Pogosti dejavniki Alzheimerjeve bolezni in revmatoidnega artritisa – Patomehanizem in zdravljenje 1. del

Povzetek:

Kopičenje amiloidnih plakov ali napačno zvitih fragmentov beljakovin vodi v razvoj stanja, znanega kot amiloidoza, ki je klinično priznana kot sistemska bolezen.

Amiloidni plaki so pogost patološki pojav pri starejših. Kažejo se kot nenormalno odlaganje amiloida v možganskem tkivu, kar lahko resno vpliva na spomin in kognitivne sposobnosti starejših. Vendar moramo ohraniti pozitiven odnos, saj obstaja veliko načinov, kako omiliti in zmanjšati vpliv amiloidnih oblog na spomin.

Prvič, zmerna vadba je učinkovita metoda. Študije so pokazale, da lahko zmerna aerobna vadba izboljša spomin in kognitivne sposobnosti. Pri starejših lahko izberete nizko intenzivno vadbo, kot je hoja, skakanje vrvi, plavanje ipd., tri do petkrat na teden, vsakič več kot 30 minut.

Drugič, ohranjanje družabnih aktivnosti je tudi učinkovita metoda. Starejše ljudi pogosto mučita osamljenost in depresija, ki lahko povzročita veliko stresa in tesnobe ter s tem pospešita rast amiloidnih oblog. Pogovori s prijatelji, sodelovanje v dejavnostih skupnosti in prostovoljstvo so zelo dobre družbene dejavnosti, ki lahko izboljšajo kakovost življenja ter fizično in duševno zdravje starejših.

Poleg tega je pri blaženju vpliva amiloidnih oblog zelo koristna tudi razumna prehrana. Izberite čim več različnih hranljivih živil, kot so sadje, zelenjava, oreščki in ribe. Obenem se izogibajte pretiranemu uživanju maščob in sladkorja, saj ta živila pospešijo nastajanje amiloidnih oblog.

Skratka, povezava med amiloidnimi plaki in izgubo spomina pri starejših obstaja, vendar moramo ohraniti pozitiven odnos in sprejeti ukrepe za ublažitev njenega vpliva. Z zmerno telesno vadbo, družabnimi aktivnostmi in razumno prehrano lahko starejši ohranjajo zdravo telo in duha ter kakovostno življenje. To kaže, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche tradicionalna kitajska zdravilna snov s številnimi edinstvenimi učinki, eden izmed njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche izhaja iz različnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite Spoznaj načine za izboljšanje spomina

Amiloidoza ima posebno vlogo v patogenezi nevrodegenerativnih bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen (AD), Parkinsonova bolezen in revmatoidni artritis (RA).

Pojav amiloidoze je v korelaciji s procesom staranja organizma in ker dandanes starost določa udobje delovanja in odprava neprijetnih simptomov bolezni pri starejših, je izpostavljenost tej temi upravičena.

Pri Alzheimerjevi bolezni amiloidni plaki negativno vplivajo na glutaminergični in holinergični prenos ter izgubo simpatičnega proteina, medtem ko pri RA amiloidi, ki jih spodbuja aktivnost imunskega sistema, vplivajo na degradacijo osteoartikularne vezi.

Naslednja monografija opozarja na prekomerno reaktivnost imunskega sistema pri AD in RA, opisuje delovanje krvno-možganske pregrade kot vmesnega medija med RA in AD ter nakazuje smer dosedanjih raziskav, ki se osredotočajo na ugotavljanje razmerja in vzročno-posledična povezava med temi motnjami.

Prispevek predstavlja možne usmeritve zdravljenja amiloidoze s posebnim poudarkom na inovativnih terapijah.

Ključne besede: Alzheimerjeva bolezen; revmatoidni artritis; amiloid; imunski sistem.

1. Amiloidni plaki, zgradba, pomen, dejavniki predispozicije za njihov nastanek

Amiloidoza je bolezen, povezana z zunajceličnim kopičenjem napačno zvitih beljakovinskih fragmentov [1]. Amiloidne beljakovine so označene kot "kameleonske beljakovine" zaradi njihove značilne sposobnosti, da sprejmejo več konformacij [2].

Treba je opozoriti, da so amiloidni proteini nerazvejeni in imajo premer od 70 do 120 Å [3]. Prve študije izoliranih amiloidnih fibril so se nanašale na poznavanje njihove strukture. Študije rentgenske difrakcije so pokazale, da imajo amiloidu podobne beljakovine navzkrižno strukturo [4,5]. Kasnejše študije z analizo NMR so to hipotezo še dodatno potrdile [6].

