Konsolidacija reprezentacij celičnega spomina v površinskem neokorteksu

POVZETEK

Konsolidacija spomina na sistemski ravni, ključni koncept v raziskavah spomina, vključuje pretvorbo spominov, katerih nastanek je odvisen od hipokampusa, v učinkovite oblike, neodvisne od hipokampusa, domnevno kodirane s kortikokortikalnimi povezavami. Vendar se malo razume o naravi konsolidiranih nevronskih kod na ravni celičnega ansambla.

Spomini na sistemski ravni se nanašajo na preference ali vedenjske vzorce, ki jih oseba razvije zgodaj v življenju in se sčasoma poglobijo. Spomin na sistemski ravni vpliva na človekovo razmišljanje, dejanja in odločitve. To je podzavestno vedenje.

Nasprotno pa se spomin nanaša na sposobnost osebe, da si prikliče in zadrži informacije. Dober spomin nam pomaga pri učenju veščin, reševanju problemov in doseganju uspeha. Da pa bi imeli odličen pomnilnik, potrebujemo podporo pomnilnika na sistemski ravni.

Pomnilnik na sistemski ravni izboljšuje naš spomin, saj nam daje okvir za pridobivanje novega znanja. Kadarkoli se naučimo novih stvari, jih običajno povežemo s tem, kar smo se naučili prej. Ta povezava tvori trdno strukturo znanja, ki nam pomaga bolje razumeti in si zapomniti nove informacije.

Poleg tega lahko pomnilnik na sistemski ravni vpliva na naš način razmišljanja. Če razvijemo pozitiven odnos do reševanja problemov, bomo razmišljali jasneje in hitreje, zaradi česar bomo lažje zadrževali informacije in reševali probleme. Nasprotno pa, če razvijemo negativen, pasiven odnos, bo naše razmišljanje postalo počasno in mehko, kar bo oviralo naš spomin in učne sposobnosti.

Zato si moramo prizadevati za negovanje dobrega spomina na sistemski ravni, ki bo pomagal izboljšati naš spomin in stopnjo uspešnosti. Dobre navade lahko razvijemo tako, da se premaknemo v pozitivno smer in jih ukoreninimo v vsakdanje življenje ter tako oblikujemo pozitiven in proaktiven odnos do reševanja problemov. Na ta način lahko bolje izkoristimo sistemski pomnilnik za izboljšanje spomina in učnih sposobnosti. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost mletega mesa izhaja iz različnih učinkovin, ki jih vsebuje, vključno s kislino, polisaharidi, flavonoidi itd. Te sestavine lahko na različne načine spodbujajo zdravje možganov.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Miši potrebujejo nedotaknjen hipokampus za "virtualno" prostorsko učenje in za razvoj neokortikalnih predstavitev ustreznih izkušenj. Ugotavljamo, da medtem ko novo virtualno okolje ni niti naučeno niti predstavljeno v površinski skorji po hudi poškodbi hipokampusa, so predoperativno naučeni spomini in njihove ustrezne redke in razširjene predstavitve živčnega ansambla v kortikalnih plasteh II–III ohranjeni, sine qua non konsolidacije spomina. Te ugotovitve zagotavljajo novo okno za prihodnje študije celičnih mehanizmov konsolidacije spomina.

UVOD

Poškodba tvorbe hipokampusa resno ovira pridobivanje novega, ''epizodičnega'' spomina.1,2 Ta pojav je lahko povezan s položajem hipokampusa na vrhu hierarhije neokortikalnih asociacijskih področij in z dejstvom, da je število kortikalnih nevronov daleč presega število povezav, ki jih lahko podpira določen nevron (Schwindel & McNaughton, 2011, za pregled).3 Ta redkost povezav pomeni, da bi bilo oblikovanje poljubnih povezav v realnem času (zlasti dolgotrajnih) težko, ker potrebne sinapse med katerima koli dvema poljubnima aktivnima neokortikalnima celicama najverjetneje ne obstajajo prej.

