Preslušavanje med črevesno mikrobioto in imunostjo gostitelja: Vpliv na vnetje in imunoterapijo (1)

Povzetek: Črevesni mikrobi in njihovi presnovki so aktivno vključeni v razvoj in uravnavanje imunosti gostitelja, kar lahko vpliva na dovzetnost za bolezni. Tukaj pregledujemo najnovejše dosežke raziskav na osi črevesna mikrobiota–imunski sistem. Podrobno razpravljamo o tem, kako je črevesna mikrobiota prelomna točka za neonatalni imunski razvoj, kot kažejo na novo odkriti pojavi, kot so materinski vtis, in-utero intestinalni metabolom in reakcija odstavitve. Opisujemo, kako črevesna mikrobiota oblikuje tako prirojeno kot adaptivno imunost s poudarkom na kratkoverižnih maščobnih kislinah metabolita in sekundarnih žolčnih kislinah. Prav tako izčrpno opisujemo, kako motnje v osi mikrobiota–imunski povzročijo imunsko pogojene bolezni, kot so okužbe prebavil, vnetne črevesne bolezni, kardiometabolične motnje (npr. bolezni srca in ožilja, sladkorna bolezen in hipertenzija), avtoimunost (npr. revmatoidni artritis), preobčutljivost (npr. astma in alergije), psihološke motnje (npr. anksioznost) in rak (npr. kolorektalni in jetrni). Nadalje zajemamo vlogo presaditve fekalne mikrobiote, probiotikov, prebiotikov in prehranskih polifenolov pri preoblikovanju črevesne mikrobiote in njihov terapevtski potencial. V nadaljevanju preučujemo, kako črevesna mikrobiota modulira imunske terapije, vključno z zaviralci imunskih kontrolnih točk, zaviralci JAK in terapijami proti TNF. Nazadnje omenjamo trenutne izzive v metagenomiki, modelih brez klic in rekapitulaciji mikrobiote, da bi dosegli temeljno razumevanje, kako črevesna mikrobiota uravnava imunost. V celoti ta pregled predlaga izboljšanje učinkovitosti imunoterapije z vidika posegov, usmerjenih v mikrobiom.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Ključne besede: disbioza črevesne mikrobiote; prirojeni imunski sistem; adaptivni imunski sistem; okužba; rak; vnetne črevesne bolezni; presaditev fekalne mikrobiote

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

1. Uvod

Noben človek ni otok, je dejal John Donne, da bi opisal odnose med človekom in družbo [1]. Vendar to velja tudi pri opisovanju človeškega metabolizma. Od rojstva so ljudje, tako kot vse druge živali, kolonizirani z mikrobi, zlasti na površini kože in sluznice, kot je prebavila (GIT). GIT skriva precejšnjo zbirko mikroorganizmov, znanih kot črevesna mikrobiota. Je uravnotežena sestava več kot 5000 vrst, ki jih zajemajo bakterije (npr. 99 % črevesne mikrobiote sestavljajo Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria in Actinobacteria), glive (npr. Candida), virusi (npr. bakteriofagi) in paraziti. (npr. bičkovci) [2–8]. Črevesna mikrobiota deluje kot 'superorganizem' znotraj človeškega gostitelja in pomaga pri asimilaciji hrane, proizvaja metabolite, ki hranijo gostitelja, ščiti gostitelja pred okužbo, vzdržuje funkcijo in morfologijo črevesnih epitelijskih celic in uravnava imunost gostitelja [4, 8–12]. V zdravih pogojih je črevesna mikrobiota v uravnoteženem stanju "eubioze". Vendar pa med boleznimi črevesna mikrobiota preide v neuravnoteženo stanje disbioze, v kateri pride do razcveta oportunističnih patogenov ali zmanjšanja koristnih komenzalov ali obojega. Lepota odnosa med gostiteljem in mikrobioto je v dejstvu, da mikrobi oblikujejo vsak vidik človeškega metabolizma. Kot taka lahko črevesna mikrobiota poleg prebavnih in kožnih motenj vpliva na patogenezo bolezni, kot sta debelost in astma, ter psiholoških motenj, kot je Parkinsonova bolezen [13,14]. Preslušavanje črevesne mikrobiote z imunostjo gostitelja je ena glavnih značilnosti fiziološke stabilnosti in mehanizma za etiologijo bolezni. Obstajata dve veji imunskega sistema, tj. prirojena in adaptivna, ki skupaj ščitita telo pred zunanjimi in notranjimi grožnjami. Prirojeni imunski sistem je 'prva obrambna linija' in zagotavlja hitre nespecifične odzive na imunološki dražljaj. Prirojena imunost vključuje granulocite, naravne celice ubijalke, dendritične celice in makrofage, ki zajamejo patogen in izločajo citokine in kemokine. Poleg rekrutiranja bolj prirojenih imunskih celic citokini pritegnejo limfocite, tj. celice B, ki proizvajajo protitelesa, edinstvena za določeno patogeno poškodbo, in celice T (na splošno razvrščene v T-celice pomočnice, citotoksične T-celice in regulatorne T-celice ( Treg celice)), ki tvorita osnovo adaptivne imunosti [15,16]. Obe kraki imunskega sistema sta strogo regulirani, da bi se izognili skrajni prekomerni aktivaciji ali izčrpanosti, za kar je črevesna mikrobiota bistven dejavnik (povzeto v Graphical Abstract). V tem pregledu nudimo poglobljen oris in razpravo o tem, kako črevesna mikrobiota kot celota, poleg specifičnih bakterijskih vrst in metabolitov, pridobljenih iz mikrobov, uravnava imunske odzive. Nadalje razpravljamo o tem, kako je črevesna mikrobiota–imunska os nenormalna pri prevladujočih kroničnih vnetnih boleznih in kako bi lahko bila modulacija črevesne mikrobiote terapija ali možen adjuvans za druga trenutna zdravljenja.

