Klinične značilnosti akutne okvare ledvic pri bolnikih, ki prejemajo dabrafenib in trametinib Ⅱ
Dec 01, 2023
REZULTATI
Identificirali smo 266 bolnikov, ki so prejemali dabrafenib med letoma 2010 in 2019 znotraj mreže zdravstvenega varstva Mass General Brigham, ki vključuje bolnike, pregledane v dveh večjih centrih (Massachusetts General Hospital Cancer Center in Dana Farber Cancer Institute) v Bostonu, MA, ZDA. Po uporabi naših meril za izključitev je bilo v analizo vključenih 199 bolnikov. Razlogi za izključitev so bili nezadostni zapisi za določitev datuma začetka dabrafeniba in trametiniba (n ¼ 33), pomanjkanje izhodiščnega kreatinina (n ¼ 26), pomanjkanje ponovnega kreatinina po začetku dabrafeniba in trametiniba (n ¼ 7) ali na dializi na začetku zdravljenja (n ¼ 1). Bolnike so spremljali povprečno 680 dni (SD 692) in 6- in 12-mesečno preživetje je bilo 81 oziroma 54 %
CISTANCHE PREHRANSKO DOPOLNILO ZA SPOLNO IZBOLJŠANJE FENILETANOIDNI GLIKOZIDI 75% EHINAKOZID 30% AKTEOZID 12%
Osnovne značilnosti
Povprečna starost je bila 59 let (SD 16), 56 % jih je bilo moških, 94 % belcev, 10 % je imelo sladkorno bolezen, 57 % je imelo hipertenzijo in 30 % je imelo bolezen jeter na začetku ( Tabela 1). Večina (75 %) je prejemala dabrafenib in trametinib za zdravljenje melanoma. Večina (95 %) je začela standardno odmerjanje dabrafeniba 150 mg dvakrat na dan in trametiniba 2 mg na dan. Skupaj 29 % jih je imelo nedavno ali sočasno ICI. Povprečni izhodiščni kreatinin je bil 0,9 mg/dl (SD 0,2) in 20 bolnikov (10 %) je imelo kronično ledvično bolezen (eGFR<60 mL/min/1.73 m2 ) at baseline. Overall, 42 patients (21%) experienced AKI at a mean of 141 days (SD 116) after starting dabrafenib. AKI Stage 1 (creatinine >1.5–2 times baseline) was seen in 21 patients (50%), AKI Stage 2 (creatinine >2–3 times baseline) in 13 patients (31%) and AKI Stage 3 (creatinine >3-kratnik izhodiščne vrednosti ali potreba po dializi) pri 8 bolnikih (19 %).
Etiologija in napovedovalci AKI
S podrobnim pregledom kart 42 bolnikov z AKI smo odkrili jasne alternativne vzroke za AKI pri 32 bolnikih (slika 1). Vendar je 10 bolnikov (5 % celotne kohorte, 24 % bolnikov z AKI) doživelo AKI v kontekstu vročinskih sindromov, ki jih povzročata dabrafenib in trametinib, za katere je značilna akutna vročinska bolezen; vsi so imeli kombinacijo vročine, mrzlice in prebavnih težav (slabost/bruhanje/driska). Dodatni podatki, tabela S1 povzema klinične ugotovitve v teh primerih. Osem bolnikov (80 %) je imelo povišane jetrne encime, dva (20 %) sta imela novonastali izpuščaj in nobeden ni imel eozinofilije. Analiza urina je bila opravljena pri osmih bolnikih; le dva sta imela levkociturijo in ena hematurijo (dodatni podatki, tabela S1). Pri večini se je z odtegnitvijo dabrafeniba in trametiniba hitro izboljšalo. Štirje bolniki (40 %) so zaradi dolgotrajnih simptomov prejemali kortikosteroide (prednizon 10 mg na dan ali enakovredno). Resnost AKI pri teh 10 bolnikih je bila naslednja: pet bolnikov je imelo AKI stopnje 1, trije so imeli AKI stopnje 2 in dva sta imela AKI stopnje 3. Polovica jih je bila v času AKI hospitaliziranih, polovica pa ambulantnih. Šest od 10 bolnikov je bilo ponovno zdravljenih z nižjimi odmerki dabrafeniba in trametiniba; 2 od 6 (33 %) sta imela ponavljajočo se AKI (dodatni podatki, tabela S1).
