Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Veronica Mollica1 · Matteo Santoni2 · Marc R. Matrana3 · Umberto Basso4 · Ugo De Giorgi5 · Alessandro Rizzo1 · Marco Maruzzo4 · Andrea Marchetti1 · Matteo Rosellini1 · Sara Bleve5 · Diana Maslov3 · Karine Tawagi3 · Ernest Philon3 · Zoe Blake6 · Francesco Massari1

Sprejeto: 26. november 2021

© Avtor(ji), pod izključno licenco Springer Nature Switzerland AG 2021

Cistanche lahko izboljša delovanje ledvic

Povzetek

Ozadjeimunskizaviralci kontrolnih točk (ICI) predstavljajo standard zdravljenja kot prva ali druga linija zdravljenja pri bolnikih zledvičnacelični karcinom (RCC). Zaviralci protonske črpalke (PPI) so med najpogosteje predpisanimi zdravili po vsem svetu in znano je, da vplivajo na črevesno mikrobioto, ki postaja vse bolj zanimiva zaradi povezave z rezultati za bolnike na ICI.

Cilj Namen te študije je bil oceniti vpliv IPČ na rezultate pri bolnikih z RCC, ki prejemajo imunoterapijo. Bolniki in metode Retrospektivno smo zbrali podatke o bolnikih z metastatskim RCC, ki so prejemali kombinacijo ipilimumaba in nivolumaba za prvo linijo zdravljenja (kohorta 1) ali nivolumab z enim samim zdravilom za drugo ali tretjo linijo zdravljenja (kohorta 2) iz petih mednarodnih centri s strokovnim znanjem o zdravljenju RCC. Zbrani so bili podatki o klinično-patoloških značilnostih, uporabi IPČ in rezultatih ICI. Končne točke študije so bile objektivna stopnja odziva (ORR), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in celotno preživetje (OS).

Rezultati Dvesto osemnajst bolnikov (71 odstotkov moških, povprečna starost 61 let) je bilo vključenih v analizo, 62 v kohorti 1 (vključno s 25 bolniki, ki so prejemali IPČ) in 156 v kohorti 2 (vključno z 88 bolniki, ki so prejemali IPČ), in jih spremljali. za mediano 42 mesecev. V kohorti 1 niso opazili nobene razlike v ORR (48 odstotkov proti 57 odstotkom; p=0.203), PFS (12,2 proti 8,5 meseca; p=0.928), ali OS (ni dosežen [NR] v primerjavi s 27,3 meseca; p=0,84). V kohorti 2 niso opazili nobene razlike v ORR (32 odstotkov v primerjavi z 28 odstotki; p=0.538), PFS (6,7 v primerjavi z 9.0 meseci; p=0.799), ali OS (16.0 v primerjavi s 26,0 meseci; p=0.324).

Zaključki Pri bolnikih z RCC se zdi, da sočasna uporaba zaviralcev protonske črpalke ni vplivala na izide preživetja pri ICI, niti kot kombinirano zdravljenje niti kot monoterapija.K

Ključne točke

Raziskovali smo vpliv zaviralcev protonske črpalke (PPI) na klinični izidledvičnabolniki s celičnim karcinomom (RCC), ki prejemajo imunoterapijo.

Glede na naše rezultate se zdi, da IPČ ne vplivajoimunskiaktivnost inhibitorja kontrolne točke pri bolnikih z RCC, kar je skladno z nekaterimi predhodno dostopnimi podatki.

