost, spol, stopnjo AKI, predoperativno albuminurijo, predoperativni serumski kreatinin in serumski kreatinin ob odpustu so ravni biomarkerjev bFGF, NT pro-BNP in TNF r1 ostale pomembno povezane s povečanim tveganjem pojavnosti ali napredovanja kronične ledvične bolezni ( Tabela 2). Poleg tega je bil KIM-1 povezan s povečanim tveganjem pojavnosti ali napredovanja KLB, ki se je približevalo statistični pomembnosti (prilagojeno razmerje tveganja, 1,51; 95-odstotni interval zaupanja, 0,98–2,32; P=0,07) . Povezanost teh 4 pooperativnih biomarkerjev s primarnim izidom je bila nato ocenjena s tertili, pri čemer je prvi tertil služil kot referenčna skupina. V kategorični analizi so imeli samo udeleženci v najvišjem tertilu bFGF znatno večje tveganje za primarni izid kot tisti v najnižjem tertilu (razmerje tveganja, 1,89; 95-odstotni interval zaupanja, 1,26–2,82) (dodatna tabela S2). Prilagoditev za predoperativne ravni biomarkerjev je dala podobne ocene točk za bFGF, KIM-1, NT pro-BNP in TNF-r1, vendar s širšimi intervali zaupanja, tako da NT-proBNP ni več dosegal statistične pomembnosti (dodatna tabela S3).

Tabela 1|Izhodiščne demografske značilnosti primarne kohorte

Rezultati kohorte replikacije

Dodatna tabela S4 navaja osnovne značilnosti replikacijske kohorte na podlagi podatkov iz največjega centra v ZDA v kohorti Translational Research Investigating Biomarker Endpoints in Acute Kidney Injury. V medianem obdobju spremljanja 6,5 ​​leta (interkvartilni razpon, 4,2–8,6 leta) se je pri 60 bolnikih (19 odstotkov) razvil primarni izid incidence ali napredovanja KLB s stopnjo 61,3 na 1000 oseb-let na na podlagi vsaj 1 kontrolne meritve serumskega kreatinina. Poleg bFGF, NT pro-BNP in TNF-r1 smo ovrednotili povezave med KIM-1 in našim primarnim izidom v replikacijski kohorti glede na ugotovljeno povezavo s poškodbo ledvic iz prejšnje literature in moč povezave glede na druge biomarkerje. Podobno kot pri primarni kohorti so višje postoperativne krvne ravni bFGF, KIM-1 in NT pro-BNP ostale pomembno povezane s primarnim izidom ledvic po prilagoditvi v replikacijski kohorti (dodatna tabela S5). Povečanja pooperativne koncentracije TNF r1 niso bila pomembno povezana s povečanim tveganjem pojavnosti ali napredovanja kronične ledvične bolezni (razmerje ogroženosti 1,73; 95-odstotni interval zaupanja 0,94–3,18). Bolniki v tretjem tercilu vseh 3 biomarkerjev so imeli znatno večje tveganje kot tisti v prvem tertilu (dodatna tabela S5)

