Odzivi protiteles, povzročeni s cepivom COVID-19 pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom z vnetno črevesno boleznijo (VIP): multicentrična, prospektivna študija primera s kontrolo

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Povzetek

Ozadje

Učinki, ki jih imajo terapije za vnetno črevesno bolezen (KVČB) na imunski odziv na cepljenje proti SARS-CoV-2, še niso povsem znani. Zato smo skušali ugotoviti, ali so bili odzivi protiteles, ki jih povzroča cepivo proti COVID-19, spremenjeni pri bolnikih s KVČB na pogosto uporabljenih imunosupresivnih zdravilih.

Metode

V tej multicentrični, prospektivni študiji primera in kontrole (VIP) smo vključili odrasle s KVČB, zdravljene z enim od šestih različnih režimov imunosupresivnega zdravljenja (tiopurini, infliksimab, tiopurini in infliksimab, ustekinumab, vedolizumab ali tofacitinib), in zdrave kontrolne udeležence iz devet centrov v Veliki Britaniji. Upravičeni udeleženci so bili stari 18 let ali več in so prejeli dva odmerka cepiv proti COVID-19 (bodisi ChAdOx1 n CoV-19 [Oxford–AstraZeneca], BNT162b2 [Pfizer–BioNTech] ali mRNA1273 [Moderna]) 6 –12 tednov narazen (v skladu z razporedom, sprejetim v ZK). Odzive protiteles smo izmerili 53–92 dni po drugem odmerku cepiva z uporabo elektrokemiluminescenčnega imunskega testa Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2. Primarni izid so bile koncentracije proteinskih protiteles proti SARS-CoV-2 pri udeležencih brez predhodne okužbe s SARS-CoV-2, prilagojene glede na starost in vrsto cepiva ter analizirane z uporabo multivariabilnih linearnih regresijskih modelov. Ta študija je registrirana v registru ISRCTN, ISRCTN13495664, in še poteka.

cistanche kapsule: izboljšanje imunosti

Ugotovitve

Med 31. majem in 24. novembrom 2021 smo vključili 483 udeležencev, vključno z bolniki s KVČB, zdravljenimi s tiopurini (n=78), infliksimabom (n=63), tiopurinom in infliksimabom (n{{6 }}), ustekinumab (n=57), vedolizumab (n=62) ​​ali tofacitinib (n=30) in 121 zdravih kontrol. V našo primarno analizo smo vključili 370 udeležencev brez dokazov o prejšnji okužbi. Geometrična sredina koncentracij protiteles proti SARS-CoV-2 spike protein je bila znatno nižja pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom (156,8 U/mL [geometrična SD 5,7]; p<0·0001), infliximab="" plus="" thiopurine="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7]).="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" antibody="" concentrations="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls.="" in="" multivariable="" modeling,="" lower="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" independently="" associated="" with="" infliximab="" (geometric="" mean="" ratio="" 0·12,="" 95%="" ci="" 0·08–0·17;=""><0·0001) and="" tofacitinib="" (0·43,="" 0·23–0·81;="" p="0·0095)," but="" not="" with="" ustekinumab="" (0·69,="" 0·41–1·19;="" p="0·18)," thiopurines="" (0·89,="" 0·64–1·24;="" p="0·50)," or="" vedolizumab="" (1·16,="" 0·74–1·83;="" p="0·51)." mrna="" vaccines="" (3·68,="" 2·80–4·84;=""><0·0001; vs="" adenovirus="" vector="" vaccines)="" were="" independently="" associated="" with="" higher="" antibody="" concentrations="" and="" older="" age="" per="" decade="" (0·79,="" 0·72–0·87;=""><0·0001) with="" lower="" antibody="">

Tolmačenje

Za bolnike s KVČB se imunogenost cepiv proti COVID{0}} razlikuje glede na izpostavljenost imunosupresivnim zdravilom in je oslabljena pri prejemnikih infliksimaba, infliksimaba in tiopurinov ter tofacitiniba. Načrtovanje tretjega primarnega ali obnovitvenega odmerka bi bilo mogoče prilagoditi glede na zdravljenje posameznika, pri čemer je treba dati prednost bolnikom, ki jemljejo faktor protitumorske nekroze in tofacitinib.

financiranje

Pfizer.

James L Alexander*, Nicholas A Kennedy*, Hajir Ibraheim, Sulak Anandabaskaran, Aamir Saifuddin, Rocio Castro Seoane, Zhigang Liu, Rachel Nice, Claire Bewshea, Andrea D'Mello, Laura Constable, Gareth R Jones, Sharmili Balarajah, Francesca Fiorentino, Shaji Sebastian, Peter M Irving, Lucy C Hicks, Horace RT Williams, Alexandra J Kent, Rachel Linger, Miles Parkes, Klaartje Kok, Kamal V Patel, Julian P Teare, Daniel M Altmann, Rosemary J Boyton, James R Goodhand, Ailsa L Hart, Charlie W Lees, Tariq Ahmad*, Nick Powell*, v imenu preiskovalcev študije VIP

