Popolna razlaga mehanizma HIF-PHI

Kronična ledvična bolezen (CKD) je postala glavna kronična bolezen, ki škodi Kitajski in svetu. Najnovejši podatki kažejo, da število bolnikov s kronično ledvično boleznijo na Kitajskem presega 82 milijonov [1]. Kot pogosta klinična manifestacija bolnikov z ledvično boleznijo, anemija ni le pomemben zaplet bolezni ledvic, ampak tudi pogosta komorbidna bolezen. Njegov pojav in razvoj resno vplivata na zdravje ledvičnih bolnikov. Kakovost življenja spodbuja tudi napredovanje bolezni ledvic in povečuje tveganje za srčno-žilne dogodke in smrt [2].

Kliknite na Cistanche za ledvično bolezen

V preteklosti so se za zdravljenje ledvične anemije v glavnem klinično uporabljala sredstva za spodbujanje eritropoeze (ESA) in železo. Vendar pa je stopnja skladnosti hemoglobina pri bolnikih še vedno nizka, zato je nujno treba razviti učinkovitejša in primernejša zdravila v klinični praksi. V zadnjih letih je uspešen razvoj zaviralca faktorja prolil hidroksilaze, ki ga povzroči hipoksija (HIF-PHI), po 30 letih prinesel novo smer na področju inovativnih terapevtskih zdravil za globalno ledvično anemijo in odprl novo dobo zdravljenja anemije pri KLB bolniki. era.

Stanje je slabo in treba je izboljšati standardizirano zdravljenje

Ledvična anemija se nanaša na anemijo, ki jo povzročajo različne bolezni ledvic, ki vodijo do absolutne ali relativne nezadostne proizvodnje eritropoetina (EPO) in uremičnih toksinov, ki vplivajo na proizvodnjo in življenjsko dobo rdečih krvnih celic. Dolgo časa je bila pojavnost anemije pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo v moji državi znatno večja kot v splošni populaciji. Z upadom delovanja ledvic pri bolnikih se poveča razširjenost ledvične anemije, stopnja anemije pa se tudi poslabša. Celotna razširjenost anemije pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki se ne zdravijo z dializo, v moji državi znaša 28,5 %-72.0%, razširjenost anemije pri bolnikih na dializi pa celo kar 91,6 %{{ 7}},2 %[2].

Čeprav je število bolnikov z anemijo še vedno visoko, stanje klinične diagnoze in zdravljenja ledvične anemije na Kitajskem še vedno ni optimistično. V skladu s "Smernicami klinične prakse za diagnosticiranje in zdravljenje ledvične anemije na Kitajskem" [2] je ciljni hemoglobin (Hb) za zdravljenje bolnikov Hb večji ali enak 110 g/l, vendar ne višji od 130 g/l. Vendar pa so rezultati študije iz leta 2016 [3] pokazali, da je med 2420 nedializnimi kitajskimi bolniki s kronično ledvično boleznijo le 39,8 % anemičnih bolnikov prejelo zdravljenje z EPO, 27,1 % bolnikov pa zdravljenje z železom. Po zdravljenju je Hb dosegel 110 ~ 120 g / Le 8,2% bolnikov je bilo L, kar kaže, da je še veliko prostora za izboljšave pri diagnosticiranju in zdravljenju ledvične anemije na Kitajskem.

Razlog za to klinično dilemo je lahko v tem, da imajo klinični zdravniki na eni strani premalo sistematičnega ocenjevanja ledvične anemije in nerazumno uporabo zdravil. Po drugi strani pa imajo tradicionalna terapevtska zdravila tudi določene omejitve, kot je slaba absorpcija in izkoristek peroralnega železa. Nizka, dolgoročna stopnja odziva in ciljna stopnja nista zadostna [12,13]; uporaba visokih odmerkov ESA lahko povzroči zvišanje krvnega tlaka, možgansko kap in povečano tveganje za napredovanje tumorja, višji kot je odmerek, večje je tveganje [14].

Zato je standardizacija diagnoze in zdravljenja ledvične anemije ter spodbujanje racionalne uporabe zdravil pri bolnikih z ledvično anemijo ključnega pomena za izboljšanje kliničnega stanja. Poleg tega ESA in zdravljenje z železom, kot tradicionalno klinično zdravljenje ledvične anemije, ne moreta celovito urediti več poti ledvične anemije. Nujno klinično vprašanje je tudi razvoj zdravil z inovativnimi mehanizmi, ki lahko učinkovito in priročno zdravijo ledvično anemijo. vprašanje.

Mehanizem Nobelove nagrade, popolna razlaga poti HIF

Hipoksijo inducibilni faktor (HIF) ni nov v akademski skupnosti. Že v devetdesetih letih [15] so HIF odkrili v hipoksičnih rakavih celicah jeter. Leta 2019 so trije znanstveniki prejeli Nobelovo nagrado za fiziologijo in medicino za svoje izjemne prispevke pri odkrivanju in razjasnitvi »celičnega zaznavanja in prilagajanja kisika«.