Dodatne analize

V primarni kohorti je bilo skupno 78 smrti (12,7 odstotka) in 31 smrti (10 odstotkov) v replikacijski kohorti. Izvedli smo konkurenčno analizo tveganja smrti v primarni kohorti. Po upoštevanju konkurenčnega tveganja smrti z uporabo modela podrazdelitve Fine in Gray (dodatna tabela S6) v primarnem izidu ni bilo pomembne razlike. Izvedli smo testiranje interakcij, da bi ocenili učinek klinične AKI. V neprekinjeni analizi ni bilo pomembne interakcije med ravnijo biomarkerjev in našim primarnim rezultatom glede na status AKI. Vendar so v kategorični analizi imeli bolniki brez klinične AKI v najvišjem tercilu bFGF, KIM-1 in TNF-r1 podobne ali višje stopnje primarnega izida kot bolniki s klinično AKI v najnižjih tercilih (slika 3 ). Dodatno smo ovrednotili medsebojno delovanje s predoperativnim statusom kronične ledvične bolezni in nismo našli pomembne razlike v izidu za katerega koli od 4 biomarkerjev (dodatna tabela S7). Predvsem je analiza TNF-r1 ustvarila široke intervale zaupanja, čeprav vrednost P interakcije ni bila pomembna, verjetno zaradi omejene moči za to analizo. Znotraj vsake kohorte smo preučili uspešnost modela z izračunom indeksa neto ponovne klasifikacije za modele z meritvami biomarkerjev, dodanimi osnovnemu modelu samo s kliničnimi parametri (dodatna tabela S8). V analizi občutljivosti smo dodatno preučili povezavo med najvišjo stopnjo pooperativnega biomarkerja (dodatna tabela S9) in srednjo stopnjo pooperativnega biomarkerja (dodatna tabela S10) s pojavnostjo ali napredovanjem KLB. Našli smo na splošno podobne rezultate kot naša primarna analiza z uporabo ravni prvih pooperativnih biomarkerjev.

Cistanche se lahko uporablja za zdravljenje kronične ledvične bolezni

DISKUSIJA

V tej prospektivni kohortni študiji odraslih, ki so bili podvrženi operaciji srca, smo ovrednotili 40 biomarkerjev krvi in ​​urina ter ugotovili, da so povišane pooperativne ravni bFGF, KIM- 1, NT pro-BNP in TNF-r1 neodvisno povezane s povečanim tveganje za pojav ali napredovanje KLB ne glede na status AKI po operaciji. Dobro ugotovljeno je, da so bolniki, pri katerih se razvije AKI, izpostavljeni večjemu tveganju za dolgoročne neželene izide, vključno s smrtnostjo in srčno-žilnimi boleznimi, kot tisti, pri katerih se ne razvije. 6,12,13 V zadnjih letih je več študij ocenilo tveganje za srčno-žilne izide po subklinični AKI, s povišanimi ravnmi biomarkerjev poškodbe ali popravljanja ledvic ob normalnem serumskem kreatininu.9,10 Zvišanja biomarkerjev poškodbe, vnetja in popravljanja so bila povezana z dolgoročnim tveganjem splošne umrljivosti in srčno-žilnih bolezni.3 ,5,14,15 To je prva študija, ki je ocenila veliko število biomarkerjev krvi in ​​urina, da bi ugotovila njihovo povezavo s povečanim tveganjem pojavnosti ali napredovanja kronične ledvične bolezni v kohorti srčnokirurških posegov.

Obstajajo številni verjetni mehanizmi, s katerimi se ravni bFGF, KIM-1, NT pro-BNP in TNF-r1 lahko povežejo s pojavnostjo ali napredovanjem kronične ledvične bolezni. bFGF, imenovan tudi FGF2, je član družine rastnih faktorjev fibroblastov, ki se razlikuje od FGF-21 in FGF-23. Podobno kot drugi člani družine FGF ima bFGF več vlog pri celični diferenciaciji in delovanju prek različnih signalnih poti, med katerimi nekatere vključujejo inhibicijo mineralizacije kosti, angiogenezo in celično proliferacijo.16 bFGF je bil vpleten v odziv na vnetje z uravnavanjem tudi adhezijskih molekul endotelijskih celic, pri čemer je kronično vnetje znani dejavnik pri napredovanju kronične ledvične bolezni.17

KIM-1 je transmembranski protein, ki se nahaja v proksimalnem tubulu ledvic, in njegovo izražanje je v primeru poškodbe proksimalnih tubulov bistveno povečano.18,19 Urinski KIM-1 se je izkazal za robustnega označevalec akutne tubularne poškodbe z lokalizacijo na proksimalnem tubulu v študijah na živalih in ljudeh.18–20 Vendar pa so povišane koncentracije KIM-1 v krvi povezane z napredovanjem v KLB pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in celo pri zdravih odraslih.21,22

