Aktivacija komplementa in trombotična mikroangiopatija, povezana z monoklonsko gamopatijo: nacionalna francoska serija primerov Ⅱ

Zdravljenje in rezultati

Rezultati za posamezne bolnike so podrobno opisani vTabela 4. Štirje bolniki, vključno s 3 s kroničnimi lezijami TMA, niso prejeli posebnega zdravljenja. Trije od njih so ob spremljanju potrebovali vzdrževalno hemodializo. En bolnik je dosegelkronična ledvična bolezen 3po spremljanju 7 mesecev.

IZVLEČEK CISTANCHE S 25% EHINAKOZIDA IN 9% AKTEOZIDA ZA OKUŽBO LEDVIC

Štirje bolniki so prejemali plazemske izmenjave samo (n=2) ali v povezavi s steroidi (n=2). Med njimi so 3 obveznedializana začetku zdravljenja in je med spremljanjem nadaljeval z dializo. En bolnik je imelkronična ledvična bolezen 2ob zadnjem kontrolnem pregledu (7 mesecev).

Sedem bolnikov je prejelo ekulizumab (samega ali poterapevtska izmenjava plazme). Ekulizumab so začeli jemati mediano 14 (razpon, 6-38) dni po predstavitvi. Z uporabo ekulizumaba so vsi bolniki imeli popolno izboljšanje laboratorijskih dokazov TMA, pri 3 od 4 bolnikov z ekstrarenalnimi manifestacijami pa so se simptomi izboljšali. Vseh 7 bolnikov, zdravljenih z ekulizumabom, je na začetku zdravljenja potrebovalo dializo. Do zadnjega spremljanja so 4 od 7 bolnikov prekinili dializo; preostali 3 niso obnovili delovanja ledvic. Pri zadnjem spremljanju nobeden od 11 bolnikov, zdravljenih z izmenjavo plazme ali ekulizumabom, ni umrl.

Devet (38 %) bolnikov je prejelo klonsko ciljno kemoterapijo, ki je bila uporabljena z izmenjavo plazme (n=6) ali zdravljenjem z ekulizumabom (n=1). Hematološke motnje pri teh 9 bolnikih so bile monoklonska gamopatija nedoločenega pomena (n=5), multipli mielom (n=2), kronična limfocitna levkemija (n=1) in Waldenstromova makroglobulinemija (n=1). Kemoterapija je temeljila na alkilirajočih sredstvih (n=2) in/ali zaviralcih proteasomov (n=5), bendamustinu (n=1) in/ali rituksimabu (n=3) . Ob začetku kemoterapije je 6 bolnikov potrebovalo dializo. Enemu je po zdravljenju uspelo prekiniti dializo.

Po medianem spremljanju 17 (razpon, 2-216) mesecev je umrlo 7 od 24 (29 %) bolnikov s TMA, povezano z monoklonsko gamopatijo, vključno s 6, ki so imeli ob diagnozi zunajledvične manifestacije. Šest umrlih je bilo zdravljenih s klonsko usmerjeno terapijo. Pri 5 bolnikih je prišlo do zgodnje smrti zaradi poslabšanja nevroloških simptomov (n=2), hematološkega napredovanja (n=1), infekcijskih zapletov kemoterapije (n=1) insrčno-žilni zapletmed prejemanjem vzdrževalne dialize (n=1). Po 84 in 22 mesecih sta 2 bolnika na vzdrževalni dializi umrla zaradi srčno-žilnega vzroka oziroma napredovanja hematološke bolezni. Do zadnjega spremljanja je prišlo do odpovedi ledvic pri 14 od 24 (58 %) bolnikov. V celotni seriji je bilo mediano ledvično preživetje 20 mesecev. Šestim bolnikom so presadili ledvico. 2 bolnika, ki sta prejemala profilaktično terapijo z ekulizumabom, sta imela funkcionalen alogenski presadek po 5 in 6 letih spremljanja (bolnika 9 in 21) kljub obstojnemu monoklonskemu imunoglobulinu v času presaditve ledvice. Med 4 bolniki, ki niso prejeli profilakse po presaditvi z ekulizumabom, se je pri 2 pojavila zgodnja ponovitev bolezni (1 in 2 meseca po presaditvi), medtem ko sta ostala 2 bolnika ohranila funkcijo presadka po 3 in 14 letih spremljanja.