2. Vloga črevesne mikrobiote in njihovih metabolitov pri razvoju neonatalnega imunskega sistema

Prva mikrobna kolonizacija pri novorojenčku je odvisna od načina poroda (carski rez v primerjavi z vaginalnim porodom) in hranjenja (formula v primerjavi z materinim mlekom) [17–19]. Ugotovljeno je bilo na primer, da hranjenje s formulo zmanjšuje raznolikost črevesne mikrobiote in širi patogene bakterije, kot so Enterobacteriaceae in Enterococcaceae; ta disbioza črevesne mikrobiote je prispevala k večji vnetni aktivnosti sluznice in poslabšala patologijo v modelu nekrotizirajočega enterokolitisa [20]. Poleg tega so poročali o možnosti, da carski rez prekine prenos specifičnih mikrobnih sevov (npr. bakterij, ki izražajo LPS) z matere na novorojenčka [21]. Vendar pa se lahko neonatalni imunski sistem pripravi med intrauterinim razvojem, saj so mikrobi, ki so običajno prisotni v črevesju in ustih matere, kot so Firmicutes, Actinobacteria in Proteobacteria, najdeni v posteljici, popkovini in amnijski tekočini [22,23]. ]. Medtem ko je in-utero mikrobiom še vedno v preiskavi, članek iz leta 2020 Rackaityte et al. predlaga, da bi bila kolonizacija bakterij v človeškem črevesju in utero omejena [24]. Poleg tega so bili nedavni dokazi o in-utero intestinalnem metabolomu opredeljeni in ugotovljeno je bilo, da je obogaten z aminokislinami (npr. triptofan), vitamini (npr. riboflavin) in, kar je še bolj zanimivo, žolčnimi kislinami, pridobljenimi iz črevesne mikrobiote [25]. Higienska hipoteza predlaga, da je izpostavljenost množici mikrobov zgodaj v življenju bistvena za razvoj močnega imunskega sistema [26]. Med intrauterinim razvojem fetalni prirojeni imunski sistem zavirajo celice Foxp3+ CD4+ Treg, da preprečijo razvoj imunosti proti materinim antigenom [12]. Ob rojstvu in po njem antigene komenzalov prepozna več receptorjev za prepoznavanje vzorcev (PRR), kot so Tollu podobni receptorji (TLR), na črevesnem epiteliju, kar povzroči manjšo proizvodnjo protimikrobnih peptidov in vzpostavitev imunske tolerance [27]. Poleg teh celice Paneth proizvajajo protimikrobne peptide, kot so fosfolipaza -2, lizocim in defenzini, vendar te molekule ne delujejo proti komenzalom in raje ščitijo neonatalno črevesje pred oportunističnimi patogeni [22, 28]. Bifidobakterije spp. je eden glavnih komenzalov, ki vplivajo na infantilno imunost, kot je zorenje celic T [29]. Odsotnost bifidobakterij je povzročila zmanjšanje proizvodnje oligosaharidov v materinem mleku in je bila povezana z večjo imunsko aktivacijo Th2/Th17 [30]. Omeniti velja, da je hranjenje s formulo povezano z manjšo številčnostjo bifidobakterij, vendar je učinek prehoden [31]. Po laktaciji so mladiči podvrženi na novo opredeljenemu procesu, imenovanemu "reakcija odstavitve", ki je premik v črevesni mikrobioti, do katerega pride, ko mladiči preidejo z materinega mleka na trdno hrano [32]. Ugotovljeno je bilo, da reakcija odstavitve poveča bakterijske in prehranske metabolite, kot so kratkoverižne maščobne kisline (SCFA) in retinoična kislina [32]. Zaviranje odstavitve povzroči patološki vtis za povečano tveganje za alergijsko vnetje in kolitis [32]. To se ujema z drugimi poročili, da lahko odsotnost zgodnje izpostavljenosti mikrobioti povzroči prekomerno proizvodnjo imunoglobina E (IgE) in preobčutljivost za široko paleto antigenov, kar vodi do stanj, kot so astma in vnetne črevesne bolezni [33–35]. Na splošno zgodnji razvoj imunskega sistema uravnava črevesna mikrobiota in lahko dolgoročno vpliva na dovzetnost za bolezni.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

