COVID-19: Izziv za fiziologijo staranja, 1. del

Prosim kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza več informacij

Število smrtnih žrtev trenutne pandemije COVID{0}} je močno nagnjeno k starejšim. Stopnja smrtnosti zaradi COVID-19 primerov (CFR) eksponentno narašča s starostjo, njen čas podvojitve je približno 7 let, ne glede na države in stopnje epidemije. Enak starostno odvisen vzorec umrljivosti, znan kot Gompertzov zakon, je značilen za skupno umrljivost in njene glavne sestavine, ki jih pripisujemo srčno-žilnim, presnovnim, nevrološkim in onkološkim boleznim. Med bolniki, ki umirajo zaradi COVID-19, ima večina vsaj enega od teh stanj, medtem ko pri večini tistih, ki ga uspešno prestanejo, ni nobenega. Tako je gerontologija nepogrešljiva pri soočanju s pandemijo, ki postaja merilo za potrjevanje gerontoloških konceptov in napredkov. Dva osnovna alternativna gerontološka koncepta pomenita, da je staranje bodisi posledica kopičenja stohastične škode bodisi je programirano. Na podlagi teh različnih razlogov je bilo predlaganih več domnevnih zdravil proti staranju kot pomožnih sredstev za preprečevanje in/ali zdravljenje COVID-19. Ti predlogi so pregledani v kontekstu pripisovanja molekularnih ciljev teh zdravil signalnim potem med senzorji razpoložljivosti virov in molekularnimi mehanizmi, ki dodeljujejo vire shranjevanju, rasti in razmnoževanju ali samovzdrževanju in popravljanju. Zdi se, da vsako od zdravil reproducira le del fizioloških odzivov na zmanjšano razpoložljivost virov, ki jih povzroči omejitev kalorij v prehrani ali spodbujanje telesne dejavnosti, ki so najmočnejše sredstvo za ublažitev neželenih manifestacij staranja. V patofiziološkem smislu so razmere endotelija, ki se s starostjo slabšajo in se lahko znatno izboljšajo s telesno aktivnostjo, pogost omejevalni dejavnik za sposobnost vzdržati fizične obremenitve in izzive, ki jih povzroča COVID-19. Vendar trenutni protiepidemični ukrepi spodbujajo sedeč način življenja v zaprtih prostorih, kar je v nasprotju z najučinkovitejšimi vedenjskimi posegi, za katere je znano, da zmanjšujejo ranljivost tako za hude oblike COVID-19 kot za razširjene bolezni, povezane s staranjem. Da bi dosegli ustrezno ravnovesje v javnozdravstvenih pristopih k COVID-19, bi morali biti gerontologi vključeni v preslušavanje med virologi, terapevti, epidemiologi in oblikovalci politik. Pričujoča publikacija predlaga konceptualno ozadje za to.

Ključne besede:COVID-19, staranje, teorije, fiziološka ravnovesja, javno zdravje,zdravila proti staranju, signalne poti

Za več informacij kliknite tukaj

UVOD

Izjemno visok delež starejših med žrtvami COVID-19 (Mueller et al, 2020) in tako imenovana citokinska nevihta, vpletena v takšne primere (Alijotas-Reig et al, 2020; Daneshkhah et al, 2020; Meftahi et al al, 2020) prispevajo k hudemu viharju znanstvenih publikacij. Do konca oktobra 2020 baza biomedicinskih publikacij Pubmed vrne več kot 59000 vnosov na poizvedbo »COVID«.