Kot ključni transkripcijski faktor dimernega kompleksa v človeškem telesu, ki sodeluje pri regulaciji celic in učinkovitosti transporta kisika, je HIF sestavljen iz podenote (HIF-) in podenote (HIF-) [16]. Inducira tarčne celice z aktiviranjem spodnjih signalnih poti. Izražanje genov, vključno z eritropoezo, procesi angiogeneze itd. HIF je široko prisoten v telesu v hipoksičnih pogojih in vzdržuje homeostazo notranjega okolja telesa. Ima pomemben biološki pomen pri fizioloških in patofizioloških procesih, kot so tumorji, anemija, vnetni odziv, srčna in možganska ishemija ter embrionalni razvoj.

Strokovnjaki so ugotovili, da HIF-1 sproži izražanje genov v hipoksičnem okolju in ko celice preidejo v hiperoksična stanja, količina HIF-1 močno pade (glej sliko 2). To je zato, ker se v normoksičnem okolju tumorski supresorski genski protein, ki je pogost pri Hippel-Lindauovem sindromu (VHL), veže na HIF-1, komponento HIF, in usmerja njegovo vseprisotnost in razgradnjo [17]. Nadaljnje raziskave so pokazale, da se bo v normoksičnem okolju atom kisika združil z vodikovim atomom prolina s sodelovanjem prolil hidroksilaze (PHD), da se tvori hidroksilna skupina. Ko je ta prolin odstranjen, bo HIF- vseprisotnost 1 inhibirana [18].

V hipoksičnih pogojih bo aktivnost PHD zavrta, kar bo povečalo raven HIF-1 in spodbudilo regulacijo EPO in drugih povezanih dejavnikov. Znanstveniki so ugotovili, da lahko zdravila HIF-PHI simulirajo fiziološki odziv telesa med hipoksijo, zavirajo aktivnost PHD, stabilizirajo ravni HIF, hitro in reverzibilno inducirajo uravnavanje ekspresije HIF ter spodbujajo nastanek stabilnih dimerjev med HIF in HIF. - . , aktivira HIF in inducira ekspresijo ciljnega gena, spodbuja proizvodnjo endogenega EPO, uravnava ekspresijo receptorjev EPO, spodbuja duodenalno absorpcijo železa, izboljša absorpcijo in uporabo železa, učinkovito spodbuja eritropoezo in s tem izboljša anemijo.

Raziskave potrjujejo, da je aktivacija HIF lahko koristna

Obstajajo tudi prejšnje opazovalne študije [20], ki so primerjale izide bolnikov s kronično ledvično boleznijo na območjih z visoko in nizko nadmorsko višino ter ocenjevale izide anemije pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo v štirih višinskih kategorijah, vključno s stopnjo uporabe ESA in dodatkov železa, in delež bolnikov, ki jih uporabljajo.

Rezultati študije so pokazali, da se je v primerjavi z območji z nizko nadmorsko višino (0-1499 čevljev nad morsko gladino) delež bolnikov, ki so prejemali ESA in zdravljenje z železom na območjih z visoko nadmorsko višino (nadmorska višina večja od ali enaka 4500 čevljev), zmanjšal za 13,9 % oz. pri odmerjanju zdravil so bolniki na visoki nadmorski višini uporabljali nižje odmerke ESA, medtem ko pri odmerjanju železa ni bilo bistvene razlike. Ta rezultat nakazuje, da kljub manjši uporabi ESA pri bolnikih na visoki nadmorski višini višji Hb, ki ga dosežejo, ni posledica povečane intravenske terapije z železom.

Omeniti velja, da so raziskovalci odkrili monotono naraščajočo povezavo med višjo nadmorsko višino in manjšo pojavnostjo hipoodziva ESA. Incidenca hipoodziva ESA pri bolnikih na visoki nadmorski višini je bila skoraj 50 % manjša kot pri bolnikih na nižji nadmorski višini (3,5 % v primerjavi s 7,6 %), temu primerno sta se povprečni in mediani indeks odpornosti na EPO (ERI) postopoma zniževala z naraščajočo nadmorsko višino.