3. Interakcija med črevesno mikrobioto in prirojenim imunskim sistemom gostitelja

Interakcija med črevesno mikrobioto in imunskim sistemom gostiteljske sluznice je ključnega pomena za ohranjanje zdravja gostitelja, ker je prva obrambna linija pred vdorom črevesnih mikrobov (povzeto v Graphical Abstract). Površine sluznice so razdeljene z imunskimi odzivi, vključno z gosto plastjo sluzi, tesno spojenimi proteini in protimikrobnimi proteini. Črevesne prirojene imunske celice razvijejo toleranco na komenzalne bakterije z identifikacijo invazivnih patogenov in preprečevanjem njihovega prehoda iz črevesnega lumna v krvni obtok [36]. Po prehodu skozi epitelijsko pregrado lahko invazivne bakterije in s patogeni povezani molekularni vzorci (PAMP, tj. lipopolisaharidi/LPS) stimulirajo sproščanje mucina iz vrčastih celic in sprožijo hitro rekonstitucijo notranjega sloja sluznice [37]. PAMP lahko sprožijo tudi prirojene imunske odzive z aktivacijo TLR na nevtrofilcih in makrofagih [38]. Komenzalne bakterije lahko tudi pripravijo dendritične celice (DC) s svojo predstavitvijo antigena, ki lahko posledično aktivirajo TLR, da usposobijo prirojeni imunski sistem za prepoznavanje patogenih proti komenzalnim mikrobom [39]. Še več, invazivne mikrobe fagocitirajo in izkoreninijo prirojene imunske celice sluznice, kot so DC in makrofagi v zdravih pogojih [40]. Opozoriti je treba, da lahko posebne podskupine DC zajamejo selektivne bakterijske vrste v lamina propria v stanju dinamičnega ravnovesja [41]. Nedavno je bilo tudi odkrito, da je zorenje prekurzorjev običajnih DC tipa 1 posredovano z izločanjem faktorja tumorske nekroze (TNF), ki ga povzroči črevesna mikrobiota, s strani monocitov in makrofagov [42]. Poleg makrofagov, nevtrofilcev in DC obstajajo dodatne specializirane epitelijske celice, tj. vrčaste celice in Panethove celice, ki sproščajo različne protimikrobne snovi, kot so mucini, defenzini, lizocim, sekretorna fosfolipaza A2 in katelicidini; služijo kot pomožne imunske celice za vzdrževanje črevesne prirojene imunosti [43,44]. Prirojene limfoidne celice (ILC) so druga veja prirojenega imunskega sistema, ki večinoma niso citotoksične in izločajo več efektorskih citokinov [45]. Skupaj številne populacije prirojenih imunskih celic vzdržujejo homeostazo črevesne mikrobiote. Pri klinični bolezni spremembe enteričnega mikrookolja spodbujajo rast oportunističnega patogena in zmanjšujejo številčnost komenzalnih bakterij, tj. disbiozo črevesne mikrobiote [46], ki povzroča neuravnotežene imunske odzive (povzeto v grafičnem povzetku). V patološkem okolju so nevtrofilci prekomerno vključeni v mesto vnetja ali okužbe in lahko povzročijo kolateralno poškodbo sluznice s povečanim izločanjem vnetnih citokinov, proizvodnjo matrične metaloproteaze in aktivacijo patoloških imunskih celic [43,47]. Nevtrofilci so običajno v mirnem stanju, da se prepreči motnja črevesne mikrobne ekologije, ki jo posreduje adapterski protein za kinazo 3 [48]. Zanimivo je, da je indukcija zunajceličnih pasti nevtrofilcev (NET) privedla do očistka patogena in zmanjšala vnetje [49]. Ugotovljeno je bilo tudi, da disbioza črevesne mikrobiote, ki jo povzročajo antibiotiki, povzroča nastanek NET, vendar je bilo to povezano s poslabšanim vnetjem [50], kar poudarja, da je za določitev vloge črevesnih NET potrebnih več raziskav. Na splošno je ustrezen prag ali ravnovesje med prirojenim imunskim sistemom in črevesno mikrobioto bistvenega pomena za vzdrževanje homeostaze in preprečevanje patofizioloških rezultatov.