Med nastalim nemirom je bil priznan dokaj stabilen značaj pandemije (Golubev in Sidorenko, 2020; Guilmoto, 2020; Promislow, 2020; Santesmasses et al, 2020): v različnih državah in na različnih stopnjah tamkajšnje epidemije je COVID -19 bolniki v starosti (a) od 30 do 80 let imajo eksponentni vzorec povečanja stopnje umrljivosti (stopnja smrtnosti primerov, CFR=f) ob povečanju a:

V kvantitativnem smislu se lahko tveganje za smrt bolnika zaradi COVID-19 pri kateri koli specifični a razlikuje med državami, odvisno od sprejetih meril za diagnostiko in pripisovanje smrti ter od stopnje epidemije COVID-19.kaj je cistancheTo pomeni, da je parameter fo spremenljiv. Hkrati se parameter Y zdi presenetljivo stabilen. Zaradi majhne variabilnosti se čas podvojitve (DT) CFR (DT= In2/Y) spreminja le od 6 do 8 let, kot je prikazano v zgoraj omenjenih člankih, katerih avtorji so ta vzorec umrljivosti prepoznali kot doslednega z odvisnostjo splošne umrljivosti od starosti, ki je v gerontologiji znana kot Gompertzov zakon ali model:

kjer je μ stopnja umrljivosti （imenovana tudi sila umrljivosti）, t je kronološka starost, y pa se razlaga kot stopnja (demografskega) staranja.

Začetne ocene Y so se skladale z vrednostmi y, značilnimi za ljudi, tj. {{0}}.12 do 0,14 let-l (glej npr. Golubev A, 2019 in tamkajšnje reference). Zaradi tega y je čas podvojitve stopnje smrtnosti pri ljudeh (MRDT) približno 7 let. Na splošno to pomeni, da se z naraščanjem starosti s približno 30 na 70 let tveganje smrti v simptomatskih primerih COVID-19 poveča za faktor približno. 2（75-35）/7,5 ≈40, kar je blizu tistemu, kar se nanaša na tveganje smrti zaradi katerega koli vzroka v splošni populaciji. Proces, ki z daljšanjem življenjske dobe povečuje tveganje smrti, je znan kot staranje.

Spodaj bo prikazano, da lahko napredek v raziskavah staranja prispeva k razumevanju odnosov patofiziologije COVID-19 z drugimi pomembnimi vidiki pandemije, vključno z imunološkimi, epidemiološkimi, terapevtskimi in preventivnimi.

Cistanche lahko upočasni staranje

STATISTIKA SMRTNOSTI KOT VMESNIK MED GERONTOLOGIJO IN RAZISKAVAMI-19 COVIDA

Ko bo na voljo več podatkov o umrljivosti, pripisani bolezni COVID-19, bodo zgornje kvantitativne ocene morda zahtevale ponovne ocene; vendar se kvalitativno eksponentni vzorec odvisnosti tega vidika umrljivosti od starosti čedalje bolje potrjuje (O'Driscoll et al, 2020). Zlasti začetne ocene so temeljile na podatkih, združenih v 10-letnih starostnih intervalih. Zgornja razprava bo spodaj prikazana s podatki, razvrščenimi v 5-letne intervale, kot je sprejeto na Nizozemskem (glejte biltene »Epidemiološka situacija COVID-19 v Nederlandu«).

Slika 1A prikazuje, kako je starostno specifična umrljivost, pripisana COVID-19, odvisna od starosti v splošni populaciji. Podatkovne točke so sestavljene tako, da se število prijavljenih smrti zaradi COVID-19, združenih v 5-letne starostne intervale, ki se začnejo pri 30 letih, deli z velikostjo populacije od leta 2018 v ustreznih starostnih intervalih, ki so lahko najdemo v zbirki podatkov o umrljivosti pri ljudeh² (HMD) in s prikazovanjem rezultatov glede na sredine teh intervalov. Zgornji niz točk se nanaša na kumulativno število umrlih v obdobju od začetka epidemije do 20. aprila, ki vključuje vrh novoodkritih primerov. Spodnji niz se nanaša na obdobje od 4. maja do 30. junija, ko je epidemija prešla v fazo platoja.bioflavonoidiRazlična števila smrti, povezana z obema obdobjema epidemije (3.751 oziroma 793), se odražajo v različnih položajih ustreznih regresijskih črt. S tem oba niza podatkovnih točk dokaj dobro spadata na ravne regresijske črte, ki so skoraj vzporedne kljub vsem razlikam med obema epidemiološkima situacijama, vključno s spremembami v javnozdravstvenih pristopih k spopadanju s COVID-19.