FIGURE 1: Etiology and severity of AKI. Chart review of each case of AKI uncovered the following etiologies, adjudicated by two nephrologists. Dabrafenib and trametinib–associated AKI [n ¼ 10 (24%)] occurred in patients manifesting systemic symptoms of fever, rash and liver function test abnormalities attributed to dabrafenib–trametinib toxicity by their primary oncologist. Prerenal azotemia [n ¼ 17 (40%)] occurred due to dehydration (poor oral intake, diarrhea and vomiting) that resolved within 48 h of supportive care. Infection-associated ATN [n ¼ 4 (10%)] lasted >48 h kljub podporni oskrbi in je bil v vseh primerih povezan z dokumentirano okužbo/sepso. AKI zaradi drugih nefrotoksičnih učinkovin proti raku [n=3 (7 %)] so pripisali uporabi vemurafeniba (n=1) ali pembrolizumaba (n=2). AKI, povezana z neozdravljivo boleznijo [n=8 (19 %)], se je pojavila v času vpisa v hospic ali smrti.
Druge etiologije AKI so vključevale prerenalno azotemijo (40 % AKI), s sepso povezano ATN (10 %), nefrotoksičnost zaradi drugih zdravil proti raku pri 7 % (pripisano pembrolizumabu pri 2 ali vemurafenibu pri 1) in AKI, ki se je pojavila kot del terminalnega upada (19 %). Razčlenitev etiologij AKI in stopenj resnosti je prikazana na sliki 3.
Univariabilni logistični regresijski model, prikazan v tabeli 1, je pokazal, da je bila že obstoječa jetrna bolezen edina značilnost, ki je bila bistveno večja pri bolnikih, pri katerih se je razvila AKI, v primerjavi s tistimi, pri katerih se ni. V multivariabilnem modelu, ki je vključeval tudi starost in spol, je obstoječa bolezen jeter še naprej napovedovala AKI, s prilagojenim razmerjem obetov 3,13 (95-odstotni interval zaupanja 1,55–6,35; P < 0,01) (dodatni podatki, tabela S2). Uporaba zaviralcev protonske črpalke (PPI) je bila večja v skupini, ki je razvila AKI, vendar to ni bilo statistično pomembno. Izhodiščno delovanje ledvic in sočasno jemanje drugih zdravil, povezanih z AIN, nista bila povezana z AKI. Ugotavljamo, da je naša definicija osnovne uporabe zdravil, ki je zajela podatke na recept in ne uporabe brez recepta, verjetno podcenila uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID). Pregled 10 primerov AKI, povzročenih z dabrafenibom in trametinibom, je pokazal, da jih je polovica poročala o jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil za zdravljenje vročine v času, ko je bila diagnosticirana AKI (dodatni podatki, tabela S1).
We identified one patient with biopsy-proven AIN. He was a 70-year-old man with a history of Stage IIIA malignant melanoma who presented to the hospital with fever, elevated creatinine and liver function test abnormalities. He had been started on dabrafenib and trametinib 5 months prior to presentation after undergoing a wide excision and axillary lymph node removal. His treatment was complicated by recurrent fevers that worsened despite dose adjustments and treatment holidays (Figure 2). His last dose of dabrafenib and trametinib was 10 days prior to presentation and his baseline creatinine was 1.1 mg/dL at that time. He endorsed rare ibuprofen use, with the last dose taken >1 teden pred sprejemom. V ordinaciji njegovega onkologa so laboratorijske preiskave pokazale povišan serumski kreatinin 2,2 mg/dL in nenormalne teste delovanja jeter (alanin aminotransferaza 151 U/L, aspartat transferaza 127 U/L, alkalna fosfataza 652 U/L, skupni bilirubin {{6} }.5 mg/dl in albumin 3,5 g/dl). Natrij v njegovem urinu je bil 99 mg/dl, razmerje med beljakovinami v urinu in kreatininom pa 0.25 g/g kreatinina (normalno območje<0.15 g/g). Urine sediment microscopy showed rare leukocyte casts. Complete blood count (CBC) with differential was only remarkable for mild lymphopenia and normocytic anemia with hemoglobin of 10.4 g/dL; eosinophilia was not present. When his creatinine did not improve with intravenous normal saline administration, he was admitted to the hospital and underwent kidney biopsy. The biopsy showed diffuse interstitial inflammation involving up to 70% of the cortex, associated with edema, granuloma formation, focal tubular rupture and severe tubulitis (Figure 3). He has treated with intravenous methylprednisolone 500 mg for 2 days, then started on prednisone 60 mg daily, which was tapered by 10 mg every 3 days for an 18-day total course of corticosteroids. Serum creatinine improved to 1.3 mg/dL within the first week of treatment and remained at 1.2 mg/dL at his last follow-up, >6 tednov po zaključku jemanja steroidov (slika 2). Njegovi testi delovanja jeter so se prav tako normalizirali s kortikosteroidi. Njegovo adjuvantno zdravljenje je bilo trajno prekinjeno, vendar ostaja v popolni remisiji.