4. Interakcija med črevesno mikrobioto in prilagodljivim imunskim sistemom

Prilagodljivi imunski sistem v črevesni sluznici sestoji predvsem iz intraepitelnih limfocitov (IEL) in limfocitov lamina propria (LPL) [51]. Med IEL so celice δ T posebna podskupina celic T, ker izražajo transkripcijski faktor Helios [52]. Limfociti δ T zavirajo širjenje bakterij skozi sluznico z izločanjem protivnetnih citokinov in protimikrobnih proteinov [53,54]. Na primer, celice δ T stimulirajo odzive T celic CD4+, kot je sproščanje IL-22 in kalprotektina iz sluznice [55]. Za več vrst črevesnih bakterij in njihovih metabolitov je ugotovljeno, da spodbujajo širjenje celic δ T, vključno s fosfatidiletanolaminom in fosfatidilholinom, pridobljenim iz Desulfovibrio [56]. Študije so pokazale, da je pri pomanjkanju intraepitelnih δ T celic več bakterijske translokacije in širjenja invazivnih patogenov [57]. To podpirajo zmanjšane količine δ T celic v obtoku pri bolnikih z akutno septiko [58, 59] in zmanjšane δ T celic debelega črevesa pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo [60]. Interakcija med črevesno mikrobioto in prilagodljivim imunskim sistemom preprečuje bakterijsko translokacijo in okužbo (povzeto v grafičnem povzetku). To je podprto z ugotovitvijo, da je črevesni adaptivni imunski sistem pri miših brez mikrobov zavrt in da lahko vnos komenzalnih bakterij spodbudi razvoj mukoznih limfocitov, npr. CD{15}} T celic in citotoksičnih CD{{16 }} T celice [61]. Tako primarna kot sekundarna faza citotoksične imunosti celic CD8+ T sta odvisni od celic CD4+ T, ki zahtevajo pripravo s profesionalnimi celicami, ki predstavljajo antigen, in se pomnožijo s signalizacijo celic CD4+ T [ 62]. CD8+ T celice odstranijo intracelularne patogene (npr. salmonelo), pri čemer jim običajno pomaga DC-posredovana predstavitev antigena [63]. Salmonella enterica serovar Typhi lahko spodbuja T-celice CD8+ preko epigenetske modifikacije, tj. metilacije in acetilacije histona [64]. Tkivno rezidentne spominske celice CD8+ T so bistvenega pomena za zaščito pred primeri ponovne okužbe in to je mogoče raziskati z modelom imunizacije s prehodno izčrpanostjo mikrobiote, ki začasno omejuje kolonizacijsko odpornost, ki jo posreduje mikrobiota [65]. Opozoriti je treba, da lahko celice B tudi fagocitirajo patogene, kot je salmonela, in reaktivirajo spominske celice CD8+ T prek navzkrižne predstavitve [66]. Celice T helper 17 (Th17) imajo tudi različne vloge pri zaščiti gostitelja in vnetnih odzivih. Zdi se, da je večina odzivov Th17 patoloških, pri čemer je ena nova ugotovitev, da črevesne celice Th17 v obliki stebla spodbujajo patogene efektorske T celice pri zunajčrevesnih boleznih [67]. Zanimivo je, da celice Th17, stimulirane s segmentiranimi filamentnimi bakterijami (SFB), niso vnetne, medtem ko celice Th17, ki jih inducira Citrobacter spp. so provnetni [68]. Študije so pokazale, da celice Th17 pri miših brez mikrobov niso inducirajo specifični mikrobi, kot so SFB [69] in druge komenzalne bakterije [70]. Ugotovljeno je bilo, da stimulacijo IL-17, posredovano s SFB, vodijo signali citokinov (npr. IL-6) [71]. Črevesna mikrobiota lahko posreduje tudi odzive Th17. Študija je pokazala, da od mikrobioma odvisno vnetje Th17 uravnavajo 2,6-sialilni ligandi, pri čemer pomanjkanje 2,6-sialiltransferaze povzroči mukozne odzive Th17 [72]. Patološke celice Th17 lahko spodbuja tudi Actinobacterium Eggerthella lenta s pomočjo encima srčne glikozid reduktaze 2 [73] in Fusobacterium nucleatum preko kratkoverižne maščobne kisline, butirata [74]. Regulativne T celice (Treg) so še ena adaptivna imunska celica, ki zagotavlja imunsko toleranco v GIT. Zgodaj v življenju se naravne celice Treg ustvarijo v timusu prek avtoimunskega regulatorja za samotoleranco [75,76], nato pa izpostavljenost prehrani in mikrobioti sproži periferno ali inducibilno proizvodnjo Treg [32,77–79]. Črevesna mikrobiota lahko povzroči celice Treg z več mehanizmi. Na primer, ILC lahko izberejo celice ROR t + Treg, specifične za mikrobioto, in preprečijo širjenje celic Th17, da ohranijo imunsko toleranco v črevesju [80]. Helicobacter spp. [81] in Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] lahko prav tako inducirata imunski odziv celic ROR t + Treg. Primerjalno lahko znižane ravni metabolita propionata, pridobljenega iz črevesne mikrobiote (kratkoverižna maščobna kislina), prispevajo k patološkemu neravnovesju v diferenciaciji celic Th17/Treg [83,84]. Črevesna mikrobiota ima tudi ključno vlogo pri uravnavanju proizvodnje sekretornega imunoglobulina A (IgA), ki je primarno usmerjen proti črevesnim komenzalom in bakterijskim antigenom [85, 86]. Sekretorni IgA se lahko proizvede prek T-celic odvisnih ali T-celic neodvisnih poti; T-celično odvisna proizvodnja IgA je pomembnejša pri oblikovanju homeostaze črevesne mikrobiote [87]. Na začetku življenja so plazemske celice IgA reaktivne na komenzalno mikrobioto, kar prispeva k uravnoteženemu mikrobiomu [88]. Dodatni dokazi poudarjajo antigenski vtis, ki je bistven za odziv protiteles pozneje v življenju [88,89]. To vključuje izločanje IgA v materino mleko, kjer je materin prenos IgA nujen za razvoj imunosti pri potomcih [90]. Pri pomanjkanju IgA, kot je prikazano pri miših, lahko črevesni komenzali zlahka prečkajo lamina propria, kar vodi do enterične bakterijske translokacije [91].