Slika 1B prikazuje, kako je CFR COVID-19, to je delež smrtnih primerov COVID-19 med simptomatskimi bolniki, odvisen od starosti v obeh obdobjih epidemije. Med slikama IA in B je opazna razlika. Na sliki IA so stopnje umrljivosti, pripisane COVID-19, ocenjene glede na celotno populacijo v ustreznih starostnih intervalih. Te stopnje smrtnosti niso enakovredne stopnjam smrtnosti zaradi okužb (IFR), ki jih je treba oceniti na podlagi števila okuženih ljudi, vključno z asimptomatskimi primeri. Na sliki IB so tudi stopnje umrljivosti ocenjene ne glede na okužene, katerih število je običajno negotova. Namesto tega se ocenjujejo glede na registrirane simptomatske primere COVID-19. Zato so zgornje stopnje umrljivosti nižje od 0,3 odstotka na sliki 1A in blizu 30 odstotkov na sliki 1B.

Čeprav sta regresijski črti na sliki 1A različni glede na različno število primerov smrti zaradi COVID-19 v dveh različnih obdobjih epidemije, sta še vedno skoraj vzporedni. Dve regresijski črti na sliki 1B, ki temeljita na podatkih o umrljivosti zaradi bolezni COVID-19-, normalizirani glede na registrirane primere COVID-19 (CFR), sta videti tako rekoč enaki. Ocene CFR pri 40 letih, ki izhajajo iz slike 1B, so približno

{{0}}.3 odstotka . Ocene CFR, izpeljane iz podobnega grafa, predstavljenega v (GolubevandSidorenko,2020), so 23. marca 0,2 odstotka za Španijo, 11. maja 0,4 za Španijo in 0,75 za Švedsko in Italijo ( 13. maj). Te do 3.{13}}kratne razlike v CFR so sorazmerne z razlikami v informacijah, ki so zato lahko precej opazne, če primerjamo različne države in stopnje epidemije.kupi cistancheHkrati je Y veliko bolj stabilen, kar se odraža v smrtnosti DT, ki je približno 7,5 let v Italiji, na Švedskem in v Španiji ter 6 let na Nizozemskem.

Poleg tega so črte CFR v vseh primerih tukaj in v Golubev in Sidorenko (2020) skoraj vzporedne s črtami, ki ustrezajo skupnim starostno specifičnim stopnjam umrljivosti od leta 2018, zadnjega leta, za katerega so na voljo podatki o umrljivosti v HMD. Skladno s tem so podvojitveni časi, povezani s CFR(DT) in skupno stopnjo umrljivosti v splošni populaciji (MRTD), podobni v vseh primerih, v skladu s tem, kar je bilo prikazano prej z manj podrobnimi podatki o epidemijah COVID-19 v Italija, Španija in Švedska (Golubev in Sidorenko, 2020), Kitajska, Južna Koreja in ZDA (Santesmasses et al, 2020) ter Zahodna Evropa in Severna Amerika na splošno (Guilmoto, 2020). DT, povezani z umrljivostjo, pripisano COVID-u -19 v splošni populaciji (slika IA) so manjše.

Čas podvojitve stopnje umrljivosti nakazuje, kakšne so možnosti osebe, da umre zaradi katerega koli vzroka v enem letu, odvisno od starosti. DT nakazuje, kako so možnosti smrti bolnikov s COVID-19 (ne vsi ljudje, okuženi s SARS-CoV-2, vključno z asimptomatskimi osebami) odvisne od starosti, časovni interval ni naveden, razen da do smrti običajno pride, če to storijo v približno treh tednih po okužbi s SARS-CoV-2. V obeh primerih je starostna odvisnost možnosti skoraj enaka.