NT pro-BNP je bil tudi neodvisno povezan z napredovanjem kronične ledvične bolezni.23 Zvišanja NT pro-BNP lahko pomagajo razlikovati bolnike s povečanim tveganjem za kardiorenalni fenotip kronične ledvične bolezni.24 Ena študija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je pokazala povezavo med obema TNF-r1 in NT pro-BNP z napredovanjem kronične ledvične bolezni.25 Te ugotovitve so skladne s temi predhodnimi študijami, ki podpirajo povezavo med povišanimi ravnmi teh markerjev z upadom delovanja ledvic. TNF-r1 služi kot receptor celične membrane, ki veže TNF-a in poudari vnetje endotelija. TNF-r1 je bil povezan z napredovanjem v končno fazobolezni ledvicin umrljivost pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2, ki presega ugotovljene dejavnike tveganja, vključno s proteinurijo.26,27 Zvišane ravni TNF-r1 so bile vpletene v druge bolezni ledvic, vključno z različnimi glomerulonefritisi, obstruktivno poškodbo ledvic in zavrnitvijo presadka ledvice.26, 27 Prisotnost višjih ravni TNF-r1 v obtoku je akuten in občutljiv označevalec vnetja in se uravnava navzgor pri povišanem TNF-a. Opazili smo izgubo pomena pri ocenjevanju tveganja primarnega izida glede na raven TNF-r1 v replikacijski kohorti po popolni prilagoditvi. Vendar je bila smer povezave podobna tisti, ki so jo opazili v primarni kohorti, izguba pomembnosti pa je lahko posledica omejitev velikosti vzorčenja.

Te ugotovitve kažejo, da so ti 4 biomarkerji povezani s pojavnostjo ali napredovanjem kronične ledvične bolezni tudi po prilagoditvi za serumski kreatinin in stopnjo AKI. Poleg tega je naša analiza podskupin, ki je ocenila bolnike glede na klinični status AKI, pokazala, da so imeli bolniki v najvišjem tercilu bFGF, KIM-1 in TNF-r1 tudi brez kliničnega AKI podobno ali večje tveganje za primarni izid kot tisti s klinično AKI, ki so imeli nižje ravni pooperativnih biomarkerjev. Ti rezultati nadalje poudarjajo pomen uporabe biomarkerjev za odkrivanje subklinične akne, glede na njeno povezanost s pojavnostjo ali napredovanjem KLB. Rezultati te raziskave imajo lahko praktično uporabo pri nadaljnji oskrbi po odpustu iz bolnišnice. Bolnike z večjim tveganjem za pojav ali napredovanje kronične ledvične bolezni bi lahko obiskali prej in pogosteje, z večjim poudarkom na zmanjšanju drugih znanih dejavnikov tveganja za kronično ledvično boleznijo. Poleg tega ti bolniki predstavljajo edinstveno podskupino posameznikov z znanim visokim tveganjem za kronično ledvično boleznijo in bi jih lahko vključili v klinična preskušanja za oceno posegov za zmanjšanje ali preprečevanje kronične ledvične bolezni.

Cistanche Izboljša delovanje ledvic

Ta študija ima številne prednosti. Z uporabo 2 kohort z edinstvenim spremljanjem po odpustu z operacije smo lahko ponovili ugotovitve iz primarne kohorte. Prav tako smo lahko ovrednotili veliko število biomarkerjev. Ena od prednosti te študije je merjenje 40 biomarkerjev krvi in ​​urina v več časovnih točkah po operaciji. Zato smo lahko izvedli dodatne analize, ki so ocenile povezavo med najvišjimi in srednjimi ravnmi biomarkerjev s pojavnostjo ali napredovanjem kronične ledvične bolezni, pri čemer smo našli na splošno podobne rezultate kot naša primarna analiza in dokazali, da so biomarkerji, izmerjeni takoj po operaciji srca, enako informativni. Ta študija ima koristi od uporabe visokokakovostnih podatkov, zbiranja vzorcev, obdelave in hrambe po odpustu iz bolnišnice in kratkoročnem spremljanju. naše ugotovitve. Tudi v povprečju so bili udeleženci v obeh kohortah relativno starejši, s povprečno starostjo nad 70 let. Poleg tega nismo imeli informacij, da bi ugotovili fenotip CKD med spremljanjem pri tistih, ki so imeli upad ledvične funkcije. Opredelitev incidentne kronične ledvične bolezni je temeljila na prvi vrednosti kreatinina v serumu, ki je zadovoljila končno točko. Poleg tega nimamo podatkov o etiologiji kronične ledvične bolezni pri bolnikih na spremljanju. Čeprav smo med spremljanjem lahko pridobili ravni kreatinina v serumu, nimamo informacij o ravneh biomarkerjev med spremljanjem, da bi lahko ocenili, kako so se te sčasoma spremenile. Nazadnje, ker so vrednosti serumskega kreatinina spremljali predvsem klinično in ne na protokoliran način v centrih, obstaja nekaj skrbi glede pristranskosti pri ugotavljanju.