koristi dodatka cistanche-povečanje imunosti

5. Preslušavanje med mikrobnimi metaboliti in imunsko regulacijo

5.1. Kratkoverižne maščobne kisline

Črevesna mikrobiota ima veliko presnovno zmogljivost za pretvorbo gostiteljskih in prehranskih komponent (lipidov, ogljikovih hidratov in beljakovin) v različne presnovke, ki so lahko ugodni ali nevarni za gostitelja. Bakterijski metaboliti, kot so kratkoverižne maščobne kisline (SCFA), sekundarne žolčne kisline, mlečna kislina in bakteriocini, imajo protimikrobne aktivnosti, ki ščitijo pred patogenimi bakterijami [92,93]. SCFA nastajajo s fermentacijo neprebavljivih ogljikovih hidratov nekaterih komenzalov, vključno s Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis in Anaerostipes butyraticus [94]. SCFA vzdržujejo črevesno homeostazo v normalnem debelem črevesu s sodelovanjem pri popravljanju črevesja s celično proliferacijo in diferenciacijo (slika 1A). Acetat, ki ga večinoma proizvajajo Bifidobacteria spp., vzdržuje funkcijo črevesno-črevesne epitelijske pregrade in uravnava črevesno vnetje z aktiviranjem receptorja G-proteina (GPR) 43 [95]. S signalizacijo GPR43 acetat spodbuja nastajanje IgA, ki je reaktivno na mikrobiome [96]. To je povezano z acetatom, ki je eden glavnih metabolitov črevesnih mikrobov za povečanje proizvodnje IgA v debelem črevesu in oblogo IgA na bakterijah, vključno z Enterobacterales [97]. Acetatna indukcija IgA je bistvena za vzdrževanje črevesne mikrobiote v homeostazi. V patofizioloških stanjih lahko acetat in propionat, bodisi sama ali v kombinaciji, učinkovito zmanjšata vnetje z zmanjšanjem Th1/Th17 in zvišanjem ravni Treg [98]. Podobno lahko dodajanje acetata samicam s preeklampsijo obnovi proizvodnjo celic Treg timusa [99], hranjenje z acetatom nedebelih diabetičnih miši pa lahko zmanjša avtoreaktivne celice T [100]. Ugotovljeno je bilo tudi, da acetat spodbuja diferenciacijo celic T v efektorske in Treg celice, kar je zmanjšalo okužbo s Citrobacter [101]. Butirat deluje predvsem v črevesni homeostazi kot pomemben vir energije za kolonocite [95] in spodbuja sproščanje mucina za vzdrževanje homeostaze črevesne pregrade (slika 1A) [102]. Poleg mucina lahko butirat spodbuja epitelijsko pregrado z IL-10R-odvisno represijo claudina-2 [103]. Pri uravnavanju imunskih odzivov lahko butirat spodbuja diferenciacijo monocitov v makrofage z zaviranjem histonske deacetilaze 3 (HDAC3) [104] in povečanjem izražanja IFN- in grancima B v celicah CD8+ T [105]. Poleg tega lahko butirat inducira izločanje IL-22 iz celic T s spodbujanjem ekspresije arilnega ogljikovodikovega receptorja (AhR) in faktorja 1, induciranega s hipoksijo [106]. Podobno kot acetat lahko butirat modulira imunski odziv tako, da aktivira GPR43 in inducira diferenciacijo celic Foxp3+ CD4+ Treg [100,107]. Butirat lahko spodbuja tudi inducibilno proizvodnjo Treg s pospeševanjem oksidacije maščobnih kislin [108] in zaviranjem HDAC [109,110]. Za primerjavo so zaviralni učinki butirata in propionata pri visokih odmerkih HDAC zmanjšali rekombinacijo DNA s preklopom razreda v celicah B, kar je povzročilo okvaro intestinalnih in sistemskih T-odvisnih in T-neodvisnih protitelesnih odzivov [111]. To bi lahko pojasnilo ugotovitve iz drugega poročila o inverzni korelaciji med visokimi ravnmi IgA in nizkimi ravnmi SCFA, ki so bile povezane z boljšo imunsko toleranco [112]. Omeniti velja, da je propionat v nasprotju z butiratom zmanjšal proizvodnjo IL-17 in IL-22 s črevesnimi δ T celicami [113]. Na splošno glavni mehanizmi, s katerimi SCFA vzdržujejo imunsko homeostazo v črevesju, vključujejo zaviranje HDAC, signalizacijo GPR, zaviranje izločanja vnetnih citokinov in spodbujanje proizvodnje IgA (slika 1A).

Slika 1. Možni mehanizmi pozitivnih učinkov kratkoverižnih maščobnih kislin in žolčnih kislin na imunski sistem pri KVČB. (A) Kratkoverižne maščobne kisline (SCFA) so fermentirani stranski produkti prehranskih vlaknin.