1. Uvod

ledvičnaincidenca celičnega karcinoma (RCC) narašča, pri čemer je bilo leta 2021 ocenjenih približno 76 000 novih primerov v Združenih državah (ZDA) [1, 2].imunskiZaviralci kontrolnih točk (ICI) so nov standard oskrbe pri zdravljenju metastatskega RCC, bodisi kot monoterapija ali kombinirano zdravljenje, in hitro spreminjanje krajine sistemskega zdravljenja RCC je spodbudilo klinike, da razmislijo o razširitvi imunoterapije na zgodnejše faze. bolezni (na primer pri adjuvantnem zdravljenju). Ugotovljeno je bilo, da je več imunskih kombinacij, vključno z blokado dvojne kontrolne točke (nivolumab plus ipilimumab) ali ICI plus zaviralci tirozin kinaze (TKI) (pembrolizumab plus aksitinib, avelumab plus aksitinib, nivolumab plus kabozantinib, pembrolizumab plus lenvatinib). povezana z ugodnimi rezultati pri zdravljenju prve izbire [3–7]. Po rezultatih teh kombiniranih pristopov je prišlo do revolucije v zdravljenju prve izbire metastatskega RCC, vendar primerjave med temi terapevtskimi možnostmi niso na voljo; zato postopek odločanja upošteva več prognostičnih in kliničnih dejavnikov [8–10]. V kasnejših linijah terapije je bila monoterapija z nivolumabom boljša od everolimusa in je tako postala ena glavnih strategij zdravljenja za predhodno zdravljene bolnike [11].

Črevesna mikrobiota je sestavljena iz širokega spektra bakterij in mikroorganizmov, ki fiziološko prebivajo v prebavnem traktu in uravnavajo več funkcij, vključno s presnovo zdravil ter aktivnostjo in toksičnostjo protitumorskih spojin [12]. Predklinični in klinični dokazi so pokazali, da lahko aktivnost ICI spremeni gastrointestinalna mikrobiota. Pravzaprav je več retrospektivnih in nekaj prospektivnih študij pokazalo, da lahko zdravljenje z antibiotiki vpliva na učinkovitost ICI tako, da spremeni normalno bakterijsko mikrookolje in posledičnoimunskiaktivnost sistema [13–15].

Zaviralci protonske črpalke (PPI), ki se večinoma uporabljajo za gastrointestinalne motnje, vključno z gastroezofagealnim refluksom ali želodčnimi razjedami, delujejo tako, da spremenijo kislost želodca z zaviranjem vodikovo-kalijevih črpalk s kasnejšim zaviranjem proizvodnje kisline [16]. Ta disregulacija želodčnega pH vodi do modifikacije črevesne mikrobiote z zmanjšano alfa raznolikostjo. Zlasti je bilo poudarjeno, da lahko uporaba IPČ povzroči povečano razširjenost Lactobacillales (zlasti Streptococcaceae), Actinobakterij (zlasti Actinomycetales) in Clostridiales (zlasti Ruminococcaceae) [17, 18]. Ta spremenjena sestava mikrobiote lahko vodi ne le do povečanega tveganja za okužbe s Clostridium difcile, temveč tudi do spremenjenega odziva na ICI zaradi spremembeimunskiodziv sistema. Poleg tega je kvantitativna metagenomika vzorcev bolnikovega blata zagotovila dokaze, da se zdi, da so nekatere vrste bakterij bolj imunogene, kar povzroča višjoimunskiodziv, kot so Bifidobacterium, Akkermansia in Bacteroides [13, 19, 20]. Zlasti je bila prisotnost Akkermansia muciniphila povezana z ugodnimi rezultati pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom ali RCC [13]. Izvedli smo retrospektivno študijo, da bi analizirali učinek IPČ na rezultate preživetja pri bolnikih z metastatskim RCC, ki so prejemali nivolumab in ipilimumab v prvi liniji zdravljenja ali monoterapijo z nivolumabom v drugi ali tretji liniji zdravljenja.

2 Pacienti in metode

2.1 Preučevana populacija

Retrospektivno smo analizirali podatke bolnikov, starih 18 let ali več, s histološko potrjeno diagnozo RCC in histološko ali radiološko potrjeno metastatsko boleznijo, zdravljenih s kombinacijo nivolumaba prve izbire in ipilimumaba ali nivolumaba kot druge ali tretje izbire. linijsko terapijo. Ta mednarodna študija iz resničnega sveta je zbrala podatke petih ustanov iz Italije in ZDA, ki se ukvarjajo z zdravljenjem napredovalega RCC (Bologna—Italija; Macerata—

Italija; New Orleans—ZDA; Padova—Italija; Meldola—Italija).