cistanche tubolosa zdravstvene koristi: izboljšanje imunosti

Uvod

Cepljenje proti SARS-CoV-2 se je izkazalo za uspešno pri zajezitvi okužb, hospitalizacij in smrti zaradi COVID-a-19.1 Vendar pa je učinkovitost cepiv SARS-CoV-2 pri bolnikih, zdravljenih z imunosupresivnimi terapijami ostaja negotovo, saj so bili ti bolniki izključeni iz začetnih preskušanj cepiva. Vnetna črevesna bolezen (KVČB) je imunsko pogojena vnetna bolezen s prevalenco več kot 0·3 odstotke v Severni Ameriki, Avstraliji, Novi Zelandiji in večini evropskih držav ter naraščajočo pojavnostjo v državah, ki so nedavno industrializirano.2 Čeprav je imunosupresivno zdravljenje temelj zdravljenja KVČB, obstajajo pomisleki, da bi lahko nekatera od teh zdravljenj poslabšala zaščitne imunske odzive, ki jih izzovejo različna cepiva. Na primer, zdravilo infliksimab proti faktorju tumorske nekroze (TNF) je povezano z zmanjšano imunogenostjo proti cepljenju proti hepatitisu B, hepatitisu A, pnevmokokom in gripi.3–9 Poleg tega so bolniki, zdravljeni z zdravili proti TNF, ki so sočasno predpisani imunomodulatorji, kot so tiopurini, imajo še posebej slabe serološke odzive na cepljenje proti gripi.10,11 Nasprotno pa črevesno specifično zdravilo proti integrinu vedolizumab ne vpliva na odziv na cepljenje proti hepatitisu B,12 in ustekinumab, ki blokira podenoto p40 IL{{ 20}} in IL-23, ne zmanjša odziva protiteles na cepiva proti pnevmokokom in tetanusu.13 Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom zaviralec Janus kinaze (JAK) tofacitinib zmanjša imunogenost cepljenja proti pnevmokokom, vendar so odzivi na cepljenje proti gripi ohranjeno.14

Zdaj se pojavljajo podatki o vplivu nekaterih imunosupresivnih zdravil na imunski odziv na cepljenje proti SARS-CoV-2. Študija CLARITY-IBD je pokazala, da so odzivi protiteles po okužbi s SARS-CoV-2 ali enkratnim odmerkom cepiva BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) ali ChAdOx1 n CoV-19 (Oxford–AstraZeneca) oslabljen pri bolnikih, zdravljenih z anti-TNF terapijami, v primerjavi s tistimi, zdravljenimi z vedolizumabom, 15–17, čeprav ostaja negotovo, kako bodo odzivi obeh skupin v primerjavi z zdravo populacijo brez imunosupresije. Poleg tega še ni znano, kakšen učinek imajo druge pogosto uporabljene terapije pri KVČB, vključno s tiopurini, terapijami proti IL-12, anti-IL-23 in zaviralci JAK, na imunski odziv na SARS CoV{ {17}} cepljenja, saj obstoječe majhne študije nimajo zadostne moči za razločevanje relativnih učinkov različnih imunosupresivnih režimov.18–20 Zato smo želeli ugotoviti, ali je imunogenost za cepiva SARS-CoV-2 spremenjena pri bolnikih, ki prejemajo ključno režimi imunosupresivnih zdravil, ki se običajno uporabljajo pri KVČB.

dodatek cistanche tubolosa: izboljšanje imunosti

Metode

Zasnova študije in udeleženci

VIP je multicentrična, prospektivna študija primera in kontrole, ki ocenjuje imunogenost cepljenja proti SARS-CoV-2 pri bolnikih s KVČB, ki se zdravijo z enim od šestih različnih režimov imunosupresivnega zdravljenja. Imunosuprimirani bolniki s KVČB in zdravi posamezniki brez imunske pomanjkljivosti so bili izbrani v devetih centrih v Združenem kraljestvu (Imperial College Healthcare National Health Service [NHS] Trust, London; Barts Health NHS Trust, London; London North West University Healthcare NHS Trust, London; Guy's in St Thomas' NHS Foundation Trust, London; King's College Hospital NHS Foundation Trust, London; St George's University Hospitals NHS Foundation Trust, London; Royal Devon and Exeter NHS Trust, Exeter; Western General Hospital, NHS Lothian, Edinburgh; in Univerza Cambridge bolnišnice NHS Foundation Trust, Cambridge). Protokol je na voljo na spletu.

Vsi udeleženci so bili stari 18 let ali več, sposobni dati informirano privolitev in so pred vključitvijo prejeli dva odmerka cepiv proti SARS-CoV-2 (ChAdOx1 n CoV-19, BNT162b2 ali mRNA1273 [Moderna]). . Udeleženci so bili pri presejanju izključeni, če so prejeli drugi odmerek cepiva proti SARS-CoV-2 zunaj odobrenega razporeda cepljenja, ki se uporablja v Združenem kraljestvu, kar je opredeljeno kot manj kot 42 dni ali več kot 91 dni po prvem odmerku (upoštevajte, da priporočila za odmerjanje proizvajalcev cepiv svetujejo 21-dnevni interval med prvim in drugim odmerkom cepiva BNT162b2 ter 28-dnevni interval za cepiva ChAdOx1 nCoV-19 in mRNA1273) .21 Vsi udeleženci so bili vključeni po predložitvi informiranega pisnega soglasja. Odbor za raziskovalno etiko Walesa 5 je odobril študijo (referenca 21/WA/0105) marca 2021.

Udeleženci za zdravo kontrolno skupino so bili izbrani iz zbirk podatkov o zdravih prostovoljcih (odbor zdravih prostovoljcev Imperial Clinical Research Facility, Nacionalni inštitut za zdravstvene raziskave [NIHR] National Bioresource in Peninsula Research Bank) ter osebje, ki dela na medicini in univerzi. centrov, vključenih v študijo. Zdrave kontrolne osebe so bile vključene, če niso imele diagnoze KVČB in se trenutno niso zdravile s sistemskimi imunosupresivi za nobeno drugo indikacijo. Zdrave kontrole niso bile izključene, če so imele druga zdravstvena stanja.

Imunosupresivni bolniki s KVČB so bili vključeni, če so imeli ugotovljeno diagnozo Crohnove bolezni, ulceroznega kolitisa ali nerazvrščene KVČB z uporabo standardnih definicij KVČB in so bili zdravljeni z enim od šestih imunosupresivnih režimov (monoterapija s tiopurinom; monoterapija z infliksimabom; kombinirana terapija z infliksimabom in tiopurinom ; monoterapija z ustekinumabom; monoterapija z vedolizumabom; ali monoterapija s tofacitinibom) vsaj 12 tednov v času prvega odmerka cepiva proti SARS-CoV-2. Bolniki so bili izključeni, če so bili zdravljeni s katero koli drugo imunosupresivno terapijo ali kombinacijo zdravljenja, vključno z metotreksatom, adalimumabom in ciklosporinom. Trenutno zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi ni bilo merilo za izključitev.