Diskusija

Tukaj opisujemo klinično inimunopatološke značilnosti, vključno zpodrobna analiza komplementa24 bolnikov s TMA z prizadetostjo ledvic v okviru monoklonske gamapatije. Ta retrospektivna serija primerov poudarja resnost bolezni z visoko pogostnostjoekstrarenalne manifestacije(zlasti kožne lezije) ter slabo ledvično in splošno preživetje.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >Pri 80 % bolnikov s TMA, povezano z monoklonsko gamopatijo, in nizko ravnijo C3 je uživanje C3 ostalo nepojasnjeno, glede na odsotnost ugotovljenih pridobljenih ali genetskih nepravilnosti komplementa. To je nakazovalo prispevek drugih genetskih nepravilnosti komplementa, ki niso opisane pri aHUS, ali neposredno vlogo monoklonskega imunoglobulina pri aktivaciji komplementa, kot pri nekaterih bolnikih z glomerulopatijo C3, povezano z monoklonsko gamopatijo.20 Zato smo domnevali, da je pri bolnikih z monoklonsko gamopatijo povezana TMA, monoklonski imunoglobulin, lahko inducira aktivacijo komplementa na endotelijskih celicah, kar vodi do TMA. Inkubacija normalnega človeškega seruma, dopolnjenega s skupnim IgG, očiščenim iz plazme bolnikov z monoklonsko gamopatijo, povezano s TMA, je povzročila povečanje depozitov C3 in C5b-9 na endotelijskih celicah v 57 % testiranih primerov, kar kaže na imunoglobulinsko posredovanje prekomerna aktivacija komplementa. Opozoriti je treba, da depozitov C3 in C5b-9 niso opazili v prisotnosti celotnega IgG pri zdravih darovalcih ali bolnikih z aHUS. Vendar je treba še dokazati specifični prispevek AP in monoklonskih imunoglobulinov k aktivaciji komplementa.

TMA, povezana z monoklonsko gamopatijo, je izjemno redko stanje, saj je bilo v zadnjih 10 letih samo 15 primerov napotenih v našo ustanovo za študije komplementa. Ocenjujemo lahko, da je pogostnost TMA, povezane z monoklonsko gamopatijo in prizadetostjo ledvic, 13-krat nižja od pogostnosti aHUS pri odraslih in 4-krat manjša od aHUS pri bolnikih, starejših od 50 let. Leta 2017 so Ravindran et al ugotovili podobno razširjenost 21 % monoklonske gamapatije med bolniki z aHUS, ki so bili starejši od 50 let v registru klinike Mayo.5 Čeprav je osnovna klonska motnja pri večini bolnikov benigna, je klinična slika še posebej resna, pri 70 % bolnikov, ki ob diagnozi potrebujejo dializo, in mediano ledvično preživetje 20 mesecev. TMA, povezana z monoklonsko gamopatijo, je pogosto sistemska bolezen s pogostimi zunajledvičnimi manifestacijami, ki lahko negativno vplivajo na splošno preživetje. Opozoriti je treba, da bi morala biti prizadetost kože, ki kaže na TMA, opozorilni znak pri bolnikih z monoklonskim imunoglobulinom, ker lahko nastopi pred razvojem hude TMA.