Zbiranje podatkov je vključevalo podatke od 1. januarja 2010 do 21. julija 2021. Za nazaj smo izluščili podatke iz papirnatih in elektronskih grafikonov. Za vsako institucijo smo ustvarili zbirko podatkov in zbrali podatke o pacientih o histologiji, statusu nefrektomije, začetnem statusu uspešnosti vzhodne kooperativne onkološke skupine (ECOG), merilih Mednarodnega konzorcija baze podatkov o metastatskem RCC (IMDC), mestih metastaz in sočasnih PPI uporaba. Bolniki brez zadostnih podatkov o oceni tumorja ali odzivu na terapijo so bili izključeni iz naše analize.

Študijska populacija je bila razdeljena na dve kohorti: kohorta 1 je vključevala bolnike, ki so prejemali kombinacijo nivolumaba in ipilimumaba kot prvo linijo zdravljenja, kohorto 2 pa so sestavljali bolniki, zdravljeni z nivolumabom v monoterapiji kot drugo ali tretjo linijo zdravljenja.

Kot prvo linijo zdravljenja so nivolumab (3 mg na kilogram telesne mase) in ipilimumab (1 mg/kg) dajali intravensko vsake 3 tedne v štirih odmerkih, čemur je sledil nivolumab (3 mg/kg) vsaka 2 tedna. Bolnikom, ki so prejemali imunoterapijo druge ali tretje linije, so dajali nivolumab v monoterapiji z maščobnim odmerkom 240 mg vsaka 2 tedna ali 480 mg mesečno. Prekinitve zdravljenja so bile izvedene v skladu s smernicami Nacionalne celovite mreže za boj proti raku (NCCN) glede na vrsto in resnost neželenih učinkov. Zdravljenje se je nadaljevalo, dokler ni bilo dokazov o kliničnem ali radiološkem napredovanju tumorja na računalniški tomografiji (CT) ali slikanju z magnetno resonanco (MRI), nesprejemljivi toksičnosti ali smrti. Nadaljnje spremljanje je potekalo z rednimi fizičnimi in laboratorijskimi testi vsakih 4–6 tednov. Slikanje je bilo opravljeno po standardnih lokalnih postopkih vsakih 8–12 tednov.

Informacije o terapiji z IPČ kot sočasnim zdravilom so bile pridobljene iz zdravstvene dokumentacije in zbrane ob vsakem kliničnem obisku. Dajanje IPČ se je začelo pred ali sočasno z začetkom ICI; bolniki, ki so med imunoterapijo začeli jemati IPČ, so bili izključeni iz študije. V primeru manjkajočih ali nepopolnih informacij so bili bolniki izključeni iz študije.

Študijo so odobrili lokalni revizijski odbori institucij in je bila izvedena v skladu z načeli Helsinške deklaracije (6. revizija, 2008).

2.2 Končne točke študije

Radiološko slikanje tumorja je bilo izvedeno na podlagi kriterijev RECIST 1.1 [21]. Podatki o odzivu tumorja (popolni ali delni odzivi, stabilna ali progresivna bolezen) so bili zbrani in analizirani. Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) je bilo opredeljeno kot čas od začetka zdravljenja do napredovanja ali smrti zaradi katerega koli vzroka. Bolniki brez napredovanja tumorja ali smrti ali izgubljeni za spremljanje v času analize so bili cenzurirani ob zadnjem datumu spremljanja. Celokupno preživetje (OS) je bilo opredeljeno kot čas od začetka terapije do smrti zaradi katerega koli vzroka.

