Preslušavanje med črevesno mikrobioto in imunostjo gostitelja: Vpliv na vnetje in imunoterapijo (2)
Oct 24, 2023
7.2. Okužbe prebavil
Odvisno od konteksta lahko črevesna mikrobiota ščiti gostitelja ali poveča tveganje za okužbo z eksogenimi patogeni. Vlogo mikrobioma kot zaščitne sile podpirajo raziskave, ki kažejo, da so nezreli mikrobiomi novorojenčkov bolj dovzetni za invazijo patobiontov [222]. Obstaja več različnih mehanizmov, s katerimi lahko komenzali preprečijo kolonizacijo s patogeni in zaščitijo pred okužbami, vključno s tekmovanjem za vire, sproščanjem bakteriofagov in proizvodnjo protimikrobnih metabolitov [237–241]. Nasprotno pa se je pokazalo, da presnovki mikrobioma, kot so 4-metil benzojska kislina, 3,4-dimetilbenzojska kislina, heksanojska kislina in heptanojska kislina, povečajo poškodbo epitelija debelega črevesa, kar opazimo pri enterohemoragični E. coli v modelu organa na čipu [223]. Poleg tega lahko supernatant, vzet iz komenzalne bakterije Escherichia albertii, poveča tudi virulenco vrst E. coli, ki povzročajo diarejo, kar povzroči TLR5-posredovano povečanje IL-8 in splošno povečan protivnetni odziv gostiteljskih črevesnih celic [242]. Prisotnost določenih komenzalov in spremembe v sestavi mikrobioma so povezane z dovzetnostjo za okužbe z organizmi, kot so Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, na vankomicin odporni Enterococcus spp. in Citrobacter rodentium [238,239,241,243–245]. Eden najboljših primerov vključuje CDI, kjer prirojene imunske celice stimulirajo toksini C. difficile preko inflamasoma in signalnih poti TLR4, TLR5 in proteina 1, ki vsebuje oligomerizacijsko domeno, ki veže nukleotide (NOD1) [246,247]. Številni protivnetni citokini (kot so interlevkin (IL)-12, IL-1, IL-18, interferon-gama (IFN-) in faktor tumorske nekroze (TNF)) in kemokini (MIP-1a, MIP-2 in IL-8) se nato proizvajajo, kar povzroči povečano prepustnost sluznice, degranulacijo mastocitov, smrt epitelijskih celic in nevtrofilno infiltracijo [248] . Pomembno je, da je CDI običajno posledica motenj črevesne mikrobiote, ki jih povzročajo antibiotiki [249]. Izkoreninjenje koristnih bakterij v črevesju z nekaterimi antibiotiki, zlasti klindamicinom, omogoči razcvet C. difficile [250], kar povzroči kolitis in posledično drisko [251,252]. Poleg disbioze črevesne mikrobiote lahko populacije imunskih celic, kot so celice, ki izražajo Th17- in IL-17-, spodbujajo ponavljajoče se CDI [253]. V primerjavi z IL-33-aktiviranimi ILC lahko preprečijo CDI [254]. Ker je izčrpanost črevesne mikrobiote glavni vzrok CDI, bi lahko imeli posegi, ki obnovijo mikrobe, terapevtsko vrednost. Prebiotiki, kot so prehranske vlaknine in njihovi fermentirani stranski produkti, tj. SCFA, so možna zdravila za CDI. Na primer, prehranske vlaknine, kot je pektin, so lahko obnovile eubiozo črevesne mikrobiote (označeno s povečanim številom Lachnospiraceae in zmanjšanim številom Enterobacteriaceae) in ublažile vnetje po kolitisu, ki ga povzroča C. difficile [255]. Podobno je bilo ugotovljeno, da bakterija Clostridium butyricum, ki proizvaja butirat, ščiti pred CDI s povečanjem števila nevtrofilcev, celic Th1 in Th17 v zgodnji fazi okužbe; to je bilo neodvisno od signalizacije GPR43 in GPR109a [256]. Kot je navedeno v poglavju 6.2, je CDI mogoče učinkovito zdraviti s FMT [152]. FMT je nadalje podprt v predhodni študiji, ki je pokazala, da bi mikrobni ekosistemski terapevtik, sestavljen iz 33 bakterijskih sevov, izoliranih iz človeškega blata, lahko zdravil na antibiotike odporen kolitis C. difficile [257]. Opozoriti je treba, da so bila podobna opažanja opažena, ko je bilo zdravilo Microbial Ecosystem Therapeutic uporabljeno za okužbo s Salmonella typhimurium [258]. Te ugotovitve poudarjajo, da je ustrezna modulacija črevesne mikrobiote in imunskih odzivov nujna za preprečevanje okužbe in boj proti njej.