Zaradi vseprisotne prisotnosti beljakovin v telesnih celicah se amiloidoza klinično obravnava kot sistemska bolezen [7]. Na primer, kopičenje amiloida igra posebno vlogo v patogenezi Alzheimerjeve bolezni (AD), Parkinsonove bolezni ali transtiretinske amiloidoze [8]. ]. Nenormalno zlaganje beljakovin, značilno za amiloidozo, najpogosteje zadeva transtiretinski protein (TRT) in lahko verigo imunoglobulina [9].

Pri amiloidozi beljakovina pridobi nenormalno strukturo z različnimi mehanizmi. Eden od njih je, da ima beljakovina naravno intrinzično težnjo, da sprejme apatološko strukturo, ki postane vidna s starostjo. Sedanje stanje se pojavi pri senilesistemski amiloidozi [10].

Ločen mehanizem je, da substitucija povzroči zamenjavo ene aminokisline z drugo, kar povzroči nagnjenost k nastanku dedne amiloidoze [11]. Zadnji mehanizem se nanaša na proteolitično preoblikovanje prekurzorskega proteina [12].

Amiloid je struktura, ki se pojavlja v obliki netopnih in patoloških usedlin. Najpogostejša komponenta usedlin je glikoprotein SAP (serumski amiloid P), ki spada v družino pentraksina, ki po radioaktivnem označevanju postane diagnostično orodje za slikanje prisotnosti patoloških proteinov [13].

Glikoprotein SAP je zaščiten pred proteolizo in ta lastnost zagotavlja njegovo odpornost na razgradnjo [14]. Proteoglikani so tudi sestavni del amiloida, ki kaže podobno kinetiko odlaganja celic kot fibrilarni proteini. Poleg tega se nahajajo v bližini specifičnih struktur zunajceličnega matriksa, kot so perlekan, laminin, entaktin in kolagen IV [15].

Kopičenje amiloida je odvisno od več dejavnikov. Visoka lokalna koncentracija beljakovin, nizek pH v celici in prisotnost nitastih semen povzročajo nagnjenost k kopičenju patoloških usedlin.

Prisotnost specifičnih receptorjev na celični površini dodatno vpliva na odlaganje amiloida. Receptorji RAGE so takšni receptorji-receptorji za napredne končne produkte glikacije, ki so receptorji za A- [16].

Cilj trenutnega raziskovalnega dela je pokazati, kako amiloid prispeva k poškodbam tkiva in disfunkciji organov. Najpogostejša teorija raziskuje, da prisotnost amiloidnih konglomeratov moti pravilno delovanje struktur v njegovi bližini. Pritisk, ki ga izvaja amiloid, postane neposredni vzrok za degeneracijo tkiv in organov v bližini amiloida.

Omeniti velja, da kopičenje proteinov z nenormalno strukturo vodi do motenj shomeostaze organizma [17]. Proces iniciacije tvorbe amiloida je povezan s človeško biološko uro (zlasti v starosti), genetskimi mutacijami, modifikacijami. po sintezi beljakovin ali pa je posledica povečane koncentracije amiloidogenega prekurzorja [18].

Številna znanstvena dela poudarjajo iskanje povezav med procesom staranja telesa in pojavom amiloidoze. Znano je, da tveganje za nastanek amiloidoze narašča s starostjo.

Staranje organizma povzroča nagnjenost k pojavu amiloida v tkivih in organih in je tudi signal za odlaganje proteinov s patološko strukturo [19]. Zgornja odvisnost je povezana s pomenom protostatičnega procesa, ki s starostjo niha.

Glavni pomen tega procesa je ohranjanje pravilne koncentracije beljakovin v celicah, njihove prostorske strukture in podcelične lokalizacije [20]. Poudariti je treba, da staranje organizma sproži odlaganje amiloidnih prekurzorskih proteinov, kot so amiloid (A), tau ali -sinuklein, katerih prisotnost je povezana s patologijo Alzheimerjeve ali Parkinsonove bolezni [21].

Poleg tega je treba omeniti, da je za proces fibrilacije potreben zadosten amiloidogeni potencial proteina in doseganje kritične lokalne koncentracije proteinskega prekurzorja.

Postopek iniciacije lahko povečajo zgoraj omenjeni dejavniki in interakcije proteina z zunajceličnimi matricami [22].