2.3 Statistična analiza

Za oceno PFS in OS je bila uporabljena Kaplan-Meierjeva metoda z Rothmanovim 95-odstotnim intervalom zaupanja (CI), medtem ko so bile primerjave izvedene s testom log-rank. Univariatna analiza je bila izvedena s Coxovimi modeli sorazmernih nevarnosti. Za primerjavo kategoričnih končnih točk je bil uporabljen test hi-kvadrat, ravni pomembnosti pa so bile nastavljene na vrednost 0.05, pri čemer so bile vse vrednosti p dvostranske. Različica MedCalc 19.6.4

(Programska oprema MedCalc, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) je bil uporabljen za statistično analizo.

3 Rezultati

3.1 Preučevana populacija

V našo analizo je bilo vključenih dvesto osemnajst bolnikov. Mediana starosti je bila 61 let (razpon 29−83); 154 bolnikov (71 odstotkov) je bilo moških. Histologija tumorja je bila pretežno bistra (177, 81 odstotkov); Histologija tumorja pri 41 bolnikih z nesvetloceličnim RCC je bila papilarna tipa I in II (16 bolnikov), svetlocelični RCC s sarkomatoidno diferenciacijo (11 bolnikov), kromofob (6 bolnikov), translokacija XP11.3 (1 bolnik) in nerazvrščen (7 bolnikov). Število metastatskih mest je bilo dve ali več pri 147 bolnikih (62 odstotkov). Najpogostejša mesta metastaz so bila pljuča (62 odstotkov), bezgavke (47 odstotkov) in kosti (30 odstotkov). Po merilih IMDC je imelo 22 bolnikov (10 odstotkov) ugodno tveganje, 146 (67 odstotkov) srednje tveganje, 50 (23 odstotkov) pa nizko tveganje. Značilnosti bolnikov so povzete v tabeli 1.

Kohorta 1 je vključevala 62 bolnikov, ki so prejemali kombinacijo nivolumaba in ipilimumaba kot prvo linijo zdravljenja, medtem ko je kohorta 2 vključevala 156 bolnikov, ki so prejemali monoterapijo z nivolumabom v drugi (71 odstotkov) ali tretji liniji (29 odstotkov). Skupaj 113 bolnikov (52 odstotkov) je sočasno prejemalo IPČ; od tega jih je bilo 25 (22 odstotkov) v kohorti 1 in 88 (78 odstotkov) v kohorti 2. Med bolniki, ki so sočasno prejemali zaviralce protonske črpalke v obeh kohortah, niso ugotovili pomembnih razlik v smislu klinično-patoloških značilnosti (tabela 1).

3.2 Odziv na terapijo

Sto trije bolniki (46 odstotkov) so bili mrtvi v času preseka podatkov. V kohorti 1 je 19 bolnikov (30 odstotkov) prejemalo stalno zdravljenje v času izločitve podatkov, medtem ko je 22 (35 odstotkov) in 5 bolnikov (8 odstotkov) prejemalo terapijo druge oziroma tretje izbire (tabela 1 ). Opazili smo 33 delnih odzivov (53 odstotkov), 12 stabilnih bolezni (19 odstotkov) in 17 progresivnih bolezni (28 odstotkov) kot najboljši odziv tumorja, z ORR 53 odstotkov in stopnjo nadzora bolezni (DCR) 72 odstotkov. Delne odzive na kombinacijo nivolumaba in ipilimumaba so opazili pri 12 od 25 bolnikov, ki so sočasno prejemali IPČ (48 odstotkov), in pri 21 od 37 bolnikov, ki niso prejemali IPČ (57 odstotkov), čeprav ni šlo za statistično pomembno razliko (p { {27}}.203).