Neokorteks bi lahko premagal to težavo s hitrim oblikovanjem posrednih povezav med svojimi trenutno aktivnimi nevroni, posredovanih s skupnim vzorcem od zgoraj navzdol iz hipokampusa. V skladu s tem pogledom vsaka edinstvena izkušnja ustvari ustrezen edinstven, redek vzorec v hipokampusu, ki služi kot kontekst ali ''indeks''4–6 nizu trenutno aktivnih kortikalnih nevronov. Ti vzorci so edinstveni za lokacijo in naravo vsake izkušnje (npr. Leutgeb et al.7). Asociativna plastičnost v povratnih projekcijah iz hipokampusa (»indeks«) na ustrezne aktivne kortikalne celice (»atributi« ') bi omogočil naknadni priklic pomnilniških atributov.

Tako se vsaj na začetku spomin kodira kot povezave med hipokampusom in skorjo, ne pa neposredno med kortikalnimi celicami. Nekateri spomini in naučeno vedenje nikoli ne izgubijo odvisnosti od nedotaknjenega hipokampusa; vendar pa nekateri sčasoma postanejo odporni na poškodbe hipokampusa,8 kar nakazuje, da se ustrezne kortiko-kortikalne povezave, ki zadoščajo za nadomestitev hipokampo-kortikalnih, sčasoma razvijejo in postanejo prevladujoče.

Ta proces lahko spremlja tudi ekstrakcijo strukture iz spomina v "semantično" znanje korteksa, 9–15 ki na splošno preživi hipokampalos. Medtem ko je bilo opravljenih veliko študij o vedenjski dinamiki in dinamiki izražanja genov tega procesa konsolidacije spomina, je bilo malo raziskav na ravni celičnega kodiranja narave in lokacije takih od hipokampusa neodvisnih spominskih predstavitev v korteksu.

Nedavne študije so pokazale, da med prečkanjem zaporedja lokacij (bodisi resničnih bodisi virtualnih) kortikalni nevroni, zlasti v površinski skorji, razvijejo redke sekvence nevronske aktivnosti, povezane s položajem, 16–19 podobno kot v hipokampusu.

Pri nepoškodovanih miših se celice, povezane s položajem, pojavijo v skorji v nekaj sejah v novem virtualnem "okolju", ki ga sestavlja pas tekalne steze s pritrjenimi "prostorskimi" znaki, 20 vendar se slabo razvijejo pri miših z lezijami hrbtnega hipokampusa. 16,17 Tukaj prikazujemo, da se površinske kortikalne predstavitve predoperativno naučenega virtualnega okolja ohranijo po lezijah hipokampusa, tako kot ustrezen prostorski spomin, medtem ko se iste miši niti ne naučijo pooperativno novega okolja niti ga ne predstavljajo kot celice, povezane s položajem v površinskem korteksu.

REZULTATI

Dvofotonsko slikanje Ca2+ je bilo uporabljeno za beleženje živčne aktivnosti pri miših med tekom s fiksno glavo na trakovih za tekalno stezo, ki vsebujejo več vizualno-taktilnih znakov (slika 1; metode STAR), pred in po dvostranskih lezijah dorzalnega hipokampusa. Živali so testirali na istem "znanem" pasu pred in po hipokampalezijah (ali navideznih operacijah). "Novi" pasovi z različnimi kompleti iztočnic so bili uporabljeni v pred- in pooperativnem (lezija/navidezno) obdobju po (ponovnem) seznanjanju z "znanim" pasom. Sledili smo nevronski aktivnosti v treh neokortikalnih področjih: retrosplenialni korteks (RSC), sekundarni motorični korteks in primarni somatosenzorični korteks.