Vendar pa niti MRDT niti DT ne nakazujeta, kako so možnosti, da bolnik postane asimptomatski (hospitaliziran)COVID-19, odvisne od starosti. Ta odvisnost je opredeljena s superpozicijo starostnih odvisnosti možnosti za (i) izpostavljenost SARS-CoV-2; (ii) okužbo po izpostavljenosti in (i) razvoj prepoznavnih simptomov po okužbi. Primarni, čeprav ne izključni dejavniki, ki prispevajo k tem trem vidikom splošnih, od starosti odvisnih sprememb incidence simptomatskih primerov COVID-19, so vedenjski ter socialni, imunološki in patofiziološki dejavniki, pod pogojem, da so merila za presojo Primeri COVID-19 kot simptomatski veljajo enako za vse starosti.

Zgornji vidiki (i) in (ii) so združeni v podatkih o starostno specifični seroprevalenci SARS-CoV-2. Takšni podatki, zbrani v Španiji (Pollan et al, 2020), kljub vsem lokalnim posebnostim kažejo, da po povečanju do približno 4-5 odstotkov od otroštva do zgodnje odraslosti ni rednih sprememb pri SARS-Cov -2 seroprevalenca v preostali življenjski dobi. Zaradi tega je skoraj gotovo, da mora biti IFR, ki je precej nižji od CFR, še vedno podobno odvisen od starosti, kar je bilo nedavno potrjeno (O'Driscoll et al, 2020), kljub temu, da obstaja več vmesnih stopenj med registracijo bolnika. in njegovo/njeno usodo, vključno s hospitalizacijo in sprejemom na intenzivno nego, ki sta odvisni od starosti.

Vidik (i) je prikazan na sliki 2, kjer so bile podatkovne točke izdelane z delitvijo števila registriranih primerov COVID-19 v vsak od 5-letnih starostnih intervalov glede na velikost populacije v ustreznih intervalih. Vidimo lahko, da se možnosti, da postane asimptomatski bolnik s COVID-19 razmeroma malo spreminjajo v starostnem intervalu od približno 30 do 65 let, nato pa se z razliko od seroprevalence eksponentno povečajo, pri čemer je DT blizu do zakramentalnih 7 let. Možen razlog za močno povečanje tveganja, da postanejo asimptomatski bolniki s COVID-19 pri starosti nad 65 let, je morda ta, da je v številnih zahodnoevropskih državah, vključno z Nizozemsko, znaten delež ljudi v tej starosti koncentrirani v domovih za ostarele (O'Driscoll et al., 2020).

A priori se lahko DT za COVID{0}} CFR razlikuje od splošnega MRDT zaradi katerega koli dejavnika. Vendar pa vsi DT spadajo v presenetljivo ozko skupno območje. To lahko pripelje do nekako tolažilne ugotovitve, da v naravi vendarle obstaja nek red, ki ga je mogoče najti tudi sredi antropogene zmešnjave, če so izbrane prave koordinate in gledišče.cistanchTa ugotovitev je hkrati zaskrbljujoča, kolikor se nanaša na mračni pojav staranja.

Če pogledamo skupaj, je gerontologija po eni strani nepogrešljiva pri soočanju s COVID-19. Po drugi strani pa je

Pandemija COVID{0}} postane merilo za gerontologijo, ki potrjuje njene koncepte in napredek.

PODLAGA ZA UPORABO INTERVENCIJ PROTI STARANJU ZA BOJ PROTI COVID-u-19 Pomembno splošno vprašanje v prepletu med fiziologijo, gerontologijo in epidemiologijo je interpretacija parametra Gompertzovega modela（glejte razdelek »Uvod«）, ki se zdi, da enako, ne glede na to, ali se model uporablja za splošno umrljivost ali za COVID-19 CFR, kot merilo populacijskih sredstev stopnje zmanjšanja fizioloških zmožnosti za upiranje smrtonosnim vplivom. Takšni vplivi lahko izvirajo ne samo od zunaj telesa, ampak tudi od znotraj. Fiziološke funkcije, ki so se razvile za nadzor notranjih sil, ki lahko povzročijo takšne neželene dogodke, niso nič manj pomembne za telesno pripravljenost in preživetje kot funkcije, ki so se razvile za nadzor interakcij telesa z zunanjimi pogoji, ki lahko povzročijo smrtonosno škodo (Golubev, 2009). zlasti imunski sistem in sistem strjevanja krvi sta pomembna vira potencialno smrtonosnih notranjih vplivov, ki se lahko kažejo kot avtoimunska stanja in intravaskularni dogodki koagulacije krvi. Incidenca avtoimunskih motenj in sistemskih septičnih odzivov, ki so povezani z intravaskularno koagulacijo, se dejansko poveča pri starejših (Vadasz et al, 2013; Mayr et al, 2014; Starr in Saito, 2014). S starostjo povezana povečanja stopnje pretiranih ali pristranskih imunskih odzivov na COVID-19, ki se kažejo kot "citokinska nevihta" (Meftahi et al., 2020) in intravaskularna koagulacija (Colantuoni et al, 2020), lahko posledica zmožnosti človeškega telesa, da nadzoruje svoje odzive na grožnje, postaja med staranjem vse bolj ogrožena.