SLIKA 2: Klinični potek bolnika z AIN. Bolnik je začel jemati standardne odmerke dabrafeniba–trametiniba. Začel je doživljati ponavljajoče se epizode zvišane telesne temperature in mrzlice, ki so se začele 1 teden po začetku zdravljenja z dabrafenibom in trametinibom, zaradi česar so bili odmerki prekinjeni in zmanjšani. Njegov kreatinin je še naprej naraščal kljub 10-dnevni prekinitvi zdravljenja. Sprejeli so ga v bolnišnico, mu dali intravensko hidracijo in opravili biopsijo ledvic, ki je pokazala granulomatozni intersticijski nefritis. Prejel je dva intravenska odmerka 500 mg metilprednizolona in bil odpuščen s hitrim zmanjševanjem odmerka prednizona (začel s 60 mg in zmanjševal za 10 mg vsake 3 dni).
Analiza baze podatkov FAERS je pokazala skupno 250 neželenih dogodkov, povezanih z ledvicami, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali dabrafenib (dodatni podatki, tabela S3). Štirideset odstotkov neželenih učinkov so opazili pri moških, 32 % pa pri ženskah (28 % neznanih). Povprečna starost neželenih učinkov je bila 67 let (SD 11) za moške in 64 let (SD 23) za ženske. 'Poškodba ledvic' je bila najpogostejši neželeni ledvični dogodek, opažen pri 115 bolnikih. Drugi neželeni učinki, povezani z ledvicami, so vključevali hiponatremijo (26 %) in hipokalemijo (16 %).
DISKUSIJA
V kohorti skoraj 200 bolnikov, ki so prejemali dabrafenib in trametinib, smo ugotovili, da je, tako kot pri drugih kombiniranih terapijah BRAF–MEK, AKI pogost in se pojavi pri 21 % v prvem letu. Vendar smo ugotovili, da se je AKI pojavila pri 10 bolnikih (5 % celotne kohorte) v okviru hudih febrilnih sindromov, pripisanih dabrafenibu in trametinibu; to je edinstveno v primerjavi s poročili o AKI po vemurafenibu–kobimetinibu in enkorafenibu–binimitinibu. Bolniki so imeli gastrointestinalne simptome in nepravilnosti pri testih delovanja jeter, manjšina pa je imela tudi izpuščaj ali spremembe duševnega stanja. Stopnja AKI, povezane z dabrafenibom in trametinibom, je v tej študiji v resničnem svetu višja, kot je bilo predlagano v prejšnjih preskušanjih in informacijah o predpisovanju [9, 10]. Čeprav je večina primerov izzvenela s prekinitvijo zdravljenja, je več bolnikov potrebovalo kortikosteroide za znižanje vročine in odpravo AKI. Večina bolnikov je bila ponovno zdravljena z dabrafenibom in trametinibom, in čeprav sta se pri nekaterih ponovila febrilni sindrom in AKI, jih je več lahko preneslo zmanjšanje odmerka brez ponovne AKI. Identificirali smo tudi drugi prijavljeni primer hudega z biopsijo dokazanega AIN, ki se je pojavil po dabrafenibu in trametinibu. Kljub dejstvu, da je AIN v informacijah o predpisovanju dabrafeniba naveden kot pogost neželeni dogodek, je prava incidenca nejasna, saj je v literaturi opisan le en predhodni primer [11]. Ta serija nakazuje, da je pojavnost AIN<1%, although no other patients with dabrafenib and trametinib–induced AKI in this series underwent kidney biopsy, thus AIN may have been underdiagnosed.