Hipokampalna lezija povzroči anterogradno, a ne retrogradno amnezijo za lokacije nagrajevanja v virtualnem prostorskem okolju

Vsak pas je imel določeno virtualno lokacijo, kjer je bila dostavljena vodna nagrada (slika 1C). Predoperativno sta obe skupini izražali podobno vedenje tako v znanem kot v novem okolju. Slika S2. Pooperativne hitrosti teka v znanih in novih pasovih so bile prav tako podobne med skupinama z navideznimi in lezijskimi skupinami. Pooperativno so skupine z navideznimi in lezijskimi izvedle primerljivo število poskusov lizanja nagradnega polja med poskusom (slika 2- levo); vendar pa so bile porazdelitve lizanja v novem okolju bistveno drugačne med skupinami.

Za navidezno skupino je bil ogromen delež lizanja skoncentriran na mestu nagrajevanja v znanih in novih okoljih. Enako vedenje je pokazala skupina lezij v znanem okolju; vendar pa je v novem okolju poškodovana mišica večinoma izven območja nagrajevanja. (Slika 2-na sredini, desno). Tako je bil predoperativni spomin ohranjen, vendar je bilo učenje v novem okolju resno oslabljeno. To je značilnost koncepta konsolidacije pomnilnika.

Kortikalni nevroni ohranijo kodiranje znanega prostorskega okolja po hipokampaleziji, vendar se kodiranje novega okolja ne oblikuje

Uporabili smo sorazmerno liberalna merila (glej metode STAR) za kategorizacijo celic kot "prostorsko selektivnih" in za določitev "polj mest" celic. Na splošno ni bilo razlik med skupinami (lezija v primerjavi z navideznim) ali med okoljem (F, N) v nobeni od treh kortikalnih regij v deležu celic, ki so presegle prag selektivnosti, kar je bilo s temi liberalnimi merili skupno približno 40 %. (Slika S3A). Vendar pa so bile za novo okolje celice, ki izpolnjujejo merila selektivnosti, na splošno veliko manj prostorsko selektivne in so skupaj oblikovale manj enotno populacijsko kodiranje pasu v skupini lezij (sliki 3A in 3B). Ta razlika je bila povezana s povečanjem deležev celic lezijskih skupin z več polji mesta namesto enega samega (slika S3B).

Pojav kodiranja položaja kortikalne plasti II–III je bil kvantificiran z uporabo meritev vsebine prostorskih informacij na podlagi vsakega nevrona21 za vse celice, ki so prešle prag prostorske selektivnosti. Nekaj ​​pozabe je bilo pričakovano v 30-dnevnem premoru med zadnjo sejo pred poškodbo/navidezno sejo in prvimi pooperativnimi sejami. Pravzaprav je prišlo do časovno odvisne degradacije (pozabe) vsebine prostorskih informacij v znanem okolju ; vendar se je znani spomin povrnil med sejami tako pri lezijskih kot lažnih miših, brez razlike med skupinama (slika 3C-zgoraj). Lažne miši so pokazale normalno pridobitev kortikalne predstavitve novega okolja (pas 3); vendar je skupina lezij pokazala zelo malo prostorskih informacij v novem okolju v RSC (slika 3C-spodaj). V vseh kortikalnih regijah je bila vsebina prostorskih informacij nevronov podobna med navidezno in lezijo za znano okolje, medtem ko je bila ta količina znatno zmanjšana v skupini lezij za novo okolje (sliki 3D in 3E).

Kvantificirali smo zanesljivost prostorskega kodiranja na populacijski ravni z izračunavanjem napake dekodiranja kroga za krogom z uporabo Bayesovega dekoderja (metode STAR). Med pooperativno fazo porazdelitev dekodiranega položaja kot funkcije lokacije živali kaže, da dekoder iz skupine lezij v novem okolju daje manj natančno oceno položaja (slika 4A). Prišlo je do znatnega povečanja (2 x) napake pri dekodiranju v novem okolju v vseh treh kortikalnih regijah, v skupini z lezijami, vendar ne v navidezni skupini, in nobene v znanem okolju v nobeni skupini (slika 4B).