učinki cistance-zdravljenje zaprtja
7.3. Vnetne črevesne bolezni
Vnetne črevesne bolezni (KVČB) se razvijejo zaradi napak v različnih dejavnikih, kot so okolje, črevesni mikrobi, imunski sistem in genetski dejavniki. KVČB vključuje kronično vnetje GIT. Crohnova bolezen (CD) in ulcerozni kolitis (UK) sta dve različni klinični stanji KVČB, ki temeljita na histopatoloških značilnostih, lokaciji bolezni v GIT in simptomih [259]. Pri KVČB mukolitične bakterije in patogene bakterije razgradijo mukozno pregrado in povečajo invazijo patogenov v globoka črevesna tkiva [224,260–262]. Spremembe v sestavi črevesne mikrobiote so močno povezane z razvojem in napredovanjem KVČB. Bolniki s KVČB kažejo zmanjšano populacijo Firmicutes in ekspanzijo Proteobacteria, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae in Bilophila [263–265]. Poleg tega je veliko provnetnih bakterijskih vrst prevlečenih z IgA, kot je razvidno pri bolnikih s KVČB in mišjih modelih s kolitisom [266,267]. Zdi se, da imajo črevesni mikrobi neposredno vlogo pri razvoju KVČB na podlagi dokazov, da so miši brez mikrobov zaščitene pred kolitisom [268]. To je okrepljeno z odkritjem, da je implantacija črevesnih mikrobov iz miši KVČB v miši brez mikrobov povzročila KVČB pri slednji skupini [268]. Podobno lahko samice s KVČB v bistvu prenesejo "mikrobioto KVČB" na potomce, pri čemer imajo mladiči zmanjšano mikrobno raznolikost in manj razrednih spominskih B celic in celic Treg v debelem črevesu [269]. Močna povezava med mikrobioto in KVČB je pripomogla k napredku metagenomskih pristopov za pomoč pri boljšem prepoznavanju diagnostičnih in terapevtskih ciljev [270]. FMT je predlagan kot možno zdravljenje, pri čemer je bilo ugotovljeno, da imajo zdravljeni bolniki z UC povečano številčnost Faecalibaterium, kar je ustrezalo manj celic ROR t + Th17 in več celic Foxp3+ CD4+ Treg [166]. Dajanje SCFA naj bi bilo tudi potencialno terapevtsko sredstvo za bolnike s KVČB [271]. Podporni dokazi vključujejo z butiratom posredovano inhibicijo pro-vnetnih nevtrofilcev, tj. NET pri miših s kolitikom [272]. Obstajajo nasprotujoča si poročila o tem, ali so lahko prehranske vlaknine, predhodnik SCFA, koristen poseg za bolnike s KVČB. Na eni strani je bilo ugotovljeno, da posebna mešanica več vlaken preprečuje črevesno vnetje s povečanjem IL-10 in Treg celic [273]. Nasprotno pa ugotovitve naše raziskave kažejo na dihotomijo v reakcijah prebiotičnih vlaken pri kolitičnih miših, kjer bi pektin lahko ublažil vnetje v primerjavi z inulinom, ki je poslabšal patologijo bolezni [274]. Poleg tega je naša študija pokazala, da bi lahko bil butirat škodljiv mikrobni metabolit s povečanjem vnetne signalizacije NLRP3 [274]. Probiotični koktajl je primerjalno ublažil vnetje s preusmeritvijo črevesne mikrobiote na protivnetni profil, ki je vključeval Akkermansia in Bifidobacterium [275]. Te ugotovitve skupaj kažejo, da je potrebnih več raziskav za razumevanje prebiotičnih vlaken in SCFA pri KVČB, preden jih uporabimo v klinikah. Poleg SCFA so pri KVČB vpletene tudi sekundarne žolčne kisline. Ugotovljeno je bilo, da DCA povzroča črevesno vnetje [276,277]. To je lahko delno posledica zaviranja delovanja Panethovih celic, ki ga posreduje žolčna kislina [278]. Kljub temu so sekundarne žolčne kisline, povezane s holecistektomijo, vključno z DCA, izboljšale kolitis pri miših z zaviranjem pridobivanja monocitov/makrofagov [279]. Poleg tega lahko UDCA tudi zmanjša resnost kolitisa s preprečevanjem izgube grozda Clostridium XIVa in povečanjem številčnosti A. muciniphila [280]. Različni učinki žolčnih