Postopki

Kri za laboratorijske analize so zbrali udeležencem 53–92 dni po drugem odmerku cepiva. Laboratorijske analize so opravili RN in njena ekipa na Akademskem oddelku za krvne vede pri Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust, Exeter, Združeno kraljestvo. Za identifikacijo protitelesnih odzivov, specifičnih za cepljenje, smo uporabili Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 spike elektrokemiluminiscenčni imunski test (Roche; Rotkreuz, Švica).22 Ta dvojni sendvič elektrokemiluminiscenčni imunski test uporablja rekombinantni protein domene, ki veže receptorje (RBD) spike proteina kot antigena za identifikacijo protiteles proti SARS-CoV-2. Vzorčne elektrokemiluminiscenčne signale primerjamo z notranjo umeritveno krivuljo, kvantitativne vrednosti pa navedemo kot enote (U)/mL. Interni validacijski poskusi so bili opisani že prej.16 Serokonverzija je bila opredeljena pri pragu 15 U/mL. Koncentracije protiteles proti SARS-CoV-2 spike protein v eseju ElecSys najmanj 15 U/mL so povezane z nevtralizacijo 20 odstotkov ali več s pozitivno napovedno vrednostjo 99,10 odstotkov (95-odstotni IZ 97 ·74–99·64). Prej smo pokazali, da koncentracija protiteles 15 U/mL korelira z 20-odstotno nevtralizacijo v testu psevdonevtralizacije virusa.16 Utemeljitev in podatki, ki podpirajo ta prag serokonverzije, so bili podrobno opisani prej.16

Na vstopu v študijo VIP so bili vsi udeleženci testirani na predhodno okužbo s SARS-CoV-2 z uporabo nukleokapsidnega imunskega testa Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 (Roche; Rotkreuz, Švica). Koncentracija nukleokapsidnih protiteles proti SARS-CoV-2 0·12 U/ml je bila opredeljena kot prag, pod katerim se šteje, da udeleženci nimajo znakov prejšnje okužbe. Za udeležence, ki so kadar koli pred cepljenjem poročali o prejšnjem testu PCR, ki je potrdil okužbo s SARS-CoV-2, se je štelo, da imajo znake pretekle okužbe, ne glede na morebitne rezultate testa protiteles.

Bodisi pred študijskim obiskom na študijskem obisku so udeleženci izpolnili elektronske vprašalnike s podrobnostmi o svojih demografskih podatkih (npr. starost, spol, etnična pripadnost, sočasne bolezni, višina, teža, status kajenja, uporaba kortikosteroidov in poštna številka), aktivnost bolezni KVČB (ki jo določi bolnik - prijavljeni rezultati [ocenjeno z rezultatom PRO2]), 23,24 simptomov SARS-CoV-2, usklajenih s študijo simptomov ZOE COVID-19 (tj. simptomi, prejšnji rezultati testov za SARS-CoV{{8 }} in sprejemi v bolnišnice zaradi bolezni COVID-19) ter prevzetost cepiva (vrsta in datum primarnih odmerkov cepljenja). Podatki so bili elektronsko in samodejno vneseni v namensko zasnovano zbirko podatkov REDCap, ki jo gosti Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust.25 Udeleženci brez dostopa do interneta ali elektronskih naprav so na študijskem obisku za zbiranje krvi izpolnili svoje vprašalnike na papirnatih obrazcih za evidenco primerov, ki so ga lokalne raziskovalne skupine nato vnesle v bazo podatkov.

Rezultati

Primarni izid so bile koncentracije protiteles RBD proti SARS-CoV-2 protitelesom proti SARS-CoV-2 – izmerjene z uporabo testa Elecsys 53–92 dni po drugem odmerku cepiva – pri udeležencih brez prejšnje okužbe s SARS-CoV-2 , prilagojeno glede na starost in vrsto cepiva. Sekundarni izidi so bili deleži udeležencev v vsaki študijski skupini s serokonverzijo, koncentracijami protiteles proti protitelesom proti SARS-CoV-2 in stopnjami serokonverzije pri udeležencih s PCR ali serološkimi dokazi preteklega SARS-CoV-2 okužbo v primerjavi s tistimi brez.

Statistična analiza

Načrt statistične analize je oblikoval študijski statistik (FF), odobrila pa ga je skupina za vodenje študije in ga je mogoče najti na spletu. V času začetka študije ni bilo na voljo podatkov o vplivu različnih imunosupresivnih terapij na humoralne imunske odzive na cepljenje proti SARS-CoV-2 pri ljudeh s KVČB v primerjavi z zdravimi ljudmi. Zato smo za informativne izračune moči modelirali odzive na cepljenje pri bolnikih s KVČB na podlagi podatkov iz študije CLARITY-IBD, ki je raziskovala serološke odzive na okužbo s SARS-CoV-2 in cepljenje proti SARS-CoV{{6 }} pri bolnikih s KVČB, zdravljenih z infliksimabom ali vedolizumabom.16 Domnevali smo, da bi bili imunski odzivi kontrolnih udeležencev brez imunosupresije v naši študiji podobni odzivom udeležencev v študiji CLARITY KVČB, ki so bili zdravljeni z vedolizumabom (vedolizumab , terapija proti integrinu, ima mehanizem delovanja, specifičen za črevesje, ki ne vpliva na sistemsko imunost). V študiji CLARITY-IBD je bila povprečna (neprilagojena glede na vrsto cepiva) log1{{3{{40}}} koncentracija protiteles proti SARS-CoV-2 spike protein 5· 225 U/mL (SD 1,697) pri udeležencih na infliksimabu in 7,084 U/mL (1,704) pri udeležencih na vedolizumabu. Ob predpostavki podobne razlike v serološkem odzivu smo izračunali, da bi moralo 42 udeležencev (21 v skupini z monoterapijo z infliksimabom in 21 v kontrolni skupini) zaznati podobno razliko 1,859 U/ml med skupino z monoterapijo z infliksimabom in zdravimi kontrolna skupina z 90-odstotno močjo pri stopnji pomembnosti 0,05, kar predstavlja 10-odstotni osip udeležencev zaradi dokazov o prejšnji okužbi s SARS-CoV-2 na začetku. Prejšnji podatki za informiranje o izračunih moči za druge imunosupresivne terapije niso bili na voljo, čeprav je bilo ugotovljeno, da je bila v okviru cepljenja proti pnevmokokom stopnja odziva pri prejemnikih tiopurina višja kot pri prejemnikih infliksimaba.4 Študijo smo poganjali z domneva, da bi drugi imunosupresivni režimi zavrli odzive protiteles za 50 odstotkov učinka infliksimaba, s podobno oceno za SD. Tako smo ocenili, da bi bilo potrebnih 80 udeležencev v vsaki od drugih skupin za zdravljenje z zdravili in 80 udeležencev v zdravi kontrolni skupini, da bi zaznali razliko 0,93 U/mL z 90-odstotno močjo pri ravni pomembnosti 0,05, upoštevajoč za 10-odstotni osip udeležencev zaradi dokazov o prejšnji okužbi s SARS-CoV-2 na začetku.16,17