V kohorti 2 je 42 bolnikov (30 odstotkov) v času izločitve podatkov nadaljevalo z zdravljenjem; 43 bolnikov (28 odstotkov), zdravljenih z nivolumabom kot terapijo druge izbire, je prejelo zaporedne terapije tretje izbire (tabela 1). Na splošno smo zabeležili 47 delnih odgovorov (30 odstotkov), od tega 37 (34 odstotkov) v nastavitvi druge izbire in 10 (22 odstotkov) v nastavitvi tretje izbire. Stabilno bolezen so opazili pri 48 bolnikih (31 odstotkov), 31 (32 odstotkov) z nivolumabom kot drugo linijo in 17 (37 odstotkov) kot tretjo linijo zdravljenja. Progresivna bolezen je bila najboljši odziv tumorja pri 50 bolnikih, 31 (34 odstotkov) v drugi in 19 (41 odstotkov) v tretji liniji. O delnih odzivih so poročali pri 28 od 88 bolnikov, ki so sočasno prejemali IPČ (32 odstotkov), in pri 19 od 68 bolnikov, ki niso prejemali IPČ (28 odstotkov); ta razlika ni bila statistično značilna (p=0.538).

3.3 Analiza preživetja

Mediani čas spremljanja od diagnoze RCC je bil 42,1 meseca (razpon 35.0−159,1). Mediana OS od začetka zdravljenja z nivolumabom in ipilimumabom je bila 27,3 meseca (95-odstotni IZ 17,8–28,1). Med bolniki s sočasnimi zaviralci protonske črpalke ali brez njih niso ugotovili pomembnih razlik (ni doseženo [NR], 95-odstotni IZ NR−NR v primerjavi s 27,3 meseci, 95-odstotni IZ 17,3−28,1; p=0.842, slika 1). Pri univariatni analizi so bili samo kriteriji IMDC prediktorji OS, medtem ko je

IMDC International Metastatic RCC Database Consortium, PPI zaviralci protonske črpalke, RCCledvičnacelični karcinom

sočasno dajanje zaviralcev protonske črpalke ni bilo v korelaciji z izidom bolnikov (p=0,842, tabela 2).

V kohorti 1 je bila mediana PFS od začetka zdravljenja z nivolumabom in ipilimumabom 10,4 meseca (95-odstotni IZ 5,9–21,5). Kar zadeva preživetje, niso opazili pomembnih razlik med bolniki s sočasnimi zaviralci protonske črpalke ali brez njih (12,2 meseca, 95-odstotni IZ 2,3–16,3 v primerjavi z 8,5 meseca, 95-odstotni IZ 5,8–21,5; p=0.928, slika 1) . Pri univariatni analizi niso ugotovili nobenih dejavnikov, ki bi bili pomembno povezani s PFS (tabela 2).

Slika 1 Celotno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni bolnikov z mRCC, zdravljenih z nivolumabom prve izbire in ipilimumabom (kohorta 1), na podlagi predpostavke o sočasni uporabi zaviralcev protonske črpalke. metastatski mRCCledvičnacelični karcinom, IPČ zaviralci protonske črpalke

V kohorti 2 je bila mediana OS 20,8 meseca (95-odstotni IZ 12,6–26,8). Poleg tega je bila 16.0 mesecev (95-odstotni IZ 9,4–23,5) pri bolnikih, ki so sočasno prejemali IPČ, in 260 mesecev (95-odstotni IZ 14,5–47,0) pri bolnikih, ki niso prejemali IPČ (p { {22}}.324, slika 2). Pri univariatni analizi se je samo korelacija med kriteriji IMDC in OS približevala pomembnosti (p=0.068, tabela 3).

Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila 7,1 meseca (95-odstotni IZ 4,6–61,1) in je bila bistveno daljša pri bolnikih s histologijo jasnih celic (8,9 meseca, 95-odstotni IZ 6,1–61,1 proti 4,6 meseca, 95-odstotni IZ 2,8–45,5; p {{ 22}}.004, slika S1 v elektronskem dodatnem gradivu). Podobno kot pri kohorti 1 niso ugotovili pomembnih razlik med bolniki s sočasno uporabo zaviralcev protonske črpalke ali brez nje (6,7 meseca, 95-odstotni IZ 4,6–61,5 v primerjavi z 9,0 meseci, 95-odstotni IZ 3,7–45,5; p=0.799, sl. 2). Pri univariatni analizi je bila histologija RCC pomembno povezana s PFS (p=0.004), medtem ko sočasni IPČ in drugi analizirani dejavniki niso bili povezani (tabela 3).

