Celovita analiza spolnih razlik pri pojavu bolezni pri glomerulonefritisu, povezanem z ANCA
Mar 17, 2022
Anti-nevtrofil citoplazmična protitelesa (ANCA) povezana vaskulitis (AAV) je majhna žila vaskulitis, ki vpliva na več organskih sistemov, vključno zledvica.Poleg preiskav, ki se osredotočajo naLedvicrazlik v spolu, povezanih z ločenimi kliničnimi in histopatološkimi ugotovitvami pri anka glomerulonefritisu (GN), niso sistematično raziskovali. Zato smo si prizadevali sistematično analizirati razlike v spolu pri bolnikih z AAV in biopsijo dokazano ANCA GN. Zagotavljamo celovito analizo 53ledvicabiopsijami z ANCA GN za nazaj vključene med letoma 2015 in 2020 ter opredelile posebne razlike v spolu v GN ANCA v zvezi z laboratorijskimi parametri in sistematičnimLedvichistopatologija glomerularnih in tubulointersticijskih lezije, in zunajrenalne manifestacije AAV. S primerjavo splošnih parametrov AAV nismo opazili nobene korelacije med spolom in kratkoročnim kliničnim tečajem AAV ali resnostjo bolezni. AAV manifestacije pri samicah so se pojavile v starejši starosti z večjo skupno vključenost. Glede histopatoloških izsledkov spet nismo opazili razlike v spolu med razvrstitvijo ANCA GN, ampak pomembno korelacijo med samicami in ločenimi histopatološkimi izsledki z manj tubulointersticijskim vnetjem in vaskulitisom peritubularnih kapilar. Na koncu smo ugotovili manj povezav med skupinami kliničnih, laboratorijskih parametrov in histopatološkimi ugotovitvami pri samicah v primerjavi z moškimi. Te ugotovitve so zelo pomembno in dodatno izboljšajo naše razumevanje spolnih razlik v patogenezi ANCA GN. Medtem ko so prihodnje študije o posebnih spolnih razlikah in sklepih v teh grozdih ključnega pomena, naša opažanja še dodatno podpirajo, da so razlike v spolu pomembne, vplivajo na posebne parametre in vplivajo na klinične, laboratorijske parametre in histopatološke ugotovitve v AAV, zlasti ANCA GN.
Ključne besede:spolne razlike, avtoimunska bolezen, sistemski vaskulitis, vaskulitis, povezan z ANCA, ledvice,
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEDVIČNO/LEDVIČNO BOLEZEN
UVOD
V skladu z revidirano konferenco o konsenzu Chapel Hill 2012 nomenklatura vaskulitidov, Anti-neutrofil citoplazmička antitela (ANCA)-povezani vaskulitis (AAV) je mala žila vaskulitis, najpogosteje predstavlja kao mikroskopski poliangiitis (MPA) ali granulomatoza s poliangiitisom (GPA) (1, 2). Akutnapoškodba ledvic(AKI) zaradi nekrotiznega in krescentnega ANCA glomerulonefritisa (GN) je pogost in hud zaplet AAV, saj lahko povzroči progresivno kroničnobolezni ledvic(CKD), končna fazabolezni ledvic(ESKD) ali smrt (3, 4). V več študijah so preučevali determinanteLedvicrezultatov VN ANCA, vključno z izhodiščnimidelovanje ledvicin histopatološke lezije (5, 6). Proteinaza 3 (PR3) in mielooperoksidaza (MPO) sta dva glavna avtoantigena pri bolnikih z AAV. Geni, ki kodijo te avtoantigene, so nenormalno izraženi v perifernih nevtrofilcev bolnikov z aktivnim AAV (7). Mehansko se nevtrofili aktivirajo s patogenimi ANCA,ki povzročijo sproščanje vnetnih citokinov, reaktivnih vrst kisika in lytic encimov, kar povzroči prekomerno nastanek zunajcelijskih pasti nevtrofilcev (NET) (8–10). Patogene ANCA, zlasti proteinaze 3 (PR3-ANCA) in mieloperoksidaze (MPO-ANCA), sprožijo izbrisalen imunski odziv, ki povzroči pauci-imunsko nekrotiziranje in krescentni GN, kar je pogosta manifestacija glomerularne poškodbe v AAV (11). Za razliko od mnogih drugih avtoimunih bolezni ima AAV rahlo prevladujočo in večjo razširjenost PR3-ANCA v primerjavi z MPO-ANCA pri moških (12–16). V zvezi z izidi moški kažejo večje tveganje napredovanja na ESKD, zlasti v polletnem razredu ANCA GN (16). Nedavni dokazi pa kažejo, da je PR3-ANCA pri moških bolj pogosta kot MPO-ANCA brez razlik v rezultatih glede spola, ki se lahko pripiše znanim latitudinalnim gradientom specifičnosti ANCA (17, 18). Poleg preiskav, ki se osredotočajo naLedvicspolnih razlik v povezavi z ločenimi kliničnimi in histopatološkimi ugotovitvami v ANCA GN niso sistematično raziskane (18). Zato smo sistematično analizirali razlike v spolu pri bolnikih z biopsijo dokazano ANCA GN, pri tem pa poudarjali laboratorijske parametre, sistematičnoLedvichistopatologija, vključno z glomerularnimi in tubulointersticijskimi lezijami, in zunajrenalne manifestacije AAV.