Če povzamemo, ponujamo dokaze za povezavo med pooperativnimi ravnmi biomarkerjev v krvi bFGF, KIM-1, NT pro-BNP in TNF-r1 s pojavnostjo ali napredovanjem KLB, neodvisno od serumskega kreatinina ali stopnje AKI med hospitalizacijo. V prihodnosti bo lahko merjenje teh biomarkerjev v neposrednem pooperativnem okolju pomagalo pri vodenju bolnikov po srčni operaciji in drugih posegih, pri katerih obstaja večje tveganje za izide kronične ledvične bolezni in bi jim lahko koristilo natančnejše ambulantno spremljanje.

Slika 3|Stopnje incidence ali napredovanja kronične ledvične bolezni na 1000 bolnik-let glede na tertilni biomarker in status klinične akutne ledvične poškodbe (AKI). aStopnje dogodkov v najvišjem tercilu biomarkerjev poškodbe (bazični rastni faktor fibroblastov [bFGF], molekula poškodbe ledvic-1 [KIM-1] in receptor faktorja tumorske nekroze 1 [TNF-r1]) v pri bolnikih brez klinične AKI so podobne stopnjam dogodkov v najnižjem tercilu biomarkerja pri tistih s klinično AKI. Stopnje dogodkov za vse tertile N-terminalnega natriuretičnega peptida tipa pro–B (NT-proBNP) so nižje pri bolnikih brez klinične AKI kot pri tistih s klinično AKI. T1, tertil 1; T2, tertil 2; T3, tertil 3.

METODE

Zasnova študije in viri podatkov

Izvedli smo podštudijo Translational Research Investigating Biomarker Endpoints in Acute Kidney Injury Study, longitudinalno prospektivno kohortno študijo odraslih, ki so prestali operacijo srca v akademskih centrih v Severni Ameriki. Podrobne metode vpisa v študijo so bile opisane prej.14 Študijo je odobril institucionalni revizijski odbor vsakega sodelujočega mesta in od vseh udeležencev je bilo pridobljeno pisno soglasje.

Cistanche Izboljša delovanje ledvic

Prebivalstvo

Odrasli, ki so bili podvrženi operaciji srca, bodisi obvodu koronarnih arterij ali operaciji zaklopk, z visokim tveganjem za AKI, so bili prospektivno vključeni med julijem 2007 in decembrom 2010.14,28 Podatki iz največjega kanadskega akademskega medicinskega centra, ki je povezan s Translational Research Investigating Biomarker Endpoints, so bili uporabljeni za našo primarno analizo glede na relativno večjo velikost vzorca in skoraj popolno ugotovitev laboratorijskih podatkov po odpustu v primerjavi z drugimi centri. V primarno kohorto so bili vključeni bolniki, vpisani v kanadski akademski medicinski center, ki so privolili v povezavo z administrativnimi podatki za dolgoročno spremljanje in so imeli po odpustu vsaj 1 kontrolno meritev serumskega kreatinina. Ta kohorta bolnikov je imela strogo spremljanje večine bolnikov zaradi njenega univerzalnega javno financiranega sistema zdravstvenega varstva. Podatki iz 1 centra v ZDA so bili dodatno vključeni z razpoložljivimi laboratorijskimi podatki po odpustu za ponovitev.