DISKUSIJA

Na splošno, medtem ko so lezije hipokampusa resno škodile nastanku položajno koreliranih celic, ki predstavljajo novo virtualno okolje, in podobno oslabilo prostorsko učenje v tem novem kontekstu, je bila predoperativno izpostavljena predoperativna predstavitev znanega okolja in spomin na lokacijo nagrade v tem okolju prihranjena . Prostorsko selektivna aktivnost streljanja poškodovanih miši v novem okolju je bila nagnjena k streljanju v bližini pomembnih znakov. Neselektivni ali šibko selektivni odzivi na pomembne znake so bili pogosti pri miših z lezijami v novih okoljih, kar je povzročilo več polj "mesta", kar je morda prispevalo k večji napaki pri prostorskem dekodiranju.

Same lezije so poškodovale 50 % ali več dorzalnega hipokampusa, ventralni hipokampus pa je ostal večinoma nedotaknjen (slika 1E). Zato ne moremo sklepati, da je bil ohranjeni spomin povsem neodvisen od odtoka hipokampusa22, čeprav številne študije kažejo, da je dorzalni hipokampus tisti, ki je pretežno potreben za prostorsko učenje23,24 in katerega rezultat je osredotočen na retrosplenialno skorjo.25–28 Obe skupini sta pokazali upad v prostorskem prilagajanju znanemu okolju v 30-dnevnem intervalu med zadnjim poskusom pred poškodbo/navideznim poskusom in prvim poskusom po poškodbi/navideznim poskusom. Ni znano, ali je bilo to posledica zgolj časa ali kirurškega posega (npr. anestezije); vendar pa ta dinamika kaže, da je bila ohranjena neka sled prejšnjega kodiranja, medtem ko je bilo novo kodiranje oslabljeno. Ena od možnih razlag za upad prostorskega uglaševanja v 30 dneh je, da nepoškodovani hipokampus omogoči nastanek novih sinaptičnih povezav v skorji, ki lahko sčasoma izgubijo učinkovitost, vendar fizično vztrajajo, tako da jih je mogoče ponovno potencirati ob ponovni izpostavljenosti znano okolje.

Druga razlaga je, da je kodiranje ohranjeno v globljih plasteh skorje, ki v teh študijah niso bile dostopne slikanju. Dobro je znano, da ponovna izpostavljenost znanemu okolju ni bistvena za nastanek procesov utrjevanja spomina; lahko se zgodijo tudi v obdobjih »brez povezave«, kot je spanje s počasnimi valovi.4 Vendar pa lahko priklic konsolidiranih procesov zahteva ponovno izpostavljenost v odsotnosti hipokampusa.

Na splošno sedanji rezultati kažejo, da nedotaknjen hipokampus omogoča površinski skorji, da razvije redke, selektivne predstavitve izkušnje bivanja na določenih lokacijah v določenem vedenjskem in senzoričnem kontekstu in da te pojavne nevronske kode vztrajajo tudi po poškodbi hipokampusa, ki zadostuje, da prepreči novo učenje na nevronske in vedenjske ravni pod podobnimi pogoji. Te ugotovitve zagotavljajo nov okvir za preučevanje celičnih in molekularnih temeljev dolgoročnega, od hipokampusa neodvisnega spomina.

Omejitve študije

Glede na omejeno velikost vzorca je bilo mogoče z razumno statistično močjo oceniti samo eno kortikalno področje od treh zanimivih regij med fazami izpostavljenosti/ponovne izpostavljenosti poskusov v zaporednih dneh snemanja. Retrosplenialno skorjo smo izbrali ob upoštevanju dejstva, da prejema neposredne projekcije iz dorzalnega hipokampusa.25–28 Opazili smo, da se po hipokampalni leziji nevronska predstavitev znanega okolja v retrosplenialni skorji postopoma ponovno pridobi s ponavljajočimi se ponovnimi izpostavitvami. Vendar pa to ne izključuje dejstva, da si lahko druga kortikalna področja hitreje opomorejo. Poleg tega lahko k temu okrevanju prispevajo izmenjave med porazdeljenimi regijami, ki jih ni mogoče določiti, razen če se istočasno ocenjujeta dve ali več regij. Kako se sledi prostorskega spomina ohranijo in "ponovno potencirajo" v različnih kortikalnih območjih po izgubi hipokampusa, je torej še treba ugotoviti.