6. Vpliv motenj okoljskega mikrobioma na imunski sistem

6.1. Motnje mikrobioma, ki jih povzročajo antibiotiki

Antibiotiki so močno izboljšali sposobnost človeštva za boj proti okužbam. Vendar pa vpliv antibiotikov na mikrobiom ni bil upoštevan do nedavnega. Neonatalna črevesna mikrobiota in imunski sistem sta lahko dovzetna za materino programiranje, ko je materina mikrobiota izpostavljena zdravljenju z antibiotiki; posledično ima potomec povečano tveganje za razvoj motenj, vključno z vnetnimi črevesnimi boleznimi in avtoimunskimi boleznimi ter preobčutljivostjo, kot je astma [128–134]. Podobno neposredno antibiotično zdravljenje dojenčkov, zlasti nedonošenčkov, spremeni njihovo mikrobno sestavo in poveča dovzetnost za različne okužbe, kot je nekrotizirajoči enterokolitis (NEC) [135–137]. Opazno je, da je prenos fekalne mikrobiote iz bolnikov z NEC na miši brez mikrobov pokazal znatno zmanjšanje ravni butirata in Treg [138]. Prehodna izpostavljenost dojenčkov antibiotikom lahko povzroči tudi od mikrobiote odvisno zatiranje ILC tipa 3, kar povzroči sepso s poznim začetkom [139]. Antibiotiki imajo lahko več neposrednih in posrednih negativnih učinkov na zdravje odraslih ljudi, kot je razvoj odpornosti na antibiotike za izbrane vrste mikrobov in izguba koristnih taksonov [140]. Na primer, kombinirano dajanje meropenema, gentamicina in vankomicina je povečalo številčnost patobiontov, kot so Enterobacteriaceae, in zmanjšalo komenzale, ki proizvajajo butirat, kot je Bifidobacterium [141]. Podobna opažanja so bila opažena, ko so peroralni antibiotiki znižali probiotične bakterije v mikrobioti [142]. Poročali so tudi, da je ciprofloksacin hitro zmanjšal bogastvo in raznolikost črevesne mikrobiote, kar so spremljali premiki v Bacteroidetes, Lachnospiraceae in Ruminococcaceae [143]. Izpostavljenost antibiotikom vpliva na imunski odziv gostitelja, kar je povezano s spremembami mikrobiote. Na primer, študija na miših je pokazala, da so spremembe v mikrobioti, ki jih povzročijo antibiotiki, premaknile ravnovesje Th1/Th2 proti Th2-prevladujoči imunosti, kar je zmanjšalo število limfocitov [144]. Podobne ugotovitve so bile ugotovljene pri novorojenih makakih po izpostavljenosti antibiotikom v zgodnjem življenju, zaradi česar so bile živali bolj dovzetne za bakterijsko pljučnico, sočasno s staranjem nevtrofilcev, hipervnetjem in disfunkcijo makrofagov [145]. Medtem ko se spremembe v mikrobnih populacijah po zdravljenju z antibiotiki zelo razlikujejo [141,146], se zdi, da je vztrajna tema kratkoročna (in v nekaterih primerih dolgoročna) izguba nekaterih ključnih taksonov in bakterij, ki proizvajajo SCFA [141,147]. Kot je poudarjeno v razdelku 5.1, SCFA stimulirajo CD4+ T celice in ILC, da proizvajajo protivnetno IL-22 z več mehanizmi [80], vključno z inhibicijo HDAC in stimulacijo GPR41/43 [106]. SCFA ohranjajo tudi funkcijo epitelijske pregrade [148]. Dosledna poročila kažejo, da izpostavljenost antibiotikom zmanjša ravni SCFA [149–151]. Na splošno povečanje uporabe antibiotikov pri dojenčkih in odraslih kaže, da se bodo ti zapleti v prihodnosti verjetno razvili bolj akutno ali bolj prevladujoče. Previdna uporaba antibiotikov in nadaljnje raziskave strukture in delovanja črevesne mikrobiote so predpogoj za reševanje teh izzivov.

6.2. Presaditev fekalne mikrobiote

Transplantacija fekalne mikrobiote (FMT) je postopek, pri katerem se iztrebki prenesejo z enega posameznika na drugega. Cilj je obnoviti eubiozo z uvedbo koristnih komenzalov za odpravo disbioze črevesne mikrobiote in ponovno vzpostavitev imunskega delovanja. FMT se je uveljavil kot široko uporabljeno zdravljenje ponavljajoče se okužbe s C. difficile [152]. Novejši podatki kažejo, da je FMT lahko učinkovit tudi pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa I in KVČB [153–156]. Tekoče raziskave raziskujejo potencial FMT pri množici drugih motenj z ugotovljeno povezavo z disbiozo črevesne mikrobiote, vključno s kardiometaboličnim sindromom, avtoimunskimi boleznimi, apnejo v spanju, depresijo in shizofrenijo [157–161]. V zvezi s koristmi FMT je bilo predlaganih več mehanizmov. En primer vključuje po Gramu negativno anaerobno bakterijo Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis vsebuje izjemen del genomske DNA, ki je bil uporabljen za proizvodnjo kapsularnih polisaharidov, za katere je znano, da so osrednji dejavniki virulence. Med osmimi lokusi kapsularnih polisaharidov B. fragilis sta dva kapsularna polisaharida, ki imata motiv zwitterionskega naboja [162]. Nedavna študija je pokazala, da imata B. fragilis in njen presnovek polisaharid A (eden od zwitterionskih polimerov) sposobnost obnoviti disfunkcionalno ravnovesje Th1/Th2 pri miših brez mikrobov preko TLR2-posredovane aktivacije NF-κB [163 ]. Polisaharidni strukturni motiv z dvojnim nabojem daje to sposobnost [164,165]. Drug mehanični primer FMT vključuje ponovno uravnoteženje populacij Th17 in Treg, kot je opaženo pri bolnikih s kolitisom [166]. Poleg tega je ponovna vzpostavitev ravni SCFA še en mehanizem koristi FMT, kot je prikazano pri okrevanju po možganski kapi [167]. Kot lahko pričakujemo, lahko enteralni antibiotiki širokega spektra izničijo pozitivne učinke FMT, kot je razvidno pri nedonošenih pujskih z NEC [168]. Medtem ko je bilo omenjenih več koristnih učinkov FMT, je pomembno priznati, da lahko FMT povzroči možen prenos patogenih mikrobov, prisotnih v blatu darovalca, na bolnika po presaditvi, kar lahko povzroči sepso in druge bolezni [8,169].