kislin so lahko povezani z njihovo kemično strukturo in potencialnimi konjugiranimi deli. Na primer, sulfatirane sekundarne žolčne kisline imajo lahko več protivnetnih učinkov v primerjavi z njihovimi nekonjugiranimi sorodniki, kot je razvidno pri bolnikih s KVČB [281]. Za razumevanje profila žolčne kisline pri bolnikih s KVČB in določitev pro- ali protivnetnih učinkov vsake vrste žolčne kisline je vsekakor potrebno več metabolomskega profiliranja. Na splošno se zdi, da imajo SCFA in sekundarne žolčne kisline protivnetne učinke v črevesju (slika 1A, B). V zadnjih letih so odkrili več genov za občutljivost, ki povečujejo tveganje za KVČB. Sedanje raziskave so osredotočene na idejo, da genetska predispozicija, disbioza in okoljski dejavniki, kot so antibiotiki, delujejo usklajeno proti KVČB. Protein 2, ki vsebuje domeno oligomerizacije za vezavo nukleotidov (NOD2, imunološki intracelularni prepoznavni protein), identificira znotrajcelični muramil dipeptid (MDP), sestavni del bakterijskih celičnih sten [282]. Izguba funkcije NOD2 poslabša inhibicijo TLR2-posredovane aktivacije NF-κB, kar ima za posledico čezmerno aktiven odziv Th1 in oslabljeno imunološko toleranco za mikrobe [282]. Poleg tega več drugih genov, ki povečajo dovzetnost za KVČB, vključno z avtofagijo povezanimi 16-kot je 1 (ATG16L1), proteinom 9, ki vsebuje domeno rekrutiranja kaspaze (Card9), in članom A družine 7 lektinske domene tipa C (CLEC7A) motijo regulacijo odzivov celic T in povzročajo disbiozo črevesne mikrobiote, kar prav tako prispeva k KVČB [283–285]. Prihodnje študije bi morale raziskati, ali obstajajo polimorfizmi enega nukleotida v genih, povezani s proizvodnjo mikrobnih presnovkov za bolnike s KVČB.
Prednosti cistanche tubulosa- okrepiti imunski sistem
7.4. Kolorektalni karcinom (CRC)
Vse več literature nakazuje vlogo mikrobiote pri razvoju in napredovanju raka. V scenarijih, kjer ima imunski sistem neprilagojen razvoj, postane disbioza črevesne mikrobiote visoko tveganje, širjenje nekaterih mikrobov pa lahko povzroči proizvodnjo mutagenih toksinov [286]. Ti genotoksini vključujejo toksin Bacteroides fragilis (Bft), citoletalni distending toksin (CDT) in kolibaktin [225]. Vendar ti poudarjajo le majhno število z bakterijami povezanih toksinov, pri katerih je potrebnih več raziskav za identifikacijo in razumevanje rakotvornega potenciala s celotno širino črevesnih mikrobov [225]. Adenomatozni in nazobčani polipi sta dve predrakavi leziji, ki pogosto napredujeta v kolorektalni rak (CRC). Pri bolnikih z adenomi je več vrst, vključno z Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium in vrsto Bacteroidetes, povečano v blatu, medtem ko so bolniki z nazobčanimi polipi pokazali povečanje taksonov Fusobacteria in razreda Erysipelotrichia [226]. Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) je označen kot pomemben mikrob pri napredovanju CRC [287,288]. F. nucleatum spodbuja signalizacijo TLR4 in signalizacijo E-kadherin/-katenin, kar končno vodi do aktivacije NF-κB in zmanjšanega izražanja miR-1322 [289]. Regulativne mikro-RNA, kot je miR-1322, lahko neposredno uravnavajo izražanje CCL20, citokina, ki spodbuja metastaze CRC [287]. Druga literatura kaže na F. nucleatum adhezin A (FadA) kot ključni dejavnik virulence, ki F. nucleatum omogoča adhezijo, invazijo in erozijo epitelija debelega črevesa [227]. Nedavno je ena študija pokazala, da lahko F. nucleatum spodbuja CRC z zaviranjem protitumorske imunosti z aktivacijo inhibitornih receptorjev CEACAM1 in TIGIT1, ki uravnavajo NK celice in T celice [290]. Dokazano je tudi, da sev