Bolnike z manjkajočimi kliničnimi podatki smo vključili v analize, za katere so imeli podatke in so določili imenovalec za vsako spremenljivko. Imputacija manjkajočih podatkov ni bila izvedena. Koncentracije proteinskih protiteles proti SARS-CoV-2 se poročajo kot geometrijske sredine in SD (geometrični SD[x]=eSD[logx]). Drugi zvezni podatki so sporočeni kot mediane in IQR, diskretni podatki pa kot številke in odstotki, razen če ni navedeno drugače.

Za analizo primarnega izida so bili uporabljeni linearni regresijski modeli log10-transformirane koncentracije protiteles proti SARS-CoV-2 spike protein, prilagojeni glede na starost in vrsto cepiva (prilagoditve zaradi znatnega učinka teh spremenljivk na humoralni odzivi na cepljenje proti SARS-CoV-2), so bili uporabljeni za identifikacijo režimov zdravljenja KVČB, povezanih s koncentracijo protiteles proti SARS-CoV-2 spike protein. Uporabili smo tudi multivariabilne linearne regresijske modele za oceno povezave med režimi imunosupresivnega zdravljenja pri KVČB in odzivih protiteles, povzročenih s cepivom COVID-19, s prilagoditvijo za širši nabor motečih dejavnikov. Ti motilci so bili identificirani z uporabo podatkov iz študije CLARITY-IBD; a priori smo vključili zdravila za KVČB (pri bolnikih, ki so prejemali kombinirano terapijo s tiopurinom in infliksimabom, je bila vsaka terapija obravnavana kot neodvisna spremenljivka v naši multivariabilni analizi zmede), vrsto cepiva (mRNA ali adenovirus), starost, podtip KVČB, etnično pripadnost in status kajenja.16 Nismo izvedli postopne regresije ali prilagoditve za več primerjav. Starost smo v analizi obravnavali kot zvezno spremenljivko, njen koeficient pa je izražen na desetletje. Rezultati so predstavljeni po stopnjevanju, tako da koeficienti modela ustrezajo ocenam razmerja geometrične sredine (GMR), povezanimi z vsako binarno kovariato. Poročamo tudi o deležih bolnikov, ki so vzpostavili zaščitni imunski odziv (serokonverzija), in deležih udeležencev s koncentracijo protiteles protiteles proti SARS-CoV-2, večjim od 2 geometričnih SD, pod geometrično sredino zdravih kontrolnih udeležencev. Koncentracije protiteles proti SARS CoV-2 spike protein so primerjali med udeleženci z in brez dokazov o prejšnji okužbi (stratificirano glede na skupino zdravljenja) z uporabo Mann–Whitneyjevih U testov z dvostranskimi vrednostmi p.

Izvedli smo posthoc diagnostiko, da bi preizkusili statistične predpostavke, na katerih temelji multivariabilni model, in preučili, ali je izkrivljenost podatkov vplivala na naše rezultate, tako da smo izvedli posthoc analizo občutljivosti z uporabo enoparametrske Box-Coxove transformacije z λ=0·15 (na podlagi optimizacije log-verjetnost modela). Nadalje, ker bi zdravljenje s kortikosteroidi lahko vplivalo na humoralne odzive na cepljenje, smo naredili posthoc analizo občutljivosti, pri čemer smo iz multivariabilnega modela izključili udeležence, ki so poročali o uporabi kortikosteroidov. Opravili smo še eno posthoc analizo občutljivosti, v katero smo vključili uporabo kortikosteroidov, indeks telesne mase (ITM) in spol kot dodatne neodvisne spremenljivke v multivariabilnem modelu.

Statistične analize so bile narejene v R, različica 4.0.4. Slike so bile ustvarjene v R, različica 4.0.4, in Graphpad Prism, različica 9.0.0. Vrednosti p smo dobili z uporabo Fisherjevih natančnih testov za kategorične spremenljivke in Kruskal–Wallisovih testov za zvezne spremenljivke. Vsi testi so bili dvostranski in vrednosti p, manjše od 0·05, so veljale za pomembne. Ta študija je registrirana v registru ISRCTN, ISRCTN13495664.