6.3. Spremembe mikrobioma, povzročene s prehrano, probiotiki in prebiotiki

Črevesni mikrobiom ima širok spekter presnovnih aktivnosti, vključno s presnovo lipidov, ogljikovih hidratov in beljakovin. Številne novejše študije so se osredotočile posebej na povezavo med mikrobiomom in prehrano. Dietni aditivi za živila, kot so emulgatorji, ki so vseprisotni v visoko predelani hrani, povečajo vnetje pri gostitelju s spreminjanjem črevesnega mikrobioma [170]. Po drugi strani diete v sredozemskem slogu povečajo raven bakterij, ki proizvajajo SCFA, in zmanjšajo vnetje [171]. Poleg tega veganske diete z nizko vsebnostjo maščob izboljšajo občutljivost za inzulin in telesno sestavo pri debelih odraslih s spreminjanjem razširjenosti Bacteroides in drugih črevesnih mikrobov [172]. Druge diete, kot je dieta z visoko vsebnostjo beljakovin, imajo omejen učinek na sestavo mikrobiote [173]. V nadaljevanju podrobno izpostavljamo druge prehranske vire, ki imajo lahko negativen ali pozitiven vpliv na črevesno mikrobioto-imunsko os.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

6.3.1. Dieta z veliko soli

Dieta z veliko soli (HSD) je povezana s presnovnimi motnjami, kot sta hipertenzija in debelost. Poraba soli, ki presega 20 % dnevne količine, se šteje za visok vnos soli. Sol, zlasti natrij, igra ključno vlogo pri vzdrževanju homeostaze. Vsebnost natrija v krvi uravnava volumen krvi; večja količina soli poveča volumen krvi in ​​posledično zviša krvni tlak [174]. Poleg neposrednih učinkov na hemodinamiko lahko visoka poraba soli spremeni tudi črevesno mikrobioto, kar posledično poslabša presnovne motnje. O učinku HSD na črevesno mikrobno sestavo so poročali pri več mišjih modelih različnih bolezni [175–178]. Študija Hu et al. je pokazalo, da je kronični visok vnos soli povzročil črevesno disbiozo; zlasti so bili odstotki Actinobacteria, Firmicutes in Bacteroidetes izrazito spremenjeni, HSD pa je povzročil puščanje črevesja, poškodbo ledvic in zvišanje sistoličnega krvnega tlaka [178]. Druga nedavna študija je pokazala, da je 3-tedensko dajanje HSD mišim povzročilo znatno povečanje razmerja Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) in Proteobacteria [179], ki sta klasična označevalca disbioze črevesne mikrobiote in povezana s presnovnimi motnjami. Podobno je druga študija pokazala, da je HSD povečal razmerje F/B in številčnost Lachnospiraceae in Ruminococcus, vendar zmanjšal številčnost Lactobacillusa [177]. Poročilo Mirande et al. nadalje dokazal, da HSD zmanjša Lactobacillus spp. in proizvodnja butirata v modelu miši s kolitisom [175]. Poleg sprememb mikrobiote lahko sol vpliva na imunski odziv. Glavna sestavina soli, tj. natrijev klorid (NaCl), inducira patogene celice Th17 (IL-17-producirajoče T-celice pomočnice) v človeški in mišji naivni kulturi celic T CD4+ in vitro [180] . Podobno je HSD povečal TNF- in IL-17A na ap38-odvisen način iz človeških mononuklearnih celic lamina propria [181] in spodbudil intestinalne odzive Th17, vendar je zaviral delovanje Treg celic [182], vseh kar je poslabšalo resnost kolitisa pri miših. Poleg tega povečan vnos soli s hrano uravnava celice Th17 in provnetne citokine GM-CSF, TNF- in IL-2, zaradi česar je HSD okoljski dejavnik tveganja za razvoj avtoimunskih bolezni [183]. V celoti se šteje, da je visok vnos soli škodljiv, ker povzroča negativne učinke na črevesno mikrobioto in spodbuja vnetne mediatorje.

6.3.2. Prehranski polifenoli

Prehranski polifenoli so vse bolj priznani tudi zaradi svojih učinkov na črevesno mikrobioto. Ta mikrohranila, vključno s flavonoidi, antocianini, katehini in tanini, vendar ne omejeno nanje, lahko najdemo v različnih živilih in pijačah, kot so zelenjava, sadje, kava in čaj. Čeprav se v črevesju absorbira le del polifenolov [184], večji neabsorbirani del ostane v črevesju in podpira rast izbranih bakterijskih skupin [185]. Na primer, epigalokatehin{2}}galat (EGCG; glavni katehin v zelenem čaju) spodbuja rast koristnih bakteroidov in bifidobakterij ter zavira razcvet patogenih bakterij Fusobacterium, Bilophila in Enterobacteriaceae [186]. Ugotovljeno je bilo, da takšni učinki EGCG na modulacijo mikrobiote ščitijo pred kolitisom [187], debelostjo, ki jo povzroča prehrana z veliko maščob [188–190], mukozitisom, ki ga povzroča sevanje [191], in okužbo s Clostridium difficile (CDI) [192] pri miših. . Čeprav vpliv EGCG na mikrobioto ni dobro razumljen, številne študije kažejo, da je to lahko posledica baktericidnih učinkov EGCG, tj. (i) ustvarjanje H2O2, ki poškoduje bakterijsko celično steno [193,194], (ii) zaviranje bakterijske maščobne kisline. in biosintezo folatov [195,196] ter (iii) indukcijo oksidativnega stresa in tvorbe reaktivnih oksidativnih vrst (ROS) v občutljivih bakterijah [197]. Opaženi so bili tudi koristni učinki polifenolov, poleg EGCG, na črevesno mikrobioto in bi se lahko navedli v pregledu Plamade in Vodnarja [198]. Skupaj napredek na tem raziskovalnem področju pomaga prikazati čaj in druga živila, bogata s polifenoli, kot novo podskupino prebiotikov.