F. nucleatum Fn7-1 poslabša razvoj CRC s povečanjem odzivov Th17 [74]. Te ugotovitve o F. nucleatum so zaskrbljujoče, ker je to bakterija, ki proizvaja SCFA [291], SCFA pa je bila na splošno izpostavljena kot potencialna terapevtska pot za številne vnetne bolezni. F. nucleatum pretežno proizvaja acetat in butirat, pri čemer je bilo nedavno domnevano, da F. nucleatum inducira Th17 prek receptorja proste maščobne kisline 2 (FFAR2), receptorja SCFA [74]. Kljub temu je izguba FFAR2 pri miših poslabšala obremenitev tumorskih bakterij in prekomerno aktivirane DC, kar je sčasoma spodbudilo izčrpanost celic T [292]. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da se butirat iz prehranskih vlaknin manj presnavlja v celicah CRC zaradi Warburgovega učinka, kar mu omogoča, da deluje kot zaviralec HDAC in spodbuja acetilacijo genov, povezanih z apoptozo [293]. Te ugotovitve poudarjajo, da bi lahko bili patološki učinki F. nucleatum neodvisni od SCFA, vendar so za določitev te možnosti potrebne nadaljnje študije. Drugi predlagani mehanizem pri razvoju CRC kaže, da bi lahko čezmerni vnos sladkorjev, beljakovin in lipidov s hrano spodbudil rast mikrobov, tolerantnih na žolč, ki povečajo proizvodnjo sekundarnih žolčnih kislin, kot sta DCA in LCA, in stranskih produktov, kot je vodikov sulfid. Prekomerne sekundarne žolčne kisline so genotoksične in lahko povzročijo vnetno okolje, ki bi lahko spodbudilo razvoj CRC [226]. Zlasti DCA lahko spodbudi črevesno karcinogenezo z aktiviranjem od receptorja epidermalnega rastnega faktorja odvisno sproščanje metaloproteaze ADAM-17 [294].
učinki cistance-zdravljenje zaprtja
DCA prav tako aktivira signalizacijo -katenina [295] in spodbuja maligne transformacije v Lgr5-izražajočih (Lgr5+) izvornih celicah raka [296] za rast in invazivnost CRC. Vendar pa se je število bakterij, povezanih s sekundarno proizvodnjo žolčnih kislin, tj. Clostridium cluster XlVa, znatno zmanjšalo pri bolnikih s KVČB, kar je spremljalo zmanjšano preoblikovanje primarnih v sekundarne žolčne kisline [297]. Poleg žolčnih kislin lahko črevesni mikrobni presnovek folat poslabša patogenezo CRC s sprožitvijo signalizacije AhR in povečanjem ravni Th17 [298]. Podobno kot pri SCFA je potrebnih več raziskav, da bi ugotovili morebitne pro-tumorogene učinke žolčnih kislin, pridobljenih iz črevesne mikrobiote. Pri CRC obstajajo različni imunološki odzivi, odvisni od mikrobiote. Kar zadeva prirojene imunske odzive, je obogatitev z A. muciniphila olajšala polarizacijo makrofagov M1 na način, odvisen od NLRP3-, ki je zaviral tumorigenezo kolona [299]. Podobno lahko E. coli, ki se drži črevesja, poveča makrofage, ki proizvajajo IL-10-, kar omejuje črevesno vnetje in omejuje nastanek tumorja [300]. Kar zadeva adaptivno imunost, mikrobna disbioza hiperstimulira celice T CD8+ za spodbujanje kroničnega vnetja in zgodnje izčrpanosti celic T, kar prispeva k dovzetnosti za tumor debelega črevesa [301]. Črevesne rakave celice se lahko odzovejo tudi na mikrobioto tako, da inducirajo od kalcinevrina odvisno izločanje IL-6, ki spodbuja tumorsko ekspresijo soinhibitornih molekul B7H3/B7H4, ki zmanjšujejo protitumorske celice CD8+ T [302]. Primerjalno je uvedba Helicobacter hepaticus povzročila T folikularne celice pomočnice, ki so obnovile protitumorsko imunost v mišjem modelu CRC [303]. V primerjavi z makrofagi in celicami Th17 so bile celice δ T in T celice rezidenčnega spomina najdene pri nižjih frekvencah v tkivu debelega črevesa bolnikov s CRC [60]. Zanimivo bi bilo raziskati, ali bi lahko razvili ploščo imunskih celic za zgodnjo diagnozo CRC.