Vloga vira financiranja

VIP je študija UK NIHR COVID-19, ki jo vodijo raziskovalci. Finančno podporo je kot štipendijo za raziskave zagotovil Pfizer. Pfizer ni imel nobene vloge pri načrtovanju študije, zbiranju podatkov, analizi podatkov, interpretaciji podatkov ali pisanju poročila. Pokrovitelj je bil Imperial College London.

ekstrakt cistanche

Rezultati

Med 31. majem in 24. novembrom 2021 je bilo v študijo VIP izbranih 483 udeležencev iz devetih bolnišnic v Združenem kraljestvu, od tega 78 zdravljenih s tiopurinom, 63 zdravljenih z infliksimabom, 72 zdravljenih s tiopurinom in infliksimabom, 57 zdravljenih z ustekinumabom, 62 zdravljenih z vedolizumabom, 30 zdravljenih s tofacitinibom in 121 zdravih kontrolnih oseb. Bilo je 108 udeležencev z dokazi o prejšnji okužbi s SARS-CoV-2 in 375 udeležencev brez dokazov o prejšnji okužbi. Značilnosti udeležencev (razen tistih z dokazi o prejšnji okužbi s SARS-CoV-2) so prikazane v tabeli in prikazane so značilnosti za celotno populacijo študije (vključno z udeleženci z dokazi o prejšnji okužbi s SARS-CoV-2). v prilogi (str. 1–5).

V primarno analizo smo vključili 370 udeležencev brez dokazov o predhodni okužbi (pet udeležencev je imelo manjkajoče podatke za starost ali vrsto cepiva, zato jih ni bilo mogoče vključiti v primarno analizo). Geometrična sredina koncentracij protiteles proti SARS-CoV-2 spike protein je bila bistveno nižja pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom (156,8 e./ml [geometrična SD 5,7]; p<0·0001), thiopurine="" plus="" infliximab="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7];="" figure="" 1a,="" b).="" no="" significant="" differences="" in="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" found="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls="" (figure="" 1a,="" b).="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" for="" each="" vaccine="" type="" (mrna="" and="" adenovirus="" vector)="" stratified="" by="" study="" group="" are="" shown="" in="" the="" appendix="" (pp="">

Pri multivariabilnem modeliranju, ki je vključevalo 370 udeležencev brez dokazov o predhodni okužbi, so bile nižje koncentracije protiteles proti SARS-CoV-2 koničastemu proteinu neodvisno povezane z infliksimabom (GMR 0·12 [95 odstotkov). CI 0·08–0·17]) in tofacitinib (GMR 0·43 [0·23–0·81 ]) uporaba, vendar ne z ustekinumabom (GMR 0·69 [0·41–1·19]), tiopurinom (GMR 0·89 [0·64 –1·24]) ali uporabo vedolizumaba (GMR 1·16 [0·74–1·83]) (v primerjavi z zdravimi kontrolami; slika 2). mRNA cepiva (GMR 3,68 [95-odstotni IZ 2,80–4,84]; v primerjavi z adenovirusnimi vektorskimi cepivi) so bila neodvisno povezana z višjimi koncentracijami protiteles in višjo starostjo na desetletje (GMR 0,79 [0 ·72–0·87]) je bilo neodvisno povezano z nižjimi koncentracijami protiteles (slika 2). Podtip KVČB, etnična pripadnost in kadilski status niso bili povezani s koncentracijami protiteles proti SARS-CoV-2 protiteles v obliki konice (slika 2). Po izvedbi posthoc diagnostike za testiranje statističnih predpostavk, na katerih temelji multivariabilni model, ki je pokazala, da se podatki ne ujemajo povsem z normalno porazdelitvijo log10 (dodatek str. 9), smo dodatno zagotovili, da izkrivljenost podatkov ni vplivala na naše rezultate z izvedbo posthoc analize občutljivosti z uporabo Box-Coxove transformacije z enim parametrom (dodatek str. 10) z λ=0·15 (temelji na optimizaciji log-verjetnosti modela), ki ni pokazala pomembnega vpliva na multivariabilni linearni regresijski model (dodatek str 11)

Majhno število bolnikov s KVČB je v času cepljenja prejemalo sistemske kortikosteroide (n=19). Ker bi lahko kortikosteroidi dodatno vplivali na humoralne odzive na cepljenje, smo izvedli posthoc analizo občutljivosti na multivariabilnem modelu, pri čemer smo izključili udeležence, ki so poročali o uporabi kortikosteroidov (dodatek str. 12). Potem ko smo izključili prejemnike kortikosteroidov, so spremenljivke, ki so bile neodvisno povezane s pomembnimi spremembami v ocenah GMR koncentracije protiteles proti SARS-CoV-2 protiteles na konici (infliksimab, tofacitinib, mRNA cepivo in starost), v glavni analizi ostale pomembne , spremenljivke, ki v glavni analizi niso bile povezane s koncentracijo protiteles, pa so ostale nepomembne (dodatek str. 12). Opravili smo nadaljnjo posthoc analizo občutljivosti na večvariabilnem modelu, vključno z uporabo kortikosteroidov, BMI in spolom kot dodatnimi neodvisnimi spremenljivkami (dodatek str. 13). Uporaba kortikosteroidov, indeks telesne mase in spol niso bili povezani s pomembnimi spremembami v ocenah GMR koncentracije protiteles proti SARS-CoV-2 protiteles na konične beljakovine (dodatek str. 13).

Nadalje smo primerjali odzive koničastih proteinskih protiteles proti SARS-CoV-2, stratificirane glede na terapijo s KVČB, pri 108 udeležencih z dokazi o prejšnji okužbi s 370 udeleženci brez dokazov o prejšnji okužbi. Med zdravimi kontrolnimi osebami in bolniki s KVČB v vseh zdravljenih skupinah so imeli ljudje z dokazi o predhodni naravni okužbi bistveno močnejše odzive protiteles proti SARS-CoV-2 protiteles proti koničastemu proteinu po cepljenju kot tisti brez dokazov o prejšnji okužbi (dodatek str. 14 ).