Od starosti odvisno zmanjšanje zmožnosti nadzora nad endogenimi patogenimi dogodki in procesi se kaže kot od starosti odvisno povečanje incidence glavnih nenalezljivih bolezni, vključno z rakom, srčno-žilnimi stanji (kot sta ateroskleroza in srčno popuščanje), nevrodegenerativnimi bolezni in presnovne motnje, kot so debelost, presnovni sindrom in sladkorna bolezen tipa 2. Ta seznam vključuje tudi več pljučnih patologij, ki so zlasti specifične za fiziološki sistem, ki je najbolj ranljiv za COVID-19.cistanche AvstralijaPogoji so kronična obstruktivna pljučna bolezen in infekcijska pljučnica, ki jo povzroča več vrst bakterij. Pomembno je, da so od starosti odvisna povečanja incidence na novo diagnosticiranih primerov vseh teh stanj in smrti, ki jim jih pripisujejo, blizu eksponentni, ustrezni DT pa so blizu MRDT (Newman in Easteal, 2017; Promislow, 2020; Santesmasses et al,2020). Tako se izkaže, da ni nič izjemnega v razmerju med staranjem in stopnjami umrljivosti, povezane s COVID-19. Razmerja obravnavajo posebno manifestacijo od starosti odvisnega zmanjšanja fizioloških zmožnosti za prenašanje vseh vrst smrtonosnih vplivov. Posledično povečanje umrljivosti je lahko delno oslabljeno s pridobljenimi veščinami za izogibanje ali premagovanje smrtonosnih vplivov, zlasti s pridobljeno imunostjo proti povzročiteljem okužb, s katerimi smo se srečali prej. V skladu s tem lahko nekatere okužbe bolje prenašajo v poznejši starosti. Vendar pa to ne velja za na novo nastale ali hitro mutirajoče povzročitelje okužb, kot so SARS-CoV-2 ali virusi gripe.

S starostjo odvisno upadanje sposobnosti (človeškega) telesa za prenašanje vseh vrst škodljivih vplivov (izguba funkcionalne rezerve) in poti integracije neštetih molekularnih in celičnih od starosti odvisnih sprememb v to upadanje so tisto, kar fiziologija staranja (Beek et al, 2016; Navaratnarajah in Jackson, 2017). Pomembno odprto vprašanje je, kako to, da se zmanjšanja funkcionalnih rezerv, ki so običajno blizu linearnim, prevedejo v skoraj eksponentno povečanje umrljivosti? Pregledani so različni pristopi k temu vprašanju (Golubev,2009 Golubev A.,2019; Golubev,2019; Golubev in Anisimov,2019).

Kakor koli že, vsaj ena od prej omenjenih patologij, povezanih s staranjem, katerih razširjenost s starostjo eksponentno narašča, že obstaja pri do 95 odstotkih žrtev COVID-19, medtem ko tisti bolniki, ki nimajo nobenega od teh stanj, običajno preidejo skozi SARS- Okužba s CoV-2 je asimptomatska ali ima le blage simptome (Shamshirian et al, 2020; Zhang et al, 2020). Potem je mamljivo domnevati, da imata eksponentno povečanje razširjenosti s starostjo povezane patologije in vzporedno povečanje smrtonosnih zapletov, ki jih doživljajo bolniki s COVID-19, skupno ozadje ali pa sta nekako drugače povezana. Iz te predpostavke takoj sklepamo, da je mogoče sredstva, ki lahko pomagajo pri preprečevanju ali zdravljenju nedavno odkrite bolezni COVID-19, najti med predlaganimi sredstvi za ublažitev s starostjo odvisnega upada telesne pripravljenosti in s tem povezanega razvoja dolgo znanih starostnih patoloških procesov ali celo za upočasnitev samega staranja.