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
7.5. Hepatocelularni karcinom (HCC)
Hepatocelularni karcinom (HCC), najpogostejši primarni rak jeter, je četrti vodilni vzrok umrljivosti zaradi raka po vsem svetu [304]. Glavna etiologija za patogenezo HCC izhaja iz že obstoječih jetrnih bolezni, kot sta nealkoholna maščobna bolezen jeter (NAFLD) in steatohepatitis, ki vodita v cirozo [305]. To je dodatno zapleteno zaradi drugih sočasnih simptomov pri bolnikih z NAFLD, vključno z inzulinsko rezistenco, debelostjo in presnovnimi motnjami, ki dodatno spodbujajo jetrno vnetje in tumorigenezo prek IL-6 in TNF- [306]. Jetra so 'prva postaja' za vensko kri, ki prihaja iz črevesja, zaradi česar so ranljiva za črevesno mikrobioto prek mikrobne translokacije čez črevesno-epitelno pregrado ali stika z absorbiranimi mikrobnimi metaboliti [307]. Zgoraj omenjeni dobro znani učinki disbioze črevesne mikrobiote, vključno z motnjami črevesne pregrade, translokacijo mikrobov v krvni obtok in poznejšimi vnetnimi imunskimi odzivi prek indukcije PRR s PAMP, kot je LPS, so močno povezani s patogenezo NAFLD, cirozo jeter in HCC [228,307]. Medtem ko se je dolgo mislilo, da je disbioza črevesne mikrobiote pred razvojem HCC, ta vzročna zveza ni bila poglobljeno raziskana do pred kratkim. Behary, Raposo, et al. nedavno so pred napredovanjem HCC ugotovili, da je disbioza črevesne mikrobiote povezana z zgodnjo poškodbo jeter, ki ji sledi od LPS odvisen Th1- in Th17-posredovan citokinski odziv [308]. Nadaljnja preiskava bi morala ugotoviti, ali je disbioza črevesne mikrobiote vzrok ali posledica poškodbe jeter pred HCC. Pri bolnikih s HCC, povezanim z NAFLD, so opazili povečano število Enterobacteriaceae in Streptococcus ter zmanjšanje Akkermansia, poleg povišanih ravni vnetnih mediatorjev, kot so CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 in IL-13 [ 309]. Novejša študija je odkrila zmanjšano število bakterij, ki proizvajajo SCFA, in povečano število bakterij, ki proizvajajo LPS, pri bolnikih s HCC, ki ga povzroča ciroza, vendar ni pomembnih dokazov o disbiozi črevesne mikrobiote pri drugih boleznih jeter, kot so hepatitis C, hepatitis B ali alkoholna jetra bolezen [310]. Na splošno pa je treba opozoriti, da spremenjene mikrobne populacije, opažene med številnimi študijami, niso skladne med seboj [309,311–313]. Nadalje, medtem ko se na splošno misli, da imajo SCFA, ki jih proizvajajo črevesni mikrobi, številne koristi za ljudi, je bilo nedavno odkrito, da lahko inulin, predhodnik butirata SCFA, spodbuja napredovanje v HCC pri genetsko spremenjenih disbiotičnih miših [229]. Druge študije so se osredotočale na vpliv mikrobnih metabolitov na HCC. Na primer, prehrana z visoko vsebnostjo maščob je povzročila prekomerno rast gram-pozitivnih organizmov v črevesju, ki proizvajajo sekundarne žolčne kisline, tj. DCA [230]. DCA lahko deluje skupaj z lipoteihojsko kislino, da aktivira TLR2 in posledično zniža protitumorsko imunost, kar ustvari mikrookolje, ugodno za razvoj HCC [314,315]. Na splošno se zdi, da so metaboliti črevesne mikrobiote potencialno pro-tumorogeni za jetra.