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEDVIČNO/LEDVIČNO ODPOVED
METODE
Študijska populacijaSkupaj 53ledvicabiopsijo z ANCA GN v Univerzitetnem zdravstvenem centru Göttingen retrospektivno vključili med letoma 2015 in 2020, je bila predhodno opisana kohorta bolnikov (19– 25). Čeprav za uporabo rutinskih kliničnih podatkov ni bila potrebna formalna odobritev, je lokalni odbor za etiko odobril ugodno etično mnenje (protokol št. 22/2/14 in 28/09/17). Ocena rezultatov dejavnosti Birmingham Vasculitis (BVAS) različice 3 (26). Medicinske evidence so bile uporabljene za pridobitev podatkov o starosti, spolu, trajanju bolezni pred sprejemom, diagnozi (MPA ali GPA) in laboratorijskih rezultatih, vključno s prevladujočimi serološkimi avtoantigeni ANCA (vsi bolniki so bili pozitivni na MPO-ANCA ali PR3-ANCA). Ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) je bila izračunana z uporaboBolezen ledvicEpidemiologija Sodelovanje (CKD-EPI) enačba (27). Poenostavljena ocena akutne fiziologije (SAPS) II je bila izračunana v skladu z objavljenimi smernicami (28). Ob sprejemu je bila opredeljena zahteva podporne oskrbe enote za intenzivno nego (ICU); zdravljenje s kritično nego več kot 24 ur.Ledvicnadomestno zdravljenje (RRT) je bilo v vseh primerih opravljeno prekinjeno. Indikatve za RRT so vključevale hude nenormalnosti elektrolitov in kislinske baze, preobremenitev volumna ali encefalopatijo. Comorbidities so ocenjevali v skladu z zdravstvenimi podatki, noben od bolnikov ni imel sladkorne bolezni tipa 1 ali dokumentirani podatki o družinski zgodovini sladkorne bolezni mellitus.