Med 375 udeleženci, vključenimi v našo analizo brez dokazov o predhodni okužbi s SARS-CoV-2, so vsi udeleženci v monoterapiji s tiopurinom, vedolizumabom, tofacitinibom in kontrolnih skupinah imeli serokonverzijo (koncentracije anti-SARS-CoV{{5} } povečana protitelesa proti beljakovinam vsaj 15 U/mL; slika 3A). Vendar pet (10 odstotkov) od 49 bolnikov na monoterapiji z infliksimabom, sedem (13 odstotkov) od 56 bolnikov na tiopurinu in infliksimabu in dva (4 odstotki) od 49 bolnikov na ustekinumabu niso ustvarile koncentracije protiteles 15 e./ml ali več. (slika 3A). Deleži posameznikov, ki so ustvarili koncentracije protiteles, večje od 2 geometrijskih SD pod geometričnim povprečjem zdrave kontrolne populacije, so bili najvišji v skupinah z infliksimabom v monoterapiji, tiopurinom in infliksimabom in tofacitinibom (slika 3B). Pri vseh 108 udeležencih z dokazi o prejšnji okužbi s SARS-CoV-2 je prišlo do serokonverzije (priloga str. 14).

kaj je cistanche

Diskusija

Ta študija ponuja nove vpoglede v učinek različnih pogosto uporabljenih imunosupresivnih zdravil na humoralne odzive, ki jih povzroča cepivo COVID-19. Ključne ugotovitve so, da so imeli bolniki s KVČB, ki so bili zdravljeni z infliksimabom ali tofacitinibom, po dveh odmerkih cepiva nižje koncentracije protiteles proti SARS-CoV-2 protiteles proti koničastemu proteinu kot pri zdravih kontrolnih osebah. Pomirjujoče je, da pri bolnikih s KVČB, zdravljenih s tiopurini, ustekinumabom ali vedolizumabom, v primerjavi s kontrolnimi udeleženci niso opazili pomembnega zmanjšanja odziva protiteles. Obseg zmanjšanja odziva protiteles je bil še posebej osupljiv pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, z 10--kratnim zmanjšanjem koncentracije protiteles v primerjavi s kontrolnimi udeleženci. Druge študije, ki so merile humoralne odzive po dveh odmerkih cepiva proti COVID-19, so potrdile naše ugotovitve pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje proti TNF (npr. infliksimab), čeprav so na splošno te študije poročale o skromnejšem zmanjšanju proti SARS -CoV-2 poveča koncentracijo proteinskih protiteles.19,20,26 Vendar pa obstajajo pomembne razlike med temi študijami in našo študijo. Večina prejšnjih študij je poročala o seroloških odzivih, ki so jih izzvala izključno cepiva mRNA COVID-19. V naši študiji so bili serološki odzivi več kot 3--krat večji po cepljenju z mRNA v primerjavi s cepivi z adenovirusnimi vektorji in so bili dosledno višji pri mRNA v primerjavi s cepivi proti adenovirusom, ne glede na predpisana zdravila za KVČB. Druge študije prav tako ne vključujejo zdravih kontrol brez KVČB kot primerjalne skupine, uporabile so različne teste protiteles in ovrednotile standardne sheme odmerjanja cepiva, ki jih priporoča proizvajalec. Te študije so preučevale tudi serološke odzive v nekoliko zgodnejših časovnih točkah po cepljenju kot mi, ko so odzivi verjetno najvišji.

V 92 dneh po prejemu dveh odmerkov cepiva proti COVID-19 je imelo 55 odstotkov bolnikov na monoterapiji z infliksimabom in 48 odstotkov bolnikov na kombinirani terapiji s tiopurinom in infliksimabom koncentracijo protiteles, večjo od 2 geometričnih SD pod geometrično sredino kontrolnih udeležencev ; 10 odstotkov oziroma 13 odstotkov ni povzročilo odziva protiteles pri koncentracijah 15 U/mL ali več, kar je v korelaciji z nevtralizacijo virusa v funkcionalnih testih.16 Glede na to, da koncentracije protiteles s časom upadajo, tudi pri zdravih populacijah,27 ti rezultati dvigujejo resne pomisleke glede tega, ali se bodo pri bolnikih s KVČB ohranili trajni, zaščitni odzivi protiteles na teh zdravljenjih, zlasti če je začetni obseg odziva tako bistveno zmanjšan. Podobne pomisleke glede trajnosti je mogoče pričakovati pri bolnikih, zdravljenih s tofacitinibom, pri katerih so bile tudi koncentracije protiteles po cepljenju znatno zmanjšane v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami (geometrična sredina koncentracije 430 e./ml proti 1578 e./ml). Ti pomisleki so lahko še posebej pomembni ob pojavu bolj prenosljivih različic SARS-CoV-2, kot je različica omikron (B.1.1.529), za katero so morda potrebne višje koncentracije protiteles za zagotavljanje zaščite.

Kot je bilo pričakovano, je bilo naraščanje starosti pomembno povezano z zmanjšanimi odzivi protiteles, kar je skladno z drugimi poročili28 in v skladu s priznanim učinkom imunosenescence na humoralno imunost.29 Pri multivariabilnem modeliranju so bila cepiva mRNA (v primerjavi s cepivi proti adenovirusom) neodvisno povezana z znatno višjimi koncentracije protiteles v vseh študijskih skupinah, vključno z bolniki na režimih zdravljenja, povezanih z najbolj oslabljenimi serološkimi odzivi. Predvsem so bili serološki odzivi bistveno višji pri udeležencih v vseh zdravljenih skupinah in kontrolni skupini, če so bili predhodno izpostavljeni naravni okužbi s COVID-19. Ti podatki podpirajo utemeljitev zagotavljanja tretjih odmerkov ali poživitvenih odmerkov bolnikom s KVČB.