Najpogosteje odloženi patološki proteini so transtiretin (TRT), isletamiloidni polipeptid (IAPP), atrijski natriuretični faktor (ANF), apolipoprotein AI (ApoAI) in nedavno odkrita fibulinu podobna snov, ki vsebuje epidermalni rastni faktor: zunajcelični matrični protein 1 (EFEMP1). ) pri ljudeh z zunajceličnim matriksom1 (EFEMP1), APrP (prionski protein, divji tip), ACal ((pro)kalcitonin), ASem1, semenogelin 1 in huntingtin [23,24].

Avtorji so odstopili od podrobne razprave o vseh patoloških proteinih. Vendar je treba opozoriti, da sta AD in RA, obravnavani v delu, bolezni z amiloidno patologijo, kar je zahtevalo uvod v to temo.

Poleg tega se je veliko prejšnjih znanstvenih del o amiloidozi osredotočalo predvsem na patologijo amiloidne Alzheimerjeve bolezni [25]. Vendar pa je bilo na področju nedavnih raziskav ugotovljeno, da je amiloidoza motnja, ki vključuje številna tkiva in organe.

V teh študijah so poročali o obstoju vzročno-posledičnih razmerij med kopičenjem amiloida in pojavom presnovnih bolezni, bolezni srca in ožilja ter motenj skeletnega sistema [26] (tabela 1).

Glavna determinanta raziskav amiloida je potreba po ugotovitvi razmerja med procesom staranja telesa in nagnjenostjo k kopičenju patoloških beljakovin.

Raziskovanje podobnih tem je upravičeno, saj je pričakovana življenjska doba daljša, starost pa dandanes določa udobje delovanja oziroma odprava neprijetnih simptomov bolezni, ki spremljajo starejše [27].

Amiloid se kopiči po celem telesu: v osrednjem in perifernem živčnem sistemu ter številnih organih: srcu, ledvicah ter sistemu kosti in sklepov [29].

Literatura opisuje veliko vrst sistemske amiloidoze, od katerih so štiri najpogostejše: AL (amiloidoza imunoglobulinske lahke verige), AA (znana tudi kot sekundarna amiloidoza), ATTR (amiloidoza transtiretina) in A 2M (amiloidoza beta-2 mikroglobulina). ) [30]. Te amiloidoze so opisane v tabeli 2.

2. Amiloidni plaki pri AD in RA

AD je motnja živčevja in po ocenah svetovnega poročila o Alzheimerjevi bolezni bo leta 2050 njena pojavnost po vsem svetu presegla 152 milijonov ljudi [35]. Alzheimerjeva bolezen je nevrodegenerativna bolezen [36].

Po klasifikaciji ICD10 je opredeljena kot progresivna motnja, za katero je značilna razgradnja živčnih celic [37]. Izguba nevronov v predelih spomina v možganih povzroči spremembe, podobne demenci.

Nevrodegeneracija je v korelaciji s poslabšanjem kognitivnih funkcij, kar z napredovanjem bolezni bistveno omejuje učinkovito delovanje bolnikov. Poleg tega spremembe v zgornjih ravneh centralnega živčnega sistema (CŽS) povzročijo spremembe v vedenju bolnika oziroma nastanek psihiatrične motnje [38].

Z vidika nevrofiziologije je Alzheimerjeva bolezen povezana s pojavom dveh patoloških struktur v strukturah možganskega tkiva: zunajceličnih amiloidnih plakov in znotrajceličnih nevrofibrilarnih pentlj (NFT).

Pojav zgornjih struktur prispeva k pojavu atrofije živčnih celic [39,40]. Proces tvorbe peptida A, ki je marker bolezni, je povezan z encimsko cepitvijo amiloidnega prekurzorskega proteina (APP) [41].

APP se izmenjuje v dveh smereh, z dvema različnima rezalnima potema. V neamiloidogeni poti APP razcepi - in -sekretaza, da nastane peptid A 17-40/42 ali peptid A 1-16. Po drugi strani pa v primeru amiloidogene poti APP zaporedno cepijo - in -sekretaze, kar vodi do tvorbe peptida A polne dolžine (predvsem A 1-14/42) [42].

Čeprav je A 1-40 prisoten v veliko večjih količinah v možganih, je A 1-42 manj topna oblika in je bolj nagnjen k kopičenju. Proces kopičenja vodi do nastanka konglomeratov, ki jih v literaturi imenujemo oligomeri.

Zgornje strukture so preurejene v protofibrile in filamente, ki imajo svojo organizacijo v amiloidnih plakih [43]. Ena od hipotez je, da prekurzorji topnih fibril sprejmejo specifično kvartarno konformacijo, ki kaže znatno citotoksičnost, ki je trenutno večinoma neznana. Stimulacija mehanizmov oksidativnega stresa narekuje celično toksičnost in dodatno predpostavlja aktivacijo celičnih apoptotičnih poti.