Ledvična histopatologijaDvaLedvicpatologov (SH in PS) neodvisno ovrednotenaledvicabiopsijo in so bile zaslepene za analizo podatkov. Vsakledvicabiopsija je bila rutinsko mažena za periodično kislino Schiff, Massonov trikrom, srebrn madež, IgA, IgG in IgM za potrditev avtoimunskega ANCA GN, ocenjen je bil tudi obseg intersticijske fifibroze/cevne atrofije (IFTA). Poleg tega je bil vsak glomerulus zadet za prisotnost nekroze, polmerov in globalne skleroze. Na podlagi teh rezultatov je bila izvedena histopatološka podskupina po Berdenu in al. v goriščne, polmesečne, mešane ali sklerozne razrede (5). The ANCALedvicoceno tveganja (ARRS) v skladu z Brix in al. izračunali na nizko, srednje ali visoko tveganje (6).Ledvicabiopsijo so ocenjevali tudi analogno sistemu ocenjevanja zdravila Banff za allograft patologijo, kot je bilo opisano prej (29). Na kratko, Banffove lezije rezultata su vključevale intersticijsko vnetje (i), tubulitis (t), arteritis (v), glomerulitis (g), intersticijska fifibroza (ci), tubularna atrofija (ct), arteriolarni hiali (ah), peritubularni kapilaritis (ptc), totalna vnetja (ti), vnetje u predelima IFTA (i-IFTA) i tubulitis u predelima IFTA (t-IFTA) (29). Sistematično histološko točkovanje akutnih cevnih poškodb (ATI) je bilo ocenjeno, kot je bilo predhodno opisano (30, 31). Na kratko, epitelna poenostavitev in cevaste dilatacije, nonizometrična vakuolizacija celic, celična, rdeča krvna celica (RBC) in hialin odliti so dobili oceno med 0 in 4 kot odstotek celotnega prizadetega kortikalnega območja biopsiji (ocena 0:<1%, 1:="" ≥1-10%,="" 2:="" ≥10-25%,="" 3:="" ≥25-="" 50%,="" 4:="">50%). Poleg tega so bili infiltrati nevtrofilcev, eozinofilov, plazemskih celic in mononukleiranih celic (makrofag in limfocitov T) količinsko razvrščeni kot del celotnega območja.
Plazemska izmenjava in indukcijska terapija z remisijoGlukokortikoidi (GK) so se dajali bodisi kot intravensko pulzno zdravljenje bodisi peroranalno s časovnim razporedom za taperiranje. V časuledvicabiopsijo, so vsi bolniki prejemali GC in nato začeli z nadaljnjim indukcijskim zdravljenjem z remisijo na podlagi histopatološke potrditve ANCA GN. Izmenjava plazme (PEX) je bila uporabljena v indukcijskem obdobju po presoji lečečega zdravnika. Rituksimab (RTX) so dajali v štirih intravenski odmerkih po 375 mg/m2 vsak teden; RtX niso dajali v 48 urah pred zdravljenjem s PEX.
Ciklofosfamid (CYC) so dajali v treh intravenskih odmerkih do 15 mg/kg na dva tedna in vsake tri tedne po tem, prilagojenih za starost indelovanje ledvic. Kombinirano zdravljenje so dajali v štirih intravenskih odmerkih po 375 mg/m2 RTX vsak teden in dva intravenska odmerka pri 15 mg/kg CYC na dva tedna. Po presoji zdravilnih zdravnikov je bilo indukcijsko zdravljenje z remisijo odvisno od prejšnjih režimov in posameznih dejavnikov bolnikov. RtX je bil pri mlajših bolnikih prednosten, pri tem pa je bila toksičnost glavni razlog za to izbiro (32). Profilaksa za preprečevanje okužbe z Pneumocystis jiroveci je bila dana v skladu z lokalno prakso.
Statistične metodeSpremenljivke so bile testirane na normalno porazdelitev s testom ShapiroWilk. Statistične primerjave se formalno niso napajale ali predpostavljale. Nenormično porazdeljene neprekinjene spremenljivke so prikazane kot mediana in medkvorni razpon (IQR), kategorične spremenljivke so predstavljene kot pogostost in odstotek. Pri skupinskih primerjavah so za ugotavljanje razlik v medianah uporabili test Mann-Whitney U. Primerjave med skupinami, ki niso parametrične, so bile izvedene s Pearsonovim testom Chi-square. Spearmanovo korelacijo so izvedli