Drugi zaviralci BRAF in kombinacije BRAF-MEK so bili povezani z AKI [3, 4, 16–19]. Pri vemurafenibu so poročali o primerih z biopsijo dokazane intersticijske fibroze in akutne žariščne tubularne poškodbe [3, 19, 20]. Incidenca AKI po uporabi ter vemurafeniba (opredeljena kot 1.5--kratno povečanje kreatinina od izhodišča) je bila 60 % v 74-seriji bolnikov [19]. Incidenca AKI pri bolnikih, ki prejemajo kombinirano terapijo BRAF-MEK, je manjša in se giblje od 24 do 26 % pri bolnikih, zdravljenih z vemurafenibom in kobimitinibom ali enkorafenibom in binimetinibom [4, 21]. Ena študija je pokazala, da je mehanizem povišanega kreatinina pri bolnikih, ki prejemajo vemurafenib, lahko povezan z zaviranim tubularnim izločanjem kreatinina kot tudi z okvaro delovanja ledvic; dva bolnika v tej seriji sta bila podvržena biopsiji, ki je pokazala neposredno poškodbo ledvičnih tubulnih epitelijskih celic [22]. V nedavni seriji AKI po enkorafenibu in binimetinibu so bolniki pokazali znake poškodbe ledvičnih tubulov. Nobeden od bolnikov z AKI ni imel povišane telesne temperature, izpuščaja ali kliničnih značilnosti AIN, vendar nobenemu niso opravili biopsije [4]. Druga poročila o primerih kažejo, da se lahko po inhibiciji BRAF-MEK pojavijo glomerularne lezije, vendar se zdi, da je to redko [16, 23]. Perisco et al. [23] so testirali učinek dabrafeniba in trametiniba na kultivirane človeške podocite, kar je pokazalo, da je dabrafenib medsebojno vplival in znižal PLCe1, protein, povezan z razrezano diafragmo, ter tudi znižal nefrin in povečal prepustnost monoslojev podocitov. Vendar pa v naši študiji bolniki z AKI, povezanimi z dabrafenibom in trametinibom, niso imeli pomembne proteinurije; samo en primer je imel 2þ proteinurijo na merilni paličici.
Febrile syndromes that share overlapping features with cytokine release syndrome are being recognized more commonly after targeted cancer therapies, particularly when given after ICIs [24, 25]. It is important to note that 7 of 10 of our cases of dabrafenib and trametinib–associated AKI did not have concurrent exposure to ICIs (Supplementary data, Table S1). The FDA prescribing information recommends withholding dabrafenib and trametinib for fever >104 F ali za resne febrilne reakcije ali zvišano telesno temperaturo, ki jo spremlja hipotenzija, okorelost ali mrzlica, dehidracija ali AKI [9, 10]. Priporočljivo je tudi natančno spremljanje serumskega kreatinina med epizodami hude pireksije.
The mechanism of AIN after dabrafenib and trametinib is unclear. There is considerable debate about whether corticosteroids should be used in AIN versus simply withholding the offending agent [26–28]. We note that in this case, the patient's serum creatinine continued to rise for >10 dni ne prejemanja dabrafeniba in trametiniba kljub podporni oskrbi z intravensko hidracijo. Biopsija ledvic je pokazala hud, aktiven tubulitis s tvorbo granuloma, zato so bili aplicirani kortikosteroidi. Njegov kreatinin se je hitro izboljšal, ko je prejel metilprednizolon, po zaključku 18--dnevnega cikla prednizona pa ni imel ponovitve AKI. To je v nasprotju s prejšnjim poročilom o z biopsijo dokazanem AIN po dabrafenibu in trametinibu v literaturi, kjer je imel bolnik ponavljajočo AKI po prekinitvi kortikosteroidov [11]. Zaradi izrazite vročine in mrzlice, ki ju lahko povzročita dabrafenib in trametinib, se bolnikom pogosto svetuje, naj zvišano telesno temperaturo zdravijo z izmenično uporabo acetaminofena in nesteroidnih protivnetnih zdravil. Nesteroidna protivnetna zdravila lahko okrepijo prerenalno azotemijo in so povezana z AIN in polovica bolnikov z AKI je nedavno poročala o uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil [29, 30]. Poročali so tudi o zapletenem razmerju med sočasnimi zdravili, ki povzročajo AIN, kot dejavnikom tveganja za neželene učinke, povezane z ledvicami, pri bolnikih, zdravljenih z ICI [31]. V primeru poročil je bil dabrafenib opisan kot potencialni sprožilec za ponovno aktivacijo že obstoječih avtoimunskih bolezni, kot sta dermatomiozitis in granulomatoza, povezana z antinevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi (ANCA), s poliangiitisom [32, 33]. Mehanizmi za tako z dabrafenibom povezano krepitev imunosti niso ugotovljeni. Ni znano, ali z dabrafenibom posredovana AIN in prej omenjena reaktivacija avtoimunske bolezni sledita isti poti, zato so na tem področju potrebne nadaljnje raziskave. ANCA niso izmerili v nobenem od naših primerov AKI, povezane z dabrafenibom.