4 Razprava

Ocenili smo učinek uporabe IPČ na zdravljenje z ICI pri bolnikih z metastatskim RCC in pokazali, da pri bolnikih, zdravljenih s kombiniranim zdravljenjem z ICI ali monoterapijo, ni bilo razlik v smislu OS, PFS in ORR med bolniki s sočasno uporabo IPČ ali brez njih. .

IPČ se pogosto uporabljajo v klinični praksi za gastrointestinalne motnje in tudi za simptome, ki se pojavijo med zdravljenjem proti raku, vključno z dispepsijo, ki jo povzročajo zdravila ali tumor. Pokazalo se je, da hipoklorhidrija, povzročena z zaviralci protonske črpalke, spremeni črevesno mikrobioto z zmanjšanjem njene alfa raznolikosti, kar je bilo povezano z zmanjšano koristjo ICI pri več vrstah raka [17]. V vsakdanji klinični praksi je bila uporaba antibiotikov v 30 dneh od začetka zdravljenja povezana s slabšimi rezultati pri bolnikih z različnimi vrstami tumorjev in prejemanjem ICI, kar podpira negativno prognostično vlogo zdravil, ki spreminjajo mikrobioto, v tem nizu - ting [14]. Dejansko je vloga IPČ na aktivnost ICI pri bolnikih

Slika 2 Celotno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni pri bolnikih z mRCC, zdravljenih z monoterapijo z nivolumabom kot drugo ali tretjo linijo zdravljenja (kohorta 2), na podlagi predpostavke sočasnih IPČ. metastatski mRCCledvičnacelični karcinom, IPČ zaviralci protonske črpalke

w

z različnimi solidnimi tumorji je bilo v retrospektivnih serijah obsežno raziskano, čeprav so bili rezultati mešani [22–27]. Zanimivo je, da je analiza podatkov posameznih udeležencev iz preskušanj IMvigor 210 [28] in IMvigor 211 [29] atezolizumaba z enim samim zdravilom pri 1360 bolnikih z urotelijskim karcinomom pokazala, da je uporaba IPČ povezana s slabšim OS v

pri bolnikih, ki so prejemali atezolizumab, vendar ne pri tistih, ki so prejemali kemoterapijo, kar kaže na negativen učinek IPČ na izide pri bolnikih z urotelijskim karcinomom, zdravljenih z ICI [30].

Učinek zaviralcev protonske črpalke so predhodno raziskali pri bolnikih z metastatskim RCC, zdravljenih s TKI, ki je bil dolga leta standard oskrbe. Tudi pri tej populaciji se zdi, da IPČ niso vplivali na odziv na zdravljenje, čeprav so TKI peroralna zdravila, pri katerih ima želodčni pH ključno vlogo v procesu absorpcije [31]. Podobno kot so opazili pri bolnikih z urotelijskim karcinomom [30], so spremembe v sestavi črevesne mikrobiote, ki so jih povzročili TKI in antibiotiki, negativno vplivale na rezultate ICI pri bolnikih z RCC v retrospektivni seriji [32]. Kljub temu sta Kulkarni et al. je raziskal vlogo antibiotikov in IPČ pri izidih 148 oziroma 55 bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom oziroma RCC, ki so prejeli zdravljenje z ICI [25]. Čeprav je bilo ugotovljeno, da uporaba antibiotikov vpliva na PFS, uporaba IPČ ni vplivala na rezultate. Poleg tega je nedavna metaanaliza, ki so jo izvedli Li in sodelavci o učinku IPČ na izide ICI, ki je vključevala pet študij za skupaj 1167 bolnikov z rakom, pokazala, da uporaba IPČ ne vpliva na OS ali PFS [33]. Študije, zbrane za analizo, so vključevale bolnike z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, melanomom, RCC in drugimi tumorji, ki so predstavili kontrastne rezultate [33–38]. Kljub vključitvi bolnikov z različnimi vrstami tumorjev in le majhne podskupine bolnikov z RCC so ti rezultati skladni s tistimi iz te študije in podpirajo naše ugotovitve v večji populaciji.