6.3.3. Probiotiki, prebiotiki in prehranske vlaknine

Obstaja veliko raziskav o uporabi probiotikov in prebiotikov ter preučevanju njihovih učinkov na sestavo mikrobioma. Probiotiki, ki pogosto vključujejo organizme, kot so laktobacili, bifidobakterije in kvasovke, vzdržujejo celovitost črevesne epitelne pregrade z zniževanjem ravni LPS, zaščito tesnih stikov in zniževanjem ravni protivnetnih citokinov [199,200]. Za poseben primer je probiotični dodatek Lactobacillus johnsonii samicam stabiliziral črevesno mikrobioto matere in potomcev ter zaščitil mladiče pred retrovirusno okužbo zaradi manjšega števila Th2 imunskih odzivov [201]. Omeniti velja, da je bilo pred kratkim dokazano, da Peyerjevi obliži krepijo in prenašajo probiotične (npr. L. reuteri) signale do CCR6-, ki izražajo celice B, podobne predgerminalnemu centru, spodbujajo njihovo diferenciacijo in avtokrini TGF -1 aktivacija; to je povzročilo indukcijo PD-1-, ki izraža Th1-odvisni IgA, ublažitev disbioze črevesne mikrobiote in zaščito pred črevesnim vnetjem [202]. Prebiotiki, vključno s prehranskimi vlakni, kot so inulin, fruktooligosaharidi in galaktooligosaharidi, selektivno povečajo številne probiotične populacije, predvsem Lactobacillus in Bifidobacteria. Povečanje vnosa prehranskih vlaknin, zlasti fruktanov in galaktooligosaharidov, je povečalo številčnost Bifidobacterium in Lactobacillus spp. brez spreminjanja -diverzitete [203]. Študija je pokazala, da so se miši, hranjene s hrano, preklopile na rastlinsko prehrano, znatno povečale Bacteroides in Alloprevotella ter zmanjšale Porphyromonadaceae in Erysipelotrichaceae [204]. Podobno imajo ljudje na rastlinski prehrani običajno višjo populacijo Prevotelle in so povezani z manjšo dovzetnostjo za črevesne motnje, kot je KVČB [2,205,206]. Tako probiotiki kot prebiotiki povečajo raven SCFA, kar na različne načine koristi imunosti gostitelja, vključno z zaviranjem provnetnih poti NF-κB in indukcijo celic Treg [107,207]. Skupne koristi pro- in prebiotikov pojasnjujejo njihov uspeh pri blaženju nekaterih presnovnih, alergijskih in avtoimunskih bolezni, povezanih z disbiozo črevesne mikrobiote [200, 208–211]. Vendar je pomembno priznati, da probiotiki delujejo le, če se aktivno uporabljajo in nimajo dokazanih dolgoročnih koristi. To je povezano z omejenim znanjem o tem, kako dolgo bi lahko probiotična profilaksa stabilizirala črevesno mikrobioto pri nedonošenčkih, pri katerih obstaja večje tveganje za vnetne bolezni [212]. Čeprav redko, lahko probiotični mikrobi sami povzročijo bakterijske okužbe in endotoksemijo (Lactobacillus spp.), negativni stranski učinki pa lahko izhajajo iz morebitne kontaminacije (Mucormycetes) [8]. Podobne misli in skrbi veljajo tudi za prebiotike.

7. Disregulacija interakcije mikrobiom–imunost pri različnih boleznih

7.1. Disbioza črevesne mikrobiote in imunska disregulacija

Črevesne epitelne celice in sluznica služijo kot fizične ovire proti okužbi in endotoksemiji. Presnovki črevesne mikrobiote, kot so SCFA in sekundarne žolčne kisline, prav tako uravnavajo prepustnost črevesja z imunomodulacijo. Omeniti velja, da še en metabolit inozin, pridobljen iz črevesne mikrobiote, ki ga proizvajata Bifidobacterium in A. muciniphila, poveča diferenciacijo Th1 in efektorsko funkcijo naivnih celic T [213]. Imunski odzivi, posredovani s črevesno mikrobioto, so bistveni za preprečevanje črevesne prepustnosti. Predpostavlja se, da disbioza črevesne mikrobiote poveča prepustnost črevesja zaradi 'puščajočega črevesja', kar omogoča oportunističnim patogenom in njihovim mikrobnim produktom/toksinom, da vdrejo v krvni obtok in na koncu povzročijo vnetni odziv [214–216]. Podpora za to idejo izhaja iz številnih znanih presnovkov, kot so fenolne in žveplove spojine, ki lahko poškodujejo črevesni epitelij [217], prekinejo medcelične tesne stike [218] in spodbujajo bakterijsko translokacijo [219]. Te posledice, ki vključujejo tudi disfunkcijo imunskih celic in nezmožnost odstranitve vsiljivih patogenov, vodijo do vnetnih bolezni [220,221]. Ta del pregleda bo obravnaval mikrobioto-imunsko os pri razširjenih intra- in zunajčrevesnih boleznih (slika 2 in tabela 1).

Slika 2. Disbioza črevesne mikrobiote povzroča več patofizioloških stanj. Disbiozo črevesne mikrobiote lahko povzročijo prehrana, antibiotiki in genetski dejavniki. Disbioza črevesne mikrobiote lahko povzroči in vzdržuje raka, kot sta kolorektalni rak in hepatocelularni karcinom, skupaj z vnetnimi boleznimi, avtoimunskimi stanji in kardiometaboličnimi motnjami. Imunska disregulacija črevesne mikrobiote, ki jo povzroči disbioza, je še en etiološki dejavnik bolezni med številnimi drugimi naštetimi, vključno s starostjo, spolom in zdravili.

Tabela 1. Povzetek črevesne mikrobiote–imunske osi pri različnih boleznih.