7.6. Bolezni srca in ožilja
Srčno-žilne bolezni (KVB) so močno povezane s presnovnim sindromom, stanjem, ki vključuje niz med seboj povezanih bolezni – predvsem aterosklerozo, NAFLD, hipertenzijo in sladkorno bolezen tipa II (TIIDM) – ki nastanejo zaradi kroničnega vnetja nizke stopnje [316]. . Številne celice z visoko presnovno aktivnostjo, kot so parenhimske celice v jetrih in trebušni slinavki, adipociti in skeletni miociti, sodelujejo v obsežnem preslušavanju z imunskimi celicami. Kakršna koli motnja mikrobioma lahko spremeni imunsko funkcijo gostitelja in lahko povzroči ali spremeni bolezenske procese v presnovno aktivnih tkivih. Prepoznavanje LPS in drugih mikrobnih PAMP s PRR naj bi bilo ključno gonilo tega vnetnega stanja nizke stopnje [231]. Ugotovljeno je tudi, da trimetilamin N-oksid (TMAO), mikrobni ko-metabolit, povzroča vnetje nizke stopnje s signalizacijo NF-κB, aktivacijo vnetja in povečano proizvodnjo prostih radikalov [317,318]. Poleg tega TMAO vodi do ateroskleroze in s tem do srčnih bolezni, saj moti presnovo holesterola v makrofagih in prispeva k tvorbi penastih celic [319]. Dejansko je višji serumski TMAO povezan s povečanim tveganjem za aterosklerozo, koronarno arterijsko bolezen, možgansko kap in vaskularno vnetje [232,233], TMAO pa se trenutno obravnava kot biomarker za neželene srčno-žilne dogodke [320]. Novejše raziskave so odkrile fenilacetilglutamin (PAGln) kot mikrobni presnovek, povezan s KVB prek aktivacije adrenergičnih receptorjev in pro-trombotičnih učinkov [321,322]. Obstaja več možnih nastajajočih vlog za PAGln v kardiovaskularni medicini, kot je uporaba kot diagnostični označevalec ali celo kot napovedovalec odzivnosti na terapijo z zaviralci CVD [322].
7.7. Sladkorna bolezen
Sladkorna bolezen je bolezen, ki je razdeljena na dva razreda: sladkorna bolezen tipa I (TIDM) vključuje avtoimunsko uničenje celic otočkov trebušne slinavke, medtem ko sladkorna bolezen tipa II (TIDM) vključuje pridobljeno neobčutljivost za insulin. Čeprav se veliko raziskav, ki vključujejo mikrobioto in sladkorno bolezen, vrti okoli TIIDM in debelosti, je bilo dokazano, da lahko povečana poraba SCFA s hrano vodi do spremenjene mikrobiote in izrazitih imunskih profilov pri bolnikih s TIDM [323]. Pokazalo se je tudi, da povečane količine SCFA v prehrani, kot sta butirat in acetat, delujejo sinergistično in zagotavljajo zaščito pred avtoreaktivnimi T-celičnimi populacijami in TIDM pri miših [100]. Primerjalno je dajanje Parabacteroides distasonis pospešilo razvoj T1DM v mišjem modelu, in to zaradi nenormalnih imunskih odzivov, vključno z zvišanimi celicami CD8+ T in zmanjšanim Foxp3+ CD4+ Treg celice [324]. Opozoriti je treba, da je bilo ugotovljeno, da je neregulirana presnova žolčnih kislin potencialni dejavnik predispozicije za avtoimunost otočkov in sladkorno bolezen tipa 1 [325]. Mikrobiom in imunski sistem sta močno vpletena v patogenezo TIIDM. Aminokisline z razvejano verigo proizvajata Prevotella copri (P. copri) in Bacteroides vulgatus spp., P. copri pa neposredno inducira insulinsko rezistenco pri mišjih modelih [326,327]. Izčrpavanje komenzalne A. muciniphila ogrozi črevesno pregrado, kar povzroči translokacijo endotoksina v krvni obtok in posledično aktivacijo monocitov CCR2+. Posledica tega je pretvorba celic trebušne slinavke B1a v celice 4BL, ki sproščajo vnetne mediatorje in povzročajo reverzibilno ali ireverzibilno insulinsko rezistenco [328]. Po drugi strani imajo mikrobni presnovki, kot sta linolna kislina in dokozaheksaenojska kislina, zaščitne učinke proti insulinski rezistenci in TIIDM s protivnetnimi učinki in preprečevanjem lipotoksičnosti [329]. Pokazalo se je tudi, da FMT zmanjša raven glukoze v krvi na tešče in zmanjša insulinsko odpornost pri miših s TIIDM [330]. Poleg tega so lahko nekateri terapevtski učinki več zdravil proti sladkorni bolezni delno posledica njihove sposobnosti spreminjanja mikrobiote [331–333].