Odvzem vzorcev in merjenje biomarkerjev

Podrobnosti zbiranja in obdelave vzorcev so bile opisane prej.14 Vzorci urina in krvi so bili zbrani pred operacijo in nato vsak dan do 5 dni po operaciji srca. Vzorci urina in krvi takoj po operaciji so bili zbrani v 6 urah po zaključku bolnikove operacije. Vzorci krvi so bili zbrani v epruvete z etilendiamintetraocetno kislino, centrifugirani za ločitev plazme in nato shranjeni pri 80 °C. Sedem biomarkerjev urina in 33 biomarkerjev krvi je bilo izmerjenih, kot je opisano prej (dodatna tabela S11). 14, 28–30 Vse analize za to študijo uporabite takojšnje pooperativne meritve biomarkerjev, da zmanjšate manjkajoče biomarkerje, ki so bili prisotni v naslednjih zbirkah vzorcev. V primarni kohorti stopnja AKI ni bila na voljo za 1 udeleženca, predoperativna meritev albuminurije za 2 udeleženca in izpustni serumski kreatinin za 8 udeležencev.

Kovariatno merjenje

Klinična AKI je bila opredeljena kot zvišanje serumskega kreatinina za 50 $ ali 0,3 mg/dl med indeksno hospitalizacijo, pri čemer je predoperativni serumski kreatinin služil kot izhodišče. Vse predoperativne vrednosti kreatinina v serumu so bile izmerjene v 2 mesecih pred operacijo. Vrednosti serumskega kreatinina so bile pridobljene med rutinsko klinično oskrbo za vsakega bolnika med hospitalizacijo. eGFR je bil ocenjen z uporaboKronična ledvična bolezenEpidemiology Collaboration Equation.31 Resnost AKI je bila razvrščena z uporabo meril za stadije mreže za akutno ledvično poškodbo na podlagi najvišjega serumskega kreatinina v okviru indeksne hospitalizacije.32 Rezultati tveganja Društva torakalnih kirurgov so bili izračunani na podlagi pred- in pooperativnih podrobnosti, vključno z demografskimi značilnostmi, kirurškimi podrobnostmi in pooperativnimi zapleti na podlagi predhodne literature.11

Rezultati

Primarni rezultat študije je bil sestavljen iz incidence ali napredovanja KLB. Pri tistih posameznikih z eGFR 60 ml/min na 1,73 m2 pred operacijo je bila incidenca CKD opredeljena kot 25-odstotno zmanjšanje eGFR in padec pod 60 ml/min na 1,73 m2. Pri tistih posameznikih z eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" preoperatively,="" ckd="" progression="" was="" defined="" as="" a="" 50%="" reduction="" in="" egfr="" or="" a="" fall="" below="" 15="" ml/min="" per="" 1.73="" m2.="" these="" definitions="" were="" based="" on="" established="" cutoffs="" as="" outlined="" by="" the="" multicenter="" assessment,="" serial="" evaluation,="" and="" subsequent="" sequelae="" of="" acute="" kidney="" injury="">

V primarni kohorti je bil vitalni status pridobljen za vse bolnike iz baze registriranih oseb. Nadaljnje vrednosti serumskega kreatinina so bile pridobljene z uporabo informacijskega sistema Ontario Laboratories, integrirane laboratorijske baze podatkov za celotno provinco, ki vključuje rezultate ambulantnih in bolnišničnih testov, z vrednostmi serumskega kreatinina, ki so bile na voljo od leta 2007 do 2015. Ti nizi podatkov so bili povezani z uporabo edinstvenih kodiranih identifikatorjev in analizirani na ICES. Udeleženci, ki so bili 30. septembra 2015 še živi brez primarnega izida, so bili cenzurirani zaradi konca razpoložljivosti podatkov.