Treba je priznati več omejitev te študije. Prvič, humoralni imunski odzivi so bili izmerjeni v eni sami časovni točki in ne moremo komentirati obstojnosti protiteles s časom po dveh odmerkih cepiv proti COVID-19. Podatki o učinku tretjih odmerkov cepiva še niso na voljo. Drugič, čeprav smo v naših multivariabilnih modelih upoštevali več možnih motečih dejavnikov, ki so bili povezani s humoralnimi odzivi na cepljenje v drugih študijah (npr. starost, vrsta cepiva, podtip KVČB, status kajenja in etnična pripadnost), ne moremo izključiti možnosti da na naše rezultate vplivajo drugi neizmerjeni moteči dejavniki. Na primer, niso bili na voljo podatki o odmerku ali shemi odmerjanja za različne terapije s KVČB. Čeprav smo izvedli analize občutljivosti, ki so pokazale, da kortikosteroidi niso imeli velikega vpliva na naše ugotovitve, nam majhno število prejemnikov kortikosteroidov v naši študiji preprečuje trdne sklepe o učinku kortikosteroidov na odzive protiteles, ki jih povzroči cepivo. Tretjič, izračuni moči za to študijo cepiv, ki še niso bila preskušana pri bolnikih s KVČB, so temeljili na več predpostavkah. Četrtič, po izključitvi udeležencev z dokazi o prejšnji okužbi iz primarne analize je bila velikost skupine s tofacitinibom skromna, kar je omejilo gotovost, s katero je bilo mogoče sklepati o nekaterih izidih. Petič, čeprav smo uporabili multivariabilno modeliranje, da bi ugotovili, ali so bile posamezne terapije za KVČB neodvisno povezane s koncentracijo protiteles proti SARS-CoV-2 protitelesom proti SARS-CoV{5}}, povzročenim s cepivom, prilagoditev za več primerjav v primarni analizi ni bila izvedena. Šestič, tudi podatki o ustekinumabu zahtevajo previdno razlago. Čeprav zmanjšanje koncentracije protiteles, opaženo pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, ni bilo statistično značilno, naša študija ni bila zasnovana za odkrivanje zmernega zmanjšanja odziva protiteles. V skladu s tem ta študija ne more zanesljivo izključiti manjšega zaviralnega učinka ustekinumaba na odzive protiteles, ki jih povzroči cepivo SARS-CoV-2. Čeprav so naši podatki veliko bolj prepričljivi, da tiopurini in vedolizumab nimajo zaviralnega učinka na serološki odziv, nam velikost študije onemogoča, da bi bili popolnoma prepričani, da pri bolnikih, zdravljenih s temi zdravili, ni prisotnih mejnih zmanjšanj koncentracij protiteles. V vsakem primeru je sporno, ali so zelo majhna zmanjšanja odzivov protiteles verjetno klinično pomembna za zaščito. Nazadnje, še ena možna omejitev te študije je, da smo preučevali humoralno imunost, ne pa celično posredovane imunosti. O odzivih T-celic po cepljenju proti SARS-CoV-2 pri imunsko oslabelih bolnikih s KVČB je bilo opravljenega nekaj dela, 26,30 vendar je obseg, do katerega takšni odzivi korelirajo s humoralno imunostjo v celotnem spektru imunosupresivnih terapij, ki se uporabljajo pri KVČB, še ni povsem pojasnjeno. Ključna prednostna naloga prihodnjega dela bo raziskati učinek cepiv proti COVID-19 na odzive T-celic, specifične za antigen, v kohorti VIP. Obstaja tudi nujna potreba po razumevanju, kako obseg humoralnih in celično posredovanih imunskih odzivov, ki jih povzroči cepivo, korelira z zaščitno imunostjo.

Naši podatki imajo pomembne posledice za odločanje o globalni javnozdravstveni politiki. Nekatere države so se že lotile tretjih primarnih odmerkov in obnovitvenih programov, zato je nujno potreben okvir za obveščanje o prednostnem razvrščanju ljudi, ki potrebujejo ponavljajoče se odmerke. Naši rezultati postavljajo vprašanje, ali bi lahko klinično testiranje humoralne imunosti imelo vlogo pri določanju prednosti prihodnjih odmerkov cepiva, zlasti v okoljih z omejenimi viri. Naše ugotovitve podpirajo osebni pristop k načrtovanju odmerjanja cepiva in glede na slabe serološke odzive, ki jih povzroči cepivo, opažene pri bolnikih s KVČB, ki se zdravijo z infliksimabom ali tofacitinibom, je treba te posameznike hitro spremljati do zgodnjega ponovnega odmerjanja cepiva. Povečan obseg odziva, ki ga izzovejo mRNA v primerjavi s cepivi proti adenovirusom, kaže, da bi lahko bile strategije, ki uporabljajo polne odmerke mRNA cepiv, prednost pri teh skupinah bolnikov.

dodatek cistanche: izboljšanje imunosti

Reference

1 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Učinkovitost cepiv Pfizer-BioNTech in Oxford-AstraZeneca na simptome, povezane s covidom-19, sprejeme v bolnišnice in umrljivost pri starejših odraslih v Angliji: študija primera-kontrole z negativnim testom. BMJ 2021; 373: n1088.

2 Ng SC, Shi HY, Hamidi N, et al. Svetovna pojavnost in razširjenost vnetne črevesne bolezni v 21. stoletju: sistematičen pregled populacijskih študij. Lancet 2017; 390: 2769–78.

3 Pratt PK Jr, David N, Weber HC, et al. Odziv protiteles na cepivo proti virusu hepatitisa B je pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo na zdravljenju z infliksimabom oslabljen. Inflamm Bowel Dis 2018; 24: 380–86.

4 Fiorino G, Peyrin-Biroulet L, Naccarato P, et al. Učinki imunosupresije na imunski odziv na pnevmokokno cepivo pri vnetni črevesni bolezni: prospektivna študija. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1042–47.

5 Melmed GY, Agarwal N, Franck RW, et al. Imunosupresija poslabša odziv na cepljenje s pnevmokoknimi polisaharidi pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. Am J Gastroenterol 2010; 105: 148–54.

6 Mamula P, Markowitz JE, Piccoli DA, Klimov A, Cohen L, Baldassano RN. Imunski odziv na cepivo proti gripi pri pediatričnih bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 851–56.