Sezname snovi, za katere je bilo v vsaj nekaterih poskusih na živalskih modelih, od ogorčic do primatov, dokazano, da jim podaljšujejo življenjsko dobo z domnevno upočasnitvijo staranja, je mogoče najti v javnih zbirkah podatkov Geroprotectors³ in DrugAge, ki imata okoli štiristo vnosov. . Vendar pa se domneva, da največ število takšnih snovi daje dosledne rezultate pri sesalcih, zato se ocenjujejo njihovi učinki pri ljudeh v kliničnih preskušanjih in/ali populacijskih raziskavah (Qian in Liu, 2018; Piskovatska et al, 2019; Gonzalez- Freire et al, 2020). Tiste od snovi, ki so bile predlagane za zdravljenje COVID-19, so vključene na sliki 3. Zanimivo je, da je molekularne tarče vsake od njih mogoče pripisati nekaj signalnim potem, ki se vse stekajo k molekularnim mehanizmom, ki posredujejo fiziološke odzive na dva nefarmakološka posega, za katera je znano, da podaljšujeta življenjsko dobo pri vseh sesalcih, ki sta bila do sedaj raziskana v zvezi s tem, vključno z ljudmi. Intervencije so 1) omejevanje kalorij v prehrani in 2) spodbujanje telesne dejavnosti.

Nobena posamezna shema ne more vsebovati številnih pomembnih mehanskih podrobnosti, ki jih je mogoče najti v več pregledih (Pan in Finkel, 2017; Vitale et al, 2019; Liu in Sabatini, 2020). Slika 3 je namenjena le ponazoritvi dejstva, da se lahko vse molekularne tarče številnih učinkovin, predlaganih za zdravljenje škodljivih učinkov staranja in bolezni COVID-19, preslikajo v skupno mrežo signalnih poti.

Druga omejitev te razprave je, da bodo upoštevane samo snovi, ki so običajno opredeljene kot domnevna sredstva proti staranju (glejte zgoraj omenjene baze podatkov in reference), medtem ko obstajajo tudi druga sredstva, za katera se domneva, da so uporabna pri zdravljenju stanj, povezanih tako s staranjem. in COVID-19. Zlasti je predlagano, da nadomestitev pomanjkanja vitamina D, ki prevladuje med hudimi primeri COVID-19 in starejšimi, ublaži škodljive učinke tako staranja (Hill et al., 2018) kot COVID{{4} } (Daneshkhah et al. 2020; DeLuccia et al. 2020; Padhi et al. 2020). Vendar ni znano, da biološko aktivni endogeno hidroksilirani derivati ​​vitamina D takoj ciljajo na poti, prikazane na sliki 3, in je bolj verjetno, da modulirajo molekularne stroje, specifične za imunski sistem (Sassi et al, 2018). Ta razprava se tudi ne dotika vprašanja, kako se spreminjajo poti interakcij SARS-CoV-2 z njegovimi gostitelji, kot so tiste, povezane s sistemom renin-angiotenzin (RAS) (Nishiga et al, 2020). ob staranju in ga lahko neposredno modulirajo sredstva in posegi, predlagani za odpravo s starostjo povezanih nepravilnosti, ki so posledica teh sprememb. Ta tema je obravnavana v več pregledih, npr. (Sahebnasagh et al, 2020; Quiles et al, 2020; Wang in Yang, 2020).

Ta članek je izvleček iz HIPOTEZE IN TEORIJE, objavljene: 3. decembra 2020 DOI: 10.3389/fphys.2020.584248