Za paciente v replikacijski kohorti so bile naknadne meritve kreatinina ugotovljene prek podatkovnega repozitorija Helix skupine Yale Joint Data Analytics Team, ki vključuje podatke iz vseh bolnišnic in ambulant povezanih z Yale-New Haven Health, pri čemer so vrednosti serumskega kreatinina na voljo od leta 2012 do 2018. Udeleženci so bili cenzurirani v času njihove zadnje meritve serumskega kreatinina. V podskupini vseh udeležencev (Kanadčanov in Američanov) so bili obiski na domu opravljeni v prvem letu po odpustu in zbrani vzorci za serumski kreatinin.

Cistanche neguje ledvice in izboljšuje spolno funkcijo

Statistična analiza

O opisnih značilnostih so poročali z uporabo srednje vrednosti SD ali mediane (interkvartilni razpon) za zvezne spremenljivke in frekvence (odstotek) za kategorične spremenljivke. Ravni prvih pooperativnih biomarkerjev so bile kontinuirano modelirane (po transformaciji naravnega logaritma) v neprilagojeni analizi, tiste, ki so bile statistično pomembne, pa so bile modelirane tudi kategorično kot tertili, pri čemer je prvi tertil služil kot referenčna skupina. Tertili so bili opredeljeni na podlagi ravni biomarkerjev znotraj vsake kohorte. Za raziskovanje funkcionalnega razmerja biomarkerja z izidom so bili uporabljeni kubični zlepki (dodatna slika S1). Modeli so bili prilagojeni glede na starost, spol, stopnjo AKI, predoperativno albuminurijo, predoperativni serumski kreatinin in izpustni serumski kreatinin. Izbira teh spremenljivk je temeljila na sorodnem delu, ki je preučevalo napredovanje v kronično ledvično bolezen po epizodi AKI, ki je pokazalo močno napovedno sposobnost samo z uporabo teh 6 spremenljivk.35 Coxova regresija sorazmernih tveganj je bila uporabljena za preučevanje vzročno specifične povezave med pooperativnim biomarkerjem ravni takoj po operaciji in primarni rezultat. Za ovrednotenje predpostavk o sorazmernih nevarnostih za vse modele so bili uporabljeni vrhunski testi tipa Kolmogorov. Podmnožica biomarkerjev s statistično pomembnostjo po prilagoditvi in ​​tisti z najmočnejšimi ocenami točk so bili pregledani v replikacijski kohorti ZDA. Ta strategija je olajšala izbiro najbolj obetavnih biomarkerjev med 40 možnimi biomarkerji v krvi in ​​urinu, izmerjenimi po operaciji, s čimer je zmanjšala pristranskost ponovne substitucije in izbire modela, kar je v veliki meri obravnavalo skrb večkratnega testiranja. model nevarnosti, ki upošteva konkurenčno tveganje smrti. Izvedli smo dodatno analizo, ki je ocenila interakcijo med AKI in našim primarnim izidom ter med predoperativno kronično ledvično boleznijo in našim primarnim izidom.

Združili smo rezultate dveh kohort in uporabili statistiko testa I2 za kvantificiranje obsega heterogenosti. Skupna ocena je bila uporabljena za vse primerjave, kjer test Q ni bil statistično pomemben. Vse združene ocene razmerja nevarnosti so bile izračunane z uporabo metode metaanalize naključnih učinkov. Vse analize so bile izvedene s SAS (različica 9.4, SAS Institute, Cary, NC), Stata (različica 14, StataCorp LLC, College Station, TX) in R (različica 3.1.2, R Foundation for Statistical Computing, Dunaj, Avstrija) . Vsi testi statistične pomembnosti so bili {{10}}stranski, pri čemer je bil P < 0,05="">

RAZKRITJE

MGS je prejel nepovratna sredstva od Cricket Health, prejel je honorarje za svetovanje od Univerze v Washingtonu in ima lastniški delež v TAI Diagnostics in Cricket Health. SGC in CRP sta člana svetovalnega odbora Renalytix AI in imata lasten kapital. V zadnjih 3 letih je SGC prejel honorarje za svetovanje od Goldfifinch Bio, CHF Solutions, Quark Biopharma, Janssen Pharmaceuticals, Takeda Pharmaceuticals in Relypsa. JLK je prejel honorarje za raziskave od Bioporto in Astute Medical ter honorarje za svetovanje od Baxter, Astute Medical in SphingoTec. Vsi drugi avtorji so izjavili, da nimajo konkurenčnih interesov.