za oceno korelacije med kliničnimi, laboratorijskimi in histopatološkimi parametri, prikazani so tudi toplotni zemljevidi, ki odražajo pomen vrednosti Spearmanovega r, kar kaže na pomembne korelacije. Analize podatkov so bile izvedene z GraphPad Prism (različica 8.4.3 za macOS, GraphPad Software, San Diego, California, ZDA). Več regresijskih analiz je bilo izvedenih z uporabo IBM SPSS Statistics (različica 27 za macOS, IBM Corporation, Armonk, New York, ZDA). Kovariate smo v multivariabilnem regresijskem modelu, ki omejuje modelske kovarjate, pomembno povezane z meritvami komplementarne komponente, da bi se izognili modelu over-fist. Vrednost verjetnosti (p)<0.05 was="" considered="" statistically="">
REZULTATIOpis demografskih in kliničnih značilnostiSkupaj 53Ledvicbiopsijo z ANCA GN. Osnovne značilnosti kohorte so prikazane v preglednici 1. V tej kohorti je bilo 23/53 (43,4 %) žensk, mediana (IQR) starost pri diagnozi je bila 65 (54,5-74,5) let, vsi bolniki pa belci. Mediana (IQR) bolezni pred sprejemom je bila 18 (7–46) dni, inledvicabiopsijo opravili v 6 (3-9,5) dneh po sprejemu, da bi potrdiliLedvicvključenosti AAV. Na podlagi kliničnih značilnosti so 26/53 (49,1 %) bolnikov diagnosticirali kot MPA, preostanek pa kot GPA. Skupno število 8/53 (15,1 %) bolnikov je imelo v anamnezi vaskulitis. Mediana (IQR) BVAS je bila 18 (15-20,5). Mediana (IQR) SAPS II ob sprejemu je bila 24 (19–32), pri 24/53 (45,3 %) bolnikov pa je bila potrebna podporna nega ICU. 44/53 bolnikov (83 %) je imelo nekaj zunajrenalne manifestacije AAV (31 s pljuči, 9 s sinusom, 12 s sklepom, 4 z ušesom, 3 z očesom, 6 z perifernim živci in 9 z vključeno kožo), 7/53 (13,2 %) pa je imelo alveolarno krvavitev. Na podlagi laboratorijskih izsledkov je bilo 26/ 53 (49,1 %) pozitivnih na MPO-ANCA in 27/53 (50,1 %) pozitivnih na PR3-ANCA. Najhujši mediani (IQR) eGFR ob začetku bolezni je bil 19 (9,7-50,2) ml/min/1,73 m2 , 16/53 (30,2 %) pa je v 30 dneh po sprejemu zahtevalo RRT. Histopatološka podskupina je pokazala 17/ 53 (43,3 %) polmesece, 25/53 (49,1 %) fokalno, 3/53 (5,7 %) sklerozo in 7/53 (13,2 %) gn mešanega razreda ANCA (5). ARRS je bil visok v 8/53 (15,1 %), vmesni v 23/53 (43,4 %), nizkotvegani razred ANCA GN pa v 22/53 (41,5 %) primerov (slika 1) (6).
Razlike v spolu med kliničnimi značilnostmi in laboratorijskimi parametri pri manifestaciji bolezni v AAVNajprej smo analizirali razlike v spolu med kliničnimi značilnostmi in laboratorijskimi parametri v AAV. Nismo opazili nobene korelacije med spoloma in podtipom ANCA, kratkoročnim kliničnim tečajem AAV (ledvicabiopsijo), ali resnost (SAPS II, potrebe po podporni negi ICU ali RRT v 30 dneh po sprejemu). Zanimivo je, da so bile samice ob biopsiji kljub pojavu bolezni pred sprejemom bistveno starejše (preglednica 2 in slika 2A), kar pomeni, da se je manifestacija AAV pri samicah pojavila v starejši starosti. Medtem ko se aktivnost sistemskih bolezni, ki jo je ocenila BVAS, ni razlikujela, so imele samice bistveno več skupnega in perifernega živčevja med zunajrenalnimi AAV manifestacijami (preglednica 2 in slika 2A). Večkratne regresijske analize so potrdile, da sta bila opredeljena starost parametrov in skupno sodelovanje neodvisno pripisana samicam (preglednica 3). Nasprotno pa nismo opazili nobenih spolnih povezav med sistemskim in sečilnim laboratorijskim parametrom, vključno s prevladujočimi avtoanti telesi ANCA (preglednica 2 in slika 2B). Če povzamem, nismo opazili razlike v spolu med splošnimi parametri AAV, vendar so se AAV manifestacije pri samicah pojavile v starejši starosti z večjo vključenost sklepov.