Poleg tega prej omenjena hipoteza kaže, da so zrele, fibrilarne amiloidne usedline neaktivne rezervoarske strukture v ravnotežju z manj toksičnimi sindromi [44]. Prisotnost patoloških plakov vpliva na nevrotransmiterske sisteme, zlasti na glutamatergični sistem.

V tem sistemu je glavni nevrotransmiter glutamat, ki ima ključno vlogo v procesu ustvarjanja spominskih engramov. Dejavnost glutamata se zmanjša na njegovo posredovanje pri procesih učenja in spomina.

Dejavnost glutamata je povezana z drugo vrsto prenašalcev sporočil, kalcijevimi ioni (Ca2+), ki pomagajo ustvariti kemično okolje, potrebno za zbiranje informacij [45]. V patoloških pogojih povzroči presežek glutamata prekomeren intracelularni dotok kalcijevih ionov, kar posledično povzroči preobremenitev s kalcijem. V okolju prekomerne prisotnosti kalcija živčne celice odmrejo [46].

Pri Alzheimerjevi bolezni povzročijo plaki A zunajcelično kopičenje glutamata in intracelularno odlaganje kalcijevih ionov. Nefibrilarni oligomeri, ki so verjetno prisotni v višjih koncentracijah v bližini amiloidnih plakov, lahko prav tako motijo ​​homeostazo kalcija [47, 48]. Zato je treba omeniti, da plaki A povečajo dovzetnost nevronov za ekscitotoksičnost in izgubo sinaptičnih beljakovin [49].

Pri Alzheimerjevi bolezni opazimo tudi disfunkcijo holinergičnega prenosa v prednjih možganih. Pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo so v predelih možganske skorje odkrili osiromašeno presinaptično prisotnost holinergičnih markerjev in pokazalo se je, da je Meynertovo bazalno jedro (NBM), ki se nahaja v bazalnem prednjem delu možganov, podvrženo nevrodegeneraciji, ko bolezen napreduje [50,51]. ].

Izguba nevronov v prednjem in limbičnem sistemu vodi do disfunkcionalnih sprememb nikotinskih receptorjev z zmanjšanjem njihove gostote v možganski skorji in vpliva na aktivnost muskarinskih receptorjev v možganski skorji [52,53].

Holinergični nevroni prednjih možganov so celice z največjim nevrodegenerativnim potencialom in tudi strukture, ki so najbolj dovzetne za nastanek nevrofibrilarnih zapletov [54].

Osiromašenje holinergičnega prenosa je posledica prisotnosti amiloida in to razmerje je povezano z negativnim učinkom senilnih plakov na holin acetiltransferazo, ki sodeluje pri sintezi acetilholina [55]. Študije na živalskih modelih so pokazale, da holinergična izguba povzroči povečano kopičenje proteina A in tau [56].

Na podlagi drugih raziskav je bilo ugotovljeno, da motnje holinergičnega prenosa v možganih podgan inducirajo vnetne mehanizme in vplivajo na razkritje kognitivnih motenj [57].

Acetilholin, ki je nevrotransmiter holinergičnega sistema, dodatno vpliva na delovanje krvno-možganske pregrade. Trdili so, da izguba holinergičnega prenosa potencialno prispeva k nepravilnostim pri difuziji in transportu metabolitov med intersticijsko tekočino in cerebrospinalno tekočino. Oslabljena izmenjava snovi preko krvno-možganske bariere poslabša očistek A iz možganov [58].

Pokazalo se je tudi, da okvarjen holinergični prenos vpliva na kontinuiteto krvno-možganske pregrade in tako moti perivaskularni očistek A [59]. Opozoriti je treba, da se kopičenje amiloida beta začne v drugih delih možganov.

Na podlagi raziskave Palmqvista et al. [60], je znano, da se kopičenje fibril A začne v določenih regijah možganov, preden jih je mogoče najti v celotnem neokorteksu in preden pride do nevrodegeneracije. Raziskovalci so opisali, da zgodnje faze odlaganja amiloida potekajo v prekuneusu, posteriornem cingularnem korteksu in orbitofrontalnem korteksu.