Cistanche se uporablja za zdravljenje bolezni ledvic.

REFERENCE

1. Rosner MH, Okusa MD. Akutna poškodba ledvic, povezana s srčno operacijo. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 19–32.

2. Vervoort D, Meuris B, Meyns B, et al. Globalna srčna kirurgija: dostop do kardiokirurške oskrbe po vsem svetu. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020; 159: 987–996.

3. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG, et al. Dolgoročno tveganje umrljivosti in drugih neželenih izidov po akutni poškodbi ledvic: sistematični pregled in metaanaliza. Am J Kidney Dis. 2009; 53: 961–973.

4. Coca SG, Garg AX, Thiessen-Philbrook H, et al. Urinski biomarkerji AKI in umrljivost 3 leta po operaciji srca. J Am Soc Nephrol. 2014; 25: 1063–1071.

5. Parikh CR, Puthumana J, Shlipak MG, et al. Povezava biomarkerjev poškodbe ledvic z dolgoročnimi kardiovaskularnimi izidi po operaciji srca. J Am Soc Nephrol. 2017; 28: 3699–3707.

6. Chawla LS, Kimmel PL. Akutna ledvična poškodba in kronična ledvična bolezen: integrirani klinični sindrom. Kidney Int. 2012; 82: 516–524.

7. Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, et al. Ledvična oksigenacija in hemodinamika pri poškodbi ledvic. Nefron. 2017; 137: 260–263.

8. Parikh CR, Mishra J, Thiessen-Philbrook H, et al. Urinski IL-18 je zgodnji napovedni biomarker akutne poškodbe ledvic po operaciji srca. Kidney Int. 2006; 70: 199–203.

9. Moledina DG, Hall IE, Thiessen-Philbrook H, et al. Učinkovitost serumskega kreatinina in biomarkerjev ledvične poškodbe za diagnosticiranje histološke akutne tubularne poškodbe. Am J Kidney Dis. 2017; 70: 807–816.

10. Haase M, Kellum JA, Ronco C. Subklinični AKI - nastajajoči sindrom s pomembnimi posledicami. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 735–739.

11. Fernandez FG, Falcoz PE, Kozower BD, et al. Podatkovne zbirke Združenja torakalnih kirurgov in Evropskega združenja torakalnih kirurgov za splošno torakalno kirurgijo: skupna standardizacija spremenljivih definicij in terminologije. Ann Thorac Surg. 2015; 99: 368–376.

12. Coca SG. Izidi in potek delovanja ledvic po akutni poškodbi ledvic: ozka pot v pogubo. Kidney Int. 2017; 92: 288–291.

13. Glej EJ, Jayasinghe K, Glassford N, et al. Dolgoročno tveganje neželenih izidov po akutni poškodbi ledvic: sistematični pregled in metaanaliza kohortnih študij z uporabo konsenznih definicij izpostavljenosti. Kidney Int. 2019; 95: 160–172.

14. Parikh CR, Coca SG, Thiessen-Philbrook H, et al. Postoperativni biomarkerji napovedujejo akutno poškodbo ledvic in slabe rezultate po operaciji srca pri odraslih. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 1748–1757.

15. Zhang WR, Garg AX, Coca SG, et al. Koncentracije IL-6 in IL-10 v plazmi napovedujejo AKI in dolgoročno umrljivost pri odraslih po operaciji srca. J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 3123–3132.