Spolne razlike med histopatološkimi ugotovitvami pri napredek bolezni in izbira remisiji indukcijska terapija v ANCA GNNato smo analizirali razlike v spolu med histopatološkimi ugotovitvami pri pauci-imunski ANCA GN (slika 3A). Število normalnih glomerulijev, glomerularne nekroze, polletja ali skleroze se ni razlikujelo glede na spol, kar se odraža tudi s točkovanje ANCA GN (preglednica 4 in slika 3B) (5, 6). Zanimivo je, da so imele samice bistveno manj intersticijsko vnetje (i) in peritubularni kapilaritis (ptc) med tubulointersticijskimi lezijami v skladu s sistemom za točkovanje Banff (slika 3C) (29). Nasprotno pa nismo opazili povezave med spoloma in ATI lezijami ali vnetnimi infiltrati (preglednica 4 in slika 3C) (30, 31). Poleg tega se izbira pex in indukcijsko zdravljenje z remisijo v zvezi s spolom (preglednica 5) ni razlikujela. Če povzamem, nismo opazili nobenih razlik v spolu med splošnimi ocenami ANCA GN ali izbiro indukcijske terapije z remisijo. Zanimivo je, da je bila pomembna korelacija z značilnimi histopatološkimi ugotovitvami, vključno z manj intersticijskim vnetjem in pojavom vaskulitisa pri peritubularnih kapilarah pri samicah.
Analiza skupin, specifičnih za spol, za povezovanje med kliničnimi, laboratorijskimi parametri in histopatološkimi ugotovitvami na manifestaciji bolezni v ANCA GNNazadnje smo s posebno analizo samic in samcev opredelili spolne povezave med kliničnimi, laboratorijskimi in histopatološkimi parametri v ANCA GN. Na splošno smo ugotovili pomembno povezavo med parametri 208/3844 (5,4 %), vključenimi v samice (slika 4) v primerjavi s 302/3844 (7,9 %) parametri pri samcih (slika 5). Zmanjšana asociacija pri samicah je bila pripisana manjši korelaciji med skupinami kliničnih, laboratorijskih parametrov, glomerularnimi lezijami in ocenami ANCA GN v primerjavi z vsemi drugimi vključenimi parametri (preglednica 6). Med serološkimi in kliničnimi parametri in točkovanje glomerularnih lezija v GN ANCA (slika 4, 5) je bila zlasti manj trdna povezava grozda. Poleg tega je obstajala nizka korelacija med grozdom glomerularnega točkovanja in tubulointersticijskimi lezijami v ANCA GN (slika 4, 5). Tako smo ugotovili manjše, ženske specifične povezave med grozdi kliničnih in seroloških parametrov ter histopatološkimi ugotovitvami v ANCA GN.
RAZPRAVOTu zagotavljamo celovito analizo in opredeljene specifične razlike v spolu v GN ANCA v zvezi s serološkimi parametri, sistematičnimLedvichistopatologija, vključno z glomerularnimi in tubulointersticijskimi lezijami, in zunajrenalne manifestacije AAV. V primerjavi s splošnimi parametri AAV nismo opazili nobene korelacije med spolom in kratkoročnim kliničnim AAV potekom ali resnostjo. V naši kohorti so se AAV manifestacije pri samicah pojavile v starejši starosti, kot so poročali prej (33, 34). Poleg tega smo opazili več vključenosti sklepov in perifernih živcev pri samicah. V zvezi s histopatološkimi ugotovitvami ponovno nismo opazili nobenih razlik v spolu med splošnim točkovanje GN ANCA, temveč pomembno korelacijo z ločenimi histopatološkimi ugotovitvami, vključno z manj tubulointersticijskim vnetjem pri samicah.