While most of the patients (75%) in our series had melanoma, dabrafenib and trametinib are also approved by the FDA for the treatment of BRAFV600E-mutated non–small cell lung carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma. These agents are also under clinical study in >80 kliničnih preskušanj [34]. Zaradi omejenega števila drugih vrst raka, vključenih v našo populacijo, je težko sklepati o tem, ali je AKI, povezana z dabrafenibom in trametinibom, odvisna od osnovne vrste raka ali stopnje bolezni. Prihodnja klinična preskušanja zaviranja BRAF-MEK bi morala vključevati opise rakavih obolenj in longitudinalno oceno delovanja ledvic, da bi ugotovili razlike v AKI med vrstami raka in z različnimi ciljnimi terapijami
Naša študija ima več omejitev. Prvič, to je bila pretežno bela populacija, ki izvira iz ene same zdravstvene mreže, kar omejuje posploševanje. Poleg tega je možno, da so bolniki opravili laboratorijske študije v bolnišnicah zunaj naše zdravstvene mreže, kar je povzročilo podcenjevanje pogostnosti AKI. Vključili smo le paciente, ki so jim v 12-mesečnem obdobju spremljanja izmerili vsaj en kreatinin, da zagotovimo, da bolniki, ki večino oskrbe prejemajo zunaj našega zdravstvenega sistema, niso vključeni v analizo. Retrospektivno zbiranje podatkov je povzročilo omejeno klinično fenotipizacijo nekaterih primerov AKI, zato smo se morali zanašati na razpoložljive laboratorijske podatke in klinično oceno v času dogodka. Vendar je bil pregled vsakega primera s strani dveh nefrologov prednost. Dejstvo, da je bila samo pri enem bolniku opravljena biopsija ledvic, omejuje našo sposobnost dokončne opredelitve incidence AIN z dabrafenibom in trametinibom.
Poznavanje tveganja AKI in kliničnih značilnosti AKI je pomembno pri bolnikih, ki se zdravijo proti raku, saj AKI negativno vpliva na preživetje raka [35, 36]. Poleg tega lahko AKI povzroči prekinitve zdravljenja in omeji dostop do alternativnih terapij raka ali kliničnih preskušanj, od katerih so mnoga omejena ali niso raziskana pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic [37, 38]. Zdravniki se morajo zavedati, da je AKI pogosta pri bolnikih, ki prejemajo dabrafenib in trametinib. Spremljanje delovanja ledvic (serumski kreatinin in analiza urina) mora biti del standardne ocene pri bolnikih, ki prejemajo ta zdravila. AKI je lahko neposreden ali posreden stranski učinek uporabe dabrafeniba in trametiniba. Pri bolnikih, pri katerih AKI ne izzveni hitro s prekinitvijo zdravljenja in podporne oskrbe, morajo zdravniki razmisliti o biopsiji ledvic, da bi ocenili, ali je AIN prisoten.
REFERENCE
1. Flaherty KT, Infante JR, Daud Aet al.Kombinirana inhibicija BRAF in MEKpri melanomu z mutacijami BRAF V600.N Engl J Med2012; 367: 1694–1703
2. Long GV, Strojakovskiy D, Gogas Het al.Dabrafenib in trametinib protidabrafenib in placebo za Val600 melanom z mutacijo BRAF: multicentrični,dvojno slepo randomizirano kontrolirano preskušanje faze 3.Lanceta2015; 386: 444–451
3. Wanchoo R, Jhaveri KD, Deray Get al.Učinki zaviralcev BRAF na ledvice: asistematičnega pregleda Mednarodne mreže za raka in ledvice.Clin Kidney J2016; 9: 245–251
4. Seethapathy H, Bates H, Chute DFet al.Sledi akutna poškodba ledvicenkorafenib in binimetinib za metastatski melanom.Kidney Med2020; 2: 373–375
5. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZAet al.Dabrafenib in trametinibzdravljenje bolnikov z lokalno napredovalo ali metastatsko V600-mutantno anaplastikorak ščitnice.J Clin Oncol2018; 36: 7–13
6. Planchard D, Smit EF, Groen HJMet al.Dabrafenib in trametinib vbolnikih s predhodno nezdravljenim zdravilom BRAFV600E-mutantni metastatski nedrobnoceličnipljučni rak: odprto preskušanje 2. faze.Lancet Oncol2017; 18: 1307–1316
7. Long GV, Hauschild A, Santinami Met al.Adjuvant dabrafenib in trametinibpri melanomu z mutacijo BRAF v III.N Engl J Med2017; 377: 1813–1823
8. Robert C, Karaszewska B, Schachter Jet al.Izboljšano splošno preživetje vmelanoma s kombinacijo dabrafeniba in trametiniba.N Engl J Med2015; 372: 30–39
9. TAFINLAR Popolne informacije o predpisovanju. Basel, Švica: Novartis,2020 10. MEKINIST Popolne informacije o predpisovanju. Basel, Švica: Novartis,2020
Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