Raziskovalci kažejo, da so lahko izboljšani rezultati zdravljenja anemije pri bolnikih na višjih nadmorskih višinah in pri tistih na nižjih nadmorskih višinah posledica možnih koristnih učinkov aktivacije HIF na velikih nadmorskih višinah. Aktivacija HIF endogeno poveča sintezo EPO z mobilizacijo železa iz skladiščnih bazenov, s čimer zmanjša potrebo po zdravilih za anemijo pri bolnikih v študiji, ki živijo na visoki nadmorski višini.

povzetek

Standardizirana diagnoza in zdravljenje ledvične anemije na Kitajskem sta bila vedno velik klinični problem, ki ga je treba nujno rešiti. Vendar pa na pojav ledvične anemije vpliva več dejavnikov. Zgolj dopolnjevanje ESA in/ali železa ne more celovito urediti in rešiti različnih težav. HIF-PHI, ki ima več mehanizmov, lahko endogeno spodbuja proizvodnjo fizioloških koncentracij EPO, inducira eritropoezo in vzdržuje ravni EPO [21]. Trenutno ga priporočajo številne smernice/soglasja za zdravljenje ledvične anemije [2, 21, dvaindvajset]. Verjamemo, da lahko pojav in standardizirana klinična uporaba inovativnih zdravil HIF-PHI prinese nove izbire in koristi bolnikom z ledvično anemijo!

Kako zdravilo Cistanche zdravi ledvično bolezen?

Cistancheje tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno zledvicabolezen. Pridobivajo ga iz posušenih stebelCistanchedeserticola, rastlina, ki izvira iz puščav Kitajske in Mongolije. Glavne aktivne sestavine cistanche sofeniletanoidglikozidi, ehinakozid, inakteozid, za katere ugotovili, da blagodejno vplivajo naledvicazdravje.

Ledvična bolezen, znana tudi kot ledvična bolezen, se nanaša na stanje, pri katerem ledvice ne delujejo pravilno. To lahko povzroči kopičenje odpadnih produktov in toksinov v telesu, kar povzroči različne simptome in zaplete. Cistanche lahko pomaga pri zdravljenju bolezni ledvic prek več mehanizmov.

Prvič, ugotovljeno je bilo, da ima cistanche diuretične lastnosti, kar pomeni, da lahko poveča proizvodnjo urina in pomaga pri odstranjevanju odpadnih snovi iz telesa. To lahko pomaga zmanjšati obremenitev ledvic in prepreči kopičenje toksinov. S spodbujanjem diureze lahko cistanche pomaga tudi pri zniževanju visokega krvnega tlaka, ki je pogost zaplet bolezni ledvic.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche antioksidativne učinke. Oksidativni stres, ki ga povzroča neravnovesje med nastajanjem prostih radikalov in antioksidativno obrambo telesa, ima ključno vlogo pri napredovanju bolezni ledvic. pomaga nevtralizirati proste radikale in zmanjšati oksidativni stres ter tako ščiti ledvice pred poškodbami. Feniletanoidni glikozidi, ki jih najdemo v cistanči, so bili še posebej učinkoviti pri lovljenju prostih radikalov in zaviranju peroksidacije lipidov.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima cistanche protivnetne učinke. Vnetje je še en ključni dejavnik pri razvoju in napredovanju bolezni ledvic. Protivnetne lastnosti Cistanche pomagajo zmanjšati nastajanje protivnetnih citokinov in zavirajo aktivacijo vnetnih obveznih poti ter tako ublažijo vnetje v ledvicah.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche imunomodulatorne učinke. Pri ledvični bolezni je lahko imunski sistem moten, kar povzroči prekomerno vnetje in poškodbo tkiva. Cistanche pomaga uravnavati imunski odziv z moduliranjem proizvodnje in aktivnosti imunskih celic, kot so celice T in makrofagi. Ta imunska regulacija pomaga zmanjšati vnetje in preprečiti nadaljnje poškodbe ledvic.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da cistanche izboljšuje delovanje ledvic s spodbujanjem regeneracije ledvičnih cevk s celicami. Epitelijske celice ledvičnih tubulov igrajo ključno vlogo pri filtraciji in reabsorpciji odpadnih produktov in elektrolitov. Pri bolezni ledvic se te celice lahko poškodujejo, kar povzroči okvarjeno delovanje ledvic. Sposobnost Cistanche, da spodbuja regeneracijo teh celic, pomaga obnoviti pravilno delovanje ledvic in izboljša splošno zdravje ledvic.

Poleg teh neposrednih učinkov na ledvice je bilo ugotovljeno, da ima cistanche blagodejne učinke na druge organe in sisteme v telesu. Ta celovit pristop k zdravju je še posebej pomemben pri boleznih ledvic, saj stanje pogosto prizadene več organov in sistemov. dokazano je, da ima che varovalne učinke na jetra, srce in krvne žile, ki jih pogosto prizadenejo bolezni ledvic. S spodbujanjem zdravja teh organov cistanche pomaga izboljšati splošno delovanje ledvic in preprečiti nadaljnje zaplete.

Skratka, cistanča je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje bolezni ledvic. Njegove učinkovine delujejo diuretično, antioksidativno, protivnetno, imunomodulatorno in regenerativno, kar pomaga izboljšati delovanje ledvic in ščiti ledvice pred nadaljnjimi poškodbami. , cistanche blagodejno vpliva na druge organe in sisteme, zaradi česar je holističen pristop k zdravljenju bolezni ledvic.