Pri pregledu preiskovancev s še zgodnejšimi znaki kopičenja A (cerebrospinalna tekočina)−/PET (pozitronska emisijska tomografija)− subjekti, ki so v 2 letih prešli na CSF+/PET−), so ponovno opazili znatno povečano stopnjo kopičenja fibril A v medialni orbitofrontalni in posteriornega cingularnega korteksa v primerjavi s stabilnimi preiskovanci CSF−/PET− [60].

Braak [61] je opisal napredovanje patologije tau od locusa coeruleusa skozi transentorinsko regijo do kortikalnih območij. Ti podatki kažejo, da se lahko tauopatija, povezana s sporadično Alzheimerjevo boleznijo, začne prej, kot se je prej mislilo, in morda v spodnjem delu možganskega debla in ne v transentorinski regiji [61].

V zadnjih letih so pridobila veliko vrednost znanstvena dela, ki preučujejo vpliv perifernih procesov na patomehanizem bolezni živčnega sistema. Pri AD se nanaša na vpliv imunskega sistema na nastanek motnje, ki je vnetna osnova bolezni. Tako so po literaturi za pojav demenci podobnih motenj odgovorni imunološki mehanizmi [62].

Vnetno reakcijo v centralnem živčnem sistemu posredujejo celice mikroglije. Aktivirana mikroglija proizvaja provnetne citokine, kot so TNF- (faktor tumorske nekroze), IL-1 (interlevkin-1), IL-6 (interlevkin-6) in kemokine .

Zgoraj navedeni mediatorji vnetne reakcije sprožijo proces kroničnega vnetja v živčnem sistemu, kar vodi v smrt nevronov in okrepitev nevrodegenerativnih sprememb [63–65]. Povezava A z vnetno teorijo je upravičena, ker senilni plaki povečajo nastajanje prostih radikalov in sprožijo kaskado vnetnih procesov [66].

To je posledica prisotnosti mikroglije v bližini senilnih plakov in nevronov, ki vsebujejo nevrofibrilarne pentlje, ki, ko se mobilizirajo, tvorijo imunološko linijo obrambe [67,68]. Mobilizirana mikroglija lahko kaže dvojni fenotip, odvisno od okolja.

Zaščitna funkcija mikroglije postane očitna, ko se odstranijo vlakna A ali nevronski ostanki ali ko je vključena v sinaptično preoblikovanje in sproščanje rastnih faktorjev. Nasprotno pa nevrotoksični fenotip stimulira aktivnost citokinov, kot sta TNF- in IL-1 (interlevkin 1). Ti mediatorji imunskega sistema povzročajo poškodbe tkiva in napredovanje bolezni [69].

Kopičenje A se začne v predklinični fazi AD, kar vodi do napredovanja degenerativnih sprememb v desetih letih. V prodromalni fazi bolezni amiloidna aktivnost kaže potencial za plato.

V tem času postane očitna blaga kognitivna okvara (MCI) [70]. V prodromalni fazi bolezni pride do hiperfosforilacije proteina tau poleg njegovega združevanja v nevrofibrilarne pentlje.

Ta odziv prispeva k neposredni nevronski disfunkciji in prispeva k napredovanju demence in progresivni demenci [71]. RA je opredeljen kot degenerativna bolezen skeletnega sistema.

Za motnjo je značilna prisotnost sistemske vnetne reakcije, ki prizadene sklepni hrustanec in kosti [72]. Običajno proces bolezni vključuje imunske celice, ki se kaskadno združujejo, da vključijo naslednje celice in mediatorje. Vključitev imunskega sistema je povezana z aktivacijo ustreznih celic, kar povzroči sproščanje matričnih metaloproteinaz (MMP) in vnetnih citokinov [73].

Navsezadnje potekajoči procesi povzročijo pojav bolečega otekanja sklepov in okvare njihovih funkcij [74]. Dejavniki, ki povzročajo nagnjenost k RA, niso jasno pojasnjeni. Domneva se, da je bolezen povezana z genetskimi in eksogenimi dejavniki.

Prve celice, vključene v patogenezo RA, so CD4+ limfociti. Te celice prepoznajo antigene v sinovialnem tkivu in stimulirajo monocite, makrofage in sinovialne fibroblaste.

Zgoraj omenjene celice izločajo metaloproteinaze, ki so vključene v erozijo hrustanca in kosti. Poleg njihove razgradne aktivnosti so te imunske celice vključene v proizvodnjo interlevkina (IL)-1, IL-6 in TNF-, ki so odgovorni za ključni vnetni odziv pri RA. Celoten kaskadni proces sčasoma vodi do sinovitisa, ki postane zadebeljen in povečan [75].

For more information:1950477648nn@gmail.com