Na podlagi prejšnjih opažanja so imeli moški bolniki z ANCA GN bistveno večje tveganje napredovanja na ESKD kot samice v norveški kohorti bolnikov z ANCA GN (16). Najbolj ključne razlike v spolu so poročali v polletnem razredu ANCA GN, ki predstavlja aktivne glomerularne lezije in podpira koncept, da opažene razlike v izidu so posledica vnetnih razlik in odzivov na imunosupresivno zdravljenje, specifične za spol. Nasprotno pa pri kombiniranju ESKD in smrti kot sestavljenega izida pri irskih in britanskih bolnikih z ANCA GN (18) niso opazili pomembne razlike v spolu specifičnih rezultatov GN. Ta opažanja se lahko pripišejo znanim latitudinalnim gradientom specifičnosti ANCA (17, 18). Naše opazovanje razlik v tubulointersticijskem vnetju, specifičnih za spol, je pomembno, saj je bilo tubulointersticijsko vnetje predhodno povezano z aktivnimi glomerularnimi lezijami (35). Poleg tega je intersticijsko vnetje pri MPO-ANCA bolj pomembno kot pri PR3- ANCA GN, kar dodatno podpira hipotezo, da se intersticijske lezije razlikujejo med podtipi ANCA GN (20, 35). V sedanji študiji nismo opazili razlik, specifičnih za spol v zvezi s podtipom ANCA. Kljub temu so opazili manj intersticijskega vnetja pri ženskah, kar dodatno podpira, da lahko spol vpliva na AAV manifestacije in izide. Medtem ko so na voljo le omejeni podatki, se je izkazalo, da ločene vnetne lezije že vplivajo na dolgotrajnoLedvic(36).
CISTANCHE BO IZBOLJŠAL LEDVIČNO/LEDVIČNO BOLEČINO
Poleg tega smo opazili manj pojavov vaskulitisa pri peritubularnih kapilarah pri samicah z ANCA GN. Razširjenost pojavov intersticijskega vaskulitisa je bila opisana v precejšnji podskupini bolnikov z ANCA GN, ki sega od 10 do 35 % (35, 37–41). Na splošno je bilo leta 2010 predlagano histopatološko podskupino ANCA GN v štiri razrede (goriščne, polmesečne, mešane in sklerozne), kot jih je leta 2010 opredelil Berden et al.Ledvicpreživetja (5). Vendar pa je brix et al. leta 2018 v nasprotju z berdensko klasifikacijo predlagal oceno tveganja za ledvice ANCA z vključitvijo izhodiščne hitrosti glomerularne filtracije (GFR) histopatološkim izsledkom (odstotek normalnih glomerulijev, tubularne atrofije/intersticijske fifibroze) za napovedovanje ESKD pri bolnikih z AAV (6). V zadnjem času se je izkazalo, da intersticijski vaskulitis izboljša dolgoročno napoved izida v ANCA GN v obeh sistemih točkovanja (42). Ta opažanja poudarjajo patogeno vlogo intersticijskega vaskulitisa v ANCA GN, in naše ugotovitve o manjših vaskulitis manifestacijah pri peritubularnih kapilarah pri samicah še izboljša naše razumevanje spolnih razlik v AAV.
Nazadnje smo ugotovili manj pomembno povezavo med skupinami kliničnih in laboratorijskih parametrov ter histopatološkimi izsledki v ANCA GN pri samicah. V naši kohorti je bila manj robustna povezava serološkega grozda s kliničnimi parametri in točkovanje glomerularnih lezije v ANCA GN. Poleg tega je obstajala nizka korelacija med grozdom glomerularnega točkovanja in tubulointersticijskimi lezijami v ANCA GN. Medtem ko so prihodnje študije v zvezi s posebnimi razlikami v spolu v teh grozdih ključnega pomena, ta opažanja še dodatno podpirajo, da razlike v spolu vplivajo na ločene parametre. Poleg tega predlagajo medsebojno sodelovanje med kliničnimi, laboratorijskimi parametri in histopatološkimi ugotovitvami v AAV, zlasti pri ANCA GN.Glavne omejitve naše študije so njegova retrospektivna zasnova, majhno število bolnikov in brez dolgoročnih nadaljnjih podatkov oLedvicRezultatov. Poleg tega smo si prizadevali za podatke, specifične za spol, z združevanjem asociativnih podatkov v zvezi s kliničnimi, laboratorijskimi parametri in histopatološkimi ugotovitvami v GN ANCA, ki zahtevajo nadaljnjo preiskavo glede posebnih parametrov. Vendar pa tu zagotavljamo celovito analizo in opredelimo specifične razlike v spolu v GN ANCA glede laboratorijskih parametrov, sistematičnegaLedvichistopatologija, vključno z glomerularnimi in tubulointersticijskimi lezijami, in zunajrenalne manifestacije AAV.