7 Park SH, Yang SK, Park SK, et al. Učinkovitost cepljenja proti hepatitisu A in dejavniki, ki vplivajo na serokonverzijo pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. Inflamm Bowel Dis 2014; 20: 69–74.

8 Hagihara Y, Ohfuji S, Watanabe K, et al. Infliksimab in/ali imunomodulatorji zavirajo imunski odziv na trivalentno cepljenje proti gripi pri odraslih z vnetno črevesno boleznijo. J Crohnov kolitis 2014; 8: 223–33.

9 Lu Y, Jacobson DL, Ashworth LA, et al. Imunski odziv na cepivo proti gripi pri otrocih z vnetno črevesno boleznijo. Am J Gastroenterol 2009; 104: 444–53.

10 Andrisani G, Frasca D, Romero M, et al. Imunski odziv na cepivo proti gripi A/H1N1 pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo, zdravljenih z anti-TNF-sredstvi: učinki kombinirane terapije z imunosupresivi. J Crohnov kolitis 2013; 7: 301–07.

11 Cullen G, Bader C, Korzenik JR, Sands BE. Serološki odziv na cepljenje proti gripi H1N1 2009 pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. Gut 2012; 61: 385–91.

12 Wyant T, Leach T, Sankoh S, et al. Vedolizumab selektivno vpliva na odziv protiteles na imunizacijo v prebavilih: rezultati randomiziranih kontroliranih preskušanj. Gut 2015; 64: 77–83.

13 Brodmerkel C, Wadman E, Langley RG, et al. Imunski odziv na pnevmokok in tetanusni toksoid pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo po dolgotrajni uporabi ustekinumaba. J Drugs Dermatol 2013; 12: 1122–29.

14 Winthrop KL, Silverfield J, Racewicz A, et al. Učinek tofacitiniba na odzive cepiva proti pnevmokokom in gripi pri revmatoidnem artritisu. Ann Rheum Dis 2016; 75: 687–95.

15 Kennedy NA, Goodhand JR, Bewshea C, et al. Odziv protiteles proti SARS-CoV-2 je pri bolnikih s KVČB, zdravljenih z infliksimabom, oslabljen. Gut 2021; 70: 865–75.

16 Kennedy NA, Lin S, Goodhand JR, et al. Infliksimab je povezan z oslabljeno imunogenostjo za cepiva BNT162b2 in ChAdOx1 n CoV-19 SARS-CoV-2 pri bolnikih s KVČB. Gut 2021; 70: 1884–93.

17 Chanchlani N, Lin S, Chee D, et al. Adalimumab in infliksimab poslabšata odziv protiteles SARS-CoV-2: rezultati študije spremljanja terapevtskega zdravila pri 11422 bolnikih, zdravljenih z biološkimi zdravili. J Crohnov kolitis 2021; objavljeno na spletu 2. septembra.

18 Wong SY, Dixon R, Pazos VM, Gnjatic S, Colombel JF, Cadwell K. Serološki odziv na cepiva proti koronavirusni bolezni messenger RNA 2019 pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo, ki prejemajo biološke terapije. Gastroenterologija 2021; 161: 715–18.

19 Kappelman MD, Weaver KN, Boccieri M, et al. Humoralni imunski odziv na cepiva messenger RNA COVID-19 med bolniki z vnetno črevesno boleznijo. Gastroenterologija 2021; 161: 140–43.

20 Melmed GY, Botwin GJ, Sobhani K, et al. Odziv protiteles po cepljenju z mRNA proti SARS-CoV-2 pri odraslih z vnetno črevesno boleznijo. Ann Intern Med 2021; 174: 1768–70.

21 Javno zdravje Anglije. COVID-19 Zelena knjiga, poglavje 14a. 27. november 2020.

22 Muench P, Jochum S, Wenderoth V, et al. Razvoj in potrditev imunskega testa Elecsys proti SARS-CoV-2 kot zelo specifičnega orodja za določanje pretekle izpostavljenosti SARS-CoV-2. J Clin Microbiol 2020; 58: e01694–20.

23 Khanna R, Zou G, D'Haens G, et al. Retrospektivna analiza: razvoj meril izida, o katerih so poročali bolniki, za oceno aktivnosti Crohnove bolezni. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 77–86.

24 Jairath V, Khanna R, Zou GY, et al. Razvoj vmesnih meril izida, o katerih so poročali bolniki, za oceno aktivnosti bolezni ulceroznega kolitisa v kliničnih preskušanjih. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 1200–10.

25 Harris PA, Taylor R, Minor BL, et al. Konzorcij REDCap: izgradnja mednarodne skupnosti partnerjev programske platforme. J Biomed Inform 2019; 95: 103208.

26 Lin S, Kennedy NA, Saifuddin A, et al. Protitelesa proti covid-19, ki jih povzroči cepivo, so pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, oslabljena in hitro propadajo. V pregledu 2021; objavljeno na spletu 30. julija. https://doi. org/10.21203/rs.3.rs-755879/v1 (prednatis).

27 Levin EG, Lustig Y, Cohen C, et al. Zmanjšanje imunskega humoralnega odziva na cepivo BNT162b2 Covid-19 v 6 mesecih. N Engl J Med 2021; 385: e84.

28 Collier DA, Ferreira IATM, Kotagiri P, et al. S starostjo povezana heterogenost imunskega odziva na cepivo SARS-CoV-2 BNT162b2. Narava 2021; 596: 417–22.

29 Nikolich-Žugich J. Somrak imunosti: nastajajoči koncepti v staranju imunskega sistema. Nat Immunol 2018; 19: 10–19.

30 Reuken PA, Andreas N, Grunert PC, Glöckner S, Kamradt T, Stallmach A. Odziv celic T po cepljenju proti SARS-CoV-2 pri imunsko oslabelih bolnikih z vnetno črevesno boleznijo. J Crohnov kolitis 2021; objavljeno na spletu 11. avgusta.