16. Kang W, Liang Q, Du L, et al. Zaporedna uporaba bFGF in BMP-2 olajša osteogeno diferenciacijo matičnih celic človeškega periodontalnega ligamenta. J Parodontal Res. 2019; 54: 424–434.

17. Zittermann SI, Issekutz AC. Osnovni fibroblastni rastni faktor (bFGF, FGF-2) potencira rekrutacijo levkocitov za vnetje s povečanjem ekspresije endotelijske adhezijske molekule. Am J Pathol. 2006; 168: 835–846.

18. Han WK, Bailly V, Abichandani R, et al. Molekula poškodbe ledvic-1 (KIM-1): nov biomarker za poškodbo proksimalnih ledvičnih tubulov pri človeku. Kidney Int. 2002; 62: 237–244.

19. Ichimura T, Bonventre JV, Bailly V, et al. Molekula za poškodbo ledvic-1 (KIM-1), domnevna adhezijska molekula epitelijskih celic, ki vsebuje novo domeno imunoglobulina, je po poškodbi povečana v ledvičnih celicah. J Biol Chem. 1998; 273: 4135–4142.

20. Parikh CR, Thiessen-Philbrook H, Garg AX, et al. Učinkovitost molekule poškodbe ledvic-1 in proteina, ki veže maščobne kisline v jetrih, ter kombiniranih biomarkerjev AKI po operaciji srca. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8: 1079–1088.

21. Schulz CA, Engstrom G, Nilsson J, et al. Ravni plazemske molekule poškodbe ledvic-1 (p-KIM-1) in poslabšanje delovanja ledvic v 16 letih. Presaditev Nephrol Dial. 2020; 35: 265–273.

22. Nowak N, Skupien J, Niewczas MA, et al. Povečana koncentracija molekule poškodbe ledvic v plazmi-1 kaže na zgodnje progresivno upadanje ledvične funkcije pri bolnikih brez proteinurije s sladkorno boleznijo tipa 1. Kidney Int. 2016; 89: 459–467.

23. Kim Y, Matsushita K, Sang Y, et al. Povezava visoko občutljivega srčnega troponina T in natriuretičnega peptida s pojavom ESRD: študija tveganja za aterosklerozo v skupnostih (ARIC). Am J Kidney Dis. 2015; 65: 550–558.

24. Choudhary R, ​​Gopal D, Kipper BA, et al. Kardiorenalni biomarkerji pri akutnem srčnem popuščanju. J Geriatr Cardiol. 2012; 9: 292–304.

25. Bansal N, Hyre Anderson A, Yang W, et al. Visoko občutljiv troponin T in N-terminalni natriuretični peptid tipa pro-B (NT-proBNP) in tveganje za srčno popuščanje pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo: študija kohorte kronične ledvične insuficience (CRIC). J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 946–956.

26. Niewczas MA, Gohda T, Skupien J, et al. Receptorji TNF 1 in 2 v obtoku napovedujejo ESRD pri sladkorni bolezni tipa 2. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 507–515.

27. Saulnier PJ, Gand E, Ragot S, et al. Povezava serumske koncentracije TNFR1 z umrljivostjo zaradi vseh vzrokov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično ledvično boleznijo: spremljanje kohorte SURDIAGENE. Diabetes Care. 2014; 37: 1425–1431.

28. Mansour SG, Zhang WR, Moledina D, et al. Povezava označevalcev angiogeneze z akutno poškodbo ledvic in smrtnostjo po operaciji srca. Am J Kidney Dis. 2019; 74: 36–46.

29. Joyner JL, Garg AX, Shlipak MG, et al. Urinski cistatin C in akutna ledvična poškodba po operaciji srca. Am J Kidney Dis. 2013; 61: 730–738.

30. Moledina DG, Isguven S, McArthur E, et al. Kemotaktični protein plazemskih monocitov-1 je povezan z akutno poškodbo ledvic in smrtjo po srčnih operacijah. Ann Thorac Surg. 2017; 104: 613–620.

31. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Nova enačba za oceno hitrosti glomerulne filtracije. Ann Intern Med. 2009; 150: 604–612.