ZAHVALA

Zahvaljujemo se dr. M. Mohajeraniju za nadzor/upravljanje mikroskopa in objektov za vzrejo živali, Jennifer Tarnowsky za logistično podporo, Valerie Lapointe in Karim Ali za tehnično podporo ter WestGrid in Compute Canada za IT podporo. BLM priznava financiranje iz programa štipendij raziskovalnih projektov NIH (R01) [št. NS121764], Agencija za napredne obrambne raziskovalne projekte (DARPA) [št. HR0011-18-2-0021], Kanadski raziskovalni svet za naravoslovje in tehniko (NSERC) [št. 1631465] in Kanadski inštitut za zdravstvene raziskave (CIHR) [št. PJT 156040]. HC podpira Kanadska štipendija za podiplomske študije za doktorski program (NSERC CGS-D).

AVTORSKI PRISPEVKI

IME in BLM sta konceptualizirala poskus. IME in ARN sta izvedla poskuse in zbrala podatke. IME, HC in BLM so analizirali in interpretirali podatke. IME, HC in BLM so napisali rokopis, ki so ga vsi avtorji pomagali pregledati.

IZJAVA O INTERESIH

Avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.

REFERENCE

1. Scoville, WB, in Milner, B. (1957). Izguba nedavnega spomina po dvostranskih lezijah hipokampusa. J. Neurol. Neurosurg.Psychiatry 20, 11–21.https://doi.org/10.1136/jnnp.20.1.11.

2. Yonelinas, AP, Kroll, NEA, Quamme, JR, Lazzara, MM, Sauve´, MJ, Widaman, KF, in Knight, RT (2002). Učinki obsežne poškodbe temporalnega režnja ali blage hipoksije na spomin in domačnost. Nat.Neurosci. 5, 1236–1241.https://doi.org/10.1038/nn961.

3. Schwindel, CD, in McNaughton, BL (2011). Hipokampalno-kortikalne interakcije in dinamika reaktivacije sledi spomina. Prog. Brain Res. 193, 163–177.https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53839-0.00011-9.

4. McNaughton, BL (2010). Kortikalne hierarhije, spanje in pridobivanje znanja iz spomina. Artif. Intell. 174, 205–214.https://doi.org/10.1016/j.artint.2009.11.013.

5. Teyler, TJ, in DiScenna, P. (1986). Teorija indeksiranja hipokampalnega spomina. Neurosci. 100, 147–154. https://doi.org/10.1037/0735-7044.100.2.147.6. Teyler, TJ, in Rudy, JW (2007). Teorija indeksiranja hipokampusa in epizodni spomin: posodabljanje indeksa. Hipokampus 17, 1158–1169.https://doi.org/10.1002/hipo.20350.

7. Leutgeb, S., Leutgeb, JK, Barnes, CA, Moser, EI, McNaughton, BL, in Moser, M.-B. (2005). Neodvisne kode za prostorski in epizodni spomin v ansamblih hipokampalne nevronov. Znanost 309, 619–623.https://doi.org/10.1126/science.1114037.

8. Sutherland, RJ, in Lehmann, H. (2011). Alternativni koncepti utrjevanja spomina in vloga hipokampusa na sistemski ravni pri glodavcih. Opin. Neurobiol. 21, 446–451.https://doi.org/10.1016/j.conb.2011.04.007.

9. Frankland, PW, in Bontempi, B. (2005). Organizacija nedavnih in oddaljenih spominov. Nat. Rev. Neurosci. 6, 119–130. https://doi.org/10.1038/nrn1607.10. Marr, D. (1970). Teorija za cerebralneokorteks. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 176, 161–234.

For more information:1950477648nn@gmail.com