Utemeljitev za uporabo plazemske terapije pri aHUS je odstranitev mutantnih komponent komplementa ali protiteles proti faktorju H. Pri boleznih ledvic, povezanih z MGRS, zlasti pri krioglobulinemičnem vaskulitisu, se začne plazmafereza, da se očisti krožeči patogeni monoklonski imunoglobulin. Čeprav imajo monoklonski imunoglobulini sami po sebi verjetno ključno vlogo pri TMA, povezani z monoklonsko gamopatijo, naši rezultati kažejo, da očistek monoklonskega imunoglobulina z izmenjavo plazme ne zadostuje za dolgoročno obvladovanje bolezni. Kljub učinkovitosti ekulizumaba pri obvladovanju TMA pri 8 bolnikih, ki so prejemali ekulizumab, se zdi, da zaviranje komplementa ni bistveno izboljšalo preživetja ledvic. Čeprav zaradi majhnega števila bolnikov ne bi smeli potegniti trdnega zaključka, je pomanjkanje učinkovitosti ekulizumaba lahko posledica njegove zapoznele uvedbe, kar je dejavnik, ki je bil povezan z neželenimi ledvičnimi izidi pri aHUS.1 Vendar naši rezultati kažejo na ugoden učinek na ekstrarenalne manifestacije, kar kaže, da je treba pri bolnikih s sistemsko boleznijo razmisliti o uporabi ekulizumaba. Ker naši rezultati kažejo na patogeno povezavo med monoklonskim imunoglobulinom in pojavom TMA, postavljajo pod vprašaj tudi uporabo klonsko usmerjene kemoterapije. Pri glomerulopatiji C3, povezani z monoklonskim imunoglobulinom, je bilo dokazano, da lahko zatiranje osnovne klonske motnje (skoraj vedno plazmocitne) predstavlja učinkovito strategijo, ker je hitro doseganje hematološkega odziva močno povezano z izboljšanim preživetjem ledvic brez dodanih resnih neželenih učinkov.7 V V tej seriji primerov je med nekaj bolniki, zdravljenimi s ciljno kemoterapijo, 1 bolnik pokazal delni hematološki odziv, 2 pa zelo dober delni odziv, vendar nobenemu ni prišlo do okrevanja ledvic. Za razliko od glomerulopatije C3 se TMA, povezana z monoklonsko gamopatijo, kaže z akutnim in močneje zmanjšanim delovanjem ledvic, razlika, ki bi lahko pojasnila manj izrazit učinek hematološkega odziva na ledvične rezultate. Poleg tega sta dve tretjini bolnikov, zdravljenih s kemoterapijo, umrli, kar poudarja krhko stanje teh bolnikov. Omeniti velja, da v večini primerov smrt ni bila neposredno povezana s kemoterapijo.

Naša serija ima več omejitev, vključno z majhnim številom bolnikov glede na izjemno nizko razširjenost TMA, povezane z monoklonsko gamopatijo. Retrospektivna narava naše študije je otežila dostop do zadostnih vzorcev krvi in ​​izvajanje longitudinalnih testov. Zato kljub podanim opažanjem, ki določajo verjetno vlogo disregulacije komplementa pri TMA, povezani z monoklonsko gamopatijo, nismo zagotovili posebnih dokazov, ki bi implicirali AP ali dokazali neposredno povezavo med monoklonskim imunoglobulinom in endotelijskimi lezijami, ki jih posreduje komplement. Resnost ledvičnih lezij v kombinaciji s tem, kar je običajno zapoznela uvedba potencialno učinkovitih terapij, otežuje predlaganje smernic glede obvladovanja tega stanja.

Skratka, TMA, povezana z monoklonsko gamopatijo, predstavlja edinstveno entiteto s slabimi izidi za ledvice in pogostim pojavom hudih zunajledvičnih manifestacij, zlasti kožnih lezij. Naše ugotovitve kažejo, da je TMA v nastavitvi monoklonskega imunoglobulina verjetno posredovan s komplementom. Sumimo, da disregulacijo AP posreduje monoklonski imunoglobulin, vendar je treba natančno vlogo monoklonskega imunoglobulina še dokazati. Za določitev učinkovitosti zaviralcev komplementa ali klonsko ciljne terapije pri zdravljenju TMA, povezane z monoklonsko gamopatijo, so potrebne prospektivne skupne študije.

Reference

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolitično uremični sindrom.Lancet Lond Engl. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. Glomerulopatije, povezane s faktorjem komplementa H.Nat Rev Nephrol. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Zaviralec terminalnega komplementa ekulizumab pri atipičnem hemolitično-uremičnem sindromu.N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD, et al. Trombotična mikroangiopatija, povezana z monoklonsko gamopatijo.Am J Hematol. 2019;94(10):E250-E253. doi:10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Trombotična mikroangiopatija, povezana z monoklonsko gamopatijo.Ledvice int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Od komplementa odvisna trombotična mikroangiopatija, povezana z monoklonsko gamopatijo.Ledvice int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Chauvet S, fr
emeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Zdravljenje motenj celic B izboljša ledvične rezultate pri bolnikih z glomerulopatijo C3, povezano z monoklonsko gamopatijo.kri. 2017;129(11):1437-1447. doi:10.1182/kri-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, et al. Atipični hemolitični uremični sindrom in glomerulopatija C3: zaključki iz a

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

PRIDOBITE NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA OKUŽBO LEDVIČ