Glavne prednosti naše študije so velika velikost vzorca, ki ga sestavljajo samo bolniki z RCC, in raven strokovnega znanja o malignih boleznih RCC prek vključenih onkoloških centrov.

Omejitve naše študije so predvsem posledica njene retrospektivne narave. Prvič, nismo opravili centraliziranega pregleda radiološkega slikanja in histologije; poleg tega niso bili zbrani podatki o sočasni uporabi drugih zdravil razen IPČ, ki bi lahko vplivala na učinkovitost imunoterapije (npr. antibiotikov). Populacija kohorte 1 je bila omejena, vključevala je samo 62 bolnikov zaradi relativno nedavne uvedbe kombinacije nivolumab in ipilimumab v klinično prakso. Nazadnje ni bilo predhodne ocene velikosti vzorca, ki bi bila potrebna za oceno hipoteze, da bi uporaba IPČ lahko spremenila učinkovitost ICI pri bolnikih z RCC. Na podlagi teh predpostavk lahko pomanjkanje pomembnega učinka le odraža, da velikost vzorca in statistična moč nista bili zadostni.

Poleg tega je še en dejavnik, ki ga je treba upoštevati in ga je treba raziskati v prihodnjih posebnih študijah, vpliv spremembe črevesne mikrobiote zaradi uporabe IPČ na aktivnost ICI, ob upoštevanju predhodnih dokazov, da se zdi, da je sestava mikrobiote dejavnik, ki vpliva na odziv na imunoterapijo. V zvezi s tem bi lahko metagenomske analize dodatno povečale znanje o spremembah bakterijske sestave, ki so posledica uporabe IPČ, in njihove korelacije s kliničnimi rezultati bolnikov, zdravljenih z imunoterapijo.

5 Zaključek

Čeprav bi bila prospektivna validacija naših ugotovitev zaželena, naša študija kaže, da se zdi, da IPČ ne vplivajo na aktivnost ICI pri bolnikih z RCC, kar je skladno z nekaterimi predhodno dostopnimi podatki. Glede na široko uporabo teh zdravil za zdravljenje in preprečevanje gastrointestinalnih toksičnosti in bolezni so lahko te ugotovitve koristne v vsakodnevni klinični praksi za zdravnike, ki zdravijo bolnike z RCC z ICI.

Dodatne informacije Spletna različica vsebuje dodatno gradivo, ki je na voljo na https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Izjave

Financiranje Pri pripravi tega rokopisa ni bilo uporabljeno zunanje financiranje.

Navzkrižje interesov Veronica Mollica, Matteo Santoni, Marc R. Matrana, Umberto Basso, Ugo De Giorgi, Alessandro Rizzo, Marco Maru-

zzo, Andrea Marchetti, Matteo Rosellini, Sara Bleve, Diana Maslov,

Karine Tawagi, Ernest Philon, Zoe Blake in Francesco Massari izjavljajo, da nimajo navzkrižja interesov, ki bi lahko bila pomembna za vsebino tega rokopisa.

Etična odobritev in soglasje za sodelovanje ni potrebno. Informirano soglasje ni bilo potrebno zaradi retrospektivne narave študije.

Razpoložljivost podatkov in gradiva Podatki so na voljo na razumno zahtevo.

Razpoložljivost kode Ni na voljo.

Avtorski prispevki Zasnova in oblikovanje: VM, MS in FM. Col-

zbiranje in zbiranje podatkov: VM, MS in FM. Zagotavljanje študija

material ali bolniki: vsi avtorji. Analiza in interpretacija podatkov: MS in FM sta opravili analizo podatkov, vsi avtorji so interpretirali podatke.

Pisanje rokopisa: VM, MS in FM. Pregled osnutka rokopisa: vsi avtorji. Končna odobritev rokopisa: vsi avtorji. Odgovoren za

vsi vidiki dela: vsi avtorji.