7.8. Hipertenzija
Več študij je opazilo znatno spremenjeno sestavo mikrobioma med normotenzivnimi in hipertenzivnimi mišmi, čeprav so specifični mikrobni profili pri hipertenzivnih miših odvisni od uporabljenega modela hipertenzije [334–337]. V modelu hipertenzije z angiotenzinom II je pomanjkanje mikrobiote pri miših brez mikrobov zaščitilo pred hipertenzijo delno z zmanjšanjem populacije vnetnih celic v krvi [338]. Kljub temu so bile miši brez mikrobov bolj nagnjene k poškodbam ledvic po režimu kombinacije angiotenzina II in diete z visoko vsebnostjo soli [339]. Poleg tega je ponovna uvedba mikrobiote v hipotenzivne miši brez mikrobov ponovno vzpostavila vaskularno kontraktilnost [340]. Na splošno se sestava mikrobiote med hipertenzivnimi in normotenzivnimi živalmi razlikuje in zanimivo je, da lahko navzkrižna reja hipertenzivnih mladičev z normotenzivnimi samicami zniža krvni tlak v prvi skupini [341]. Podobno kot KVB je črevesni metabolit TMAO pomemben tudi za hipertenzijo. Nedavna študija je odkrila, da je TMAO poslabšal vazokonstrikcijo prek ROS pri hipertenzivnih miših, ki jih povzroča angiotenzin II [342]. Podobno je aktivacija DC, povzročena z visoko vsebnostjo soli, povezana s hipertenzijo, ki jo povzroča mikrobna disbioza [343]. Primerjalno je ketonsko telo -hidroksibutirat zmanjšano pri hipertenzivnih podganah, hranjenih z veliko soli; reševanje s prekurzorjem -hidroksibutirata 1,3 butandiolom je zmanjšalo krvni tlak in vnetje ledvic s preprečevanjem vnetja, posredovanega z NLRP3- [344]. Medtem ko je bilo drugje dokazano, da HSD zmanjšuje Lactobacillus spp. in inducirajo populacije celic Th17, se zdi, da je to preko izrazito drugačnega mehanizma [176].
7.9. Revmatoidni artritis
Patogeneza revmatoidnega artritisa (RA), sistemske avtoimunske bolezni, za katero je značilno predvsem vnetje sklepov, postaja vse bolj razumljena. RA je večfaktorska bolezen z več identificiranimi aleli in okoljskimi dejavniki, ki dajejo večjo dovzetnost za bolezen. Potencialno pomemben mikrobni rod pri razvoju RA je Prevotella. To so leta 2013 prvič ugotovili Scher in sod., ki so ugotovili, da so imeli bolniki z novonastalim RA znatno povečano številčnost Prevotella spp., zlasti Prevotella copri, v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami [234]. Vendar se populacija Prevotelle pri bolnikih s kroničnim RA ni povečala [234]. Od takrat so številne študije odkrile nadaljnje korelacije med različnimi vrstami Prevotella in RA [345–347]. Vendar pa ni jasno, ali Prevotella spp. sama prispeva k patogenezi RA ali pa imunološko okolje, ki ga ustvari RA, poveča številčnost Prevotelle v črevesju. Drugi opazni bakterijski premiki v črevesni mikrobioti pri bolnikih z RA vključujejo razcvet Proteobacteria, Clostridium cluster XlVa in Ruminococcus, ki so bili povezani z manj CD4+ T celic in Treg celic [348]. Z uporabo modela avtoimunskega artritisa K/BxN je bilo ugotovljeno, da zmanjšanje citotoksičnega T limfocitnega antigena -4 (CTLA-4), ki ga posreduje SFB, povzroči avtoreaktivne T folikularne celice pomočnice [349,350]. Zdi se, da je kopičenje celic T folikularnih pomočnic in celic Th17 pri artritisu odvisno od starosti [351], kar pomaga razložiti, zakaj se RA pojavlja predvsem pri starejši populaciji. Zanimivo pa je, da se zdi, da črevesna mikrobiota pretežno vpliva na celice T folikularne pomočnice, ne na celice Th17, kar je potrdilo zdravljenje z antibiotiki modela avtoimunskega artritisa K/BxN [352]. Opozoriti je treba, da so nedavno poročali, da kolagensko induciran RA pri miših povzroča odstopanja v cirkadianih ritmičnih vzorcih v mikrobiomu črevesja, kar ima za posledico zmanjšano celovitost pregrade zaradi spremembe krožečih mikrobnih dejavnikov, kot so metaboliti triptofana [353]. SCFA, zlasti butirat, so bili predlagani kot terapevtska možnost za RA. Ugotovljeno je bilo, da dodatki butirata spodbujajo celice Treg z zaviranjem izražanja HDAC in znižajo pro-vnetne citokinske gene pri RA [354]. Poleg tega je butirat ublažil artritis z neposredno indukcijo diferenciacije funkcionalnih folikularnih Treg celic in vitro s povečanjem acetilacije histona z inhibicijo HDAC [355]. Poleg tega je butirat zmanjšal resnost artritisa s povečanjem ravni ligandov AhR, tj. metabolita 5-hidroksiindol-3-ocetne kisline, pridobljenega iz serotonina, kjer je aktivacija AhR podprla regulatorno delovanje celic B [356]. Poleg SCFA je bilo pred kratkim ugotovljeno tudi, da imajo metaboliti LCA, DCA, isoLCA in 3-oxoLCA, pridobljeni iz črevesne mikrobiote, učinke proti artritisu. Natančneje, isoLCA in 3-oxoLCA sta zavirala diferenciacijo Th17 in spodbujala polarizacijo makrofagov M2 [357]. Te učinke sekundarnih žolčnih kislin bi lahko sinergizirali s probiotičnim dodatkom Parabacteroides distasonis [357]. Novo odkrite ugotovitve sekundarnih žolčnih kislin so ogromne in zahtevajo dodatne preiskave.
cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema
Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity
【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692
7.10. Alergijske bolezni
Alergije se pojavijo, ko imunski sistem postane preobčutljiv na nepatogene tuje antigene. Pogoste preobčutljivosti vključujejo alergijski rinitis, alergijo na hrano, ekcem, atopijski dermatitis in astmo. Več dejavnikov, odgovornih za razvoj alergij, kot so zmanjšana izpostavljenost mikrobom, porod s carskim rezom, prehrana in uporaba antibiotikov, je močno povezanih s spremembami v sestavi črevesnega mikrobioma [358–361]. Disbioza črevesne mikrobiote pa poveča tveganje za alergije, zlasti alergije na hrano [235,236]. Disbioza, povzročena z uporabo antibiotikov, zadostuje za povečanje alergijskih simptomov, zvišanje vnetja črevesja in motenje tesnega stika črevesne sluznice pri občutljivih miših [362]. Prehrana z visoko vsebnostjo maščob ima na splošno podobne učinke kot antibiotiki, saj povzroča disbiozo črevesne mikrobiote in posledično poveča tveganje za alergije na hrano [363]. Zdi se, da imajo spremembe v sestavi črevesne mikrobiote takoj po rojstvu, ko je mikrobiom še vzpostavljen, posebej velik vpliv na razvoj alergijskih bolezni pozneje v življenju [364]. Opozoriti je treba, da lahko vaginalna mikrobiota odraža tudi tveganje za alergijo, kjer so bili grozdi vaginalne mikrobiote, v katerih prevladuje Lactobacillus, povezani s statusom IgE v serumu dojenčka pri 1 letu starosti [365]. Številne študije potrjujejo koncept, da je disbioza tesno povezana z alergijskimi boleznimi, zlasti z astmo. Posamezniki z atopično astmo imajo bistveno višje fekalne ravni Lactobacillus in E. coli v primerjavi z zdravimi posamezniki [366]. Kar zadeva metabolite mikrobiote, 12,13-diHOME (razmeroma neopredeljena linolna kislina) pogosto najdemo pri novorojenčkih z velikim tveganjem za astmo [367]. Nedavno je bilo ugotovljeno, da je bakterijska epoksid hidrolaza, ki proizvaja 12,13-diHOME, prav tako višja v koncentraciji med vnetjem pljuč in 12,13-diHOME zmanjša Treg celice v pljučih [368,369]. Primerjalno, ligand AhR tetraklorodibenzo-p-dioksin je bil sposoben oslabiti preobčutljivost zapoznelega tipa z indukcijo celic Treg, zatiranjem celic Th17 in odpravo disbioze črevesne mikrobiote [370]. Podobno so imeli posamezniki z višjimi fekalnimi SCFA, kot sta butirat in propionat, zgodaj v življenju izrazito zmanjšano tveganje za razvoj astme in atopije [371]. S potencialno terapevtsko vrednostjo bi dodatek SCFA lahko moduliral celice T in DC za lajšanje astme [372]. Podobno se je izkazalo, da materini dodatki s prehranskimi vlakninami ali acetatom ščitijo novorojenčke pred astmo s spodbujanjem acetilacije gena Foxp3 [373]. Hranjenje s prehranskimi vlakninami je prav tako zagotovilo zaščito pred alergeni v hrani prek aktivnosti retinalne dehidrogenaze v CD103+ DC [374]. Omeniti velja, da je bilo pred kratkim ugotovljeno, da prehranske vlaknine inulin spodbujajo vnetje tipa 2, ki ga povzročijo alergeni in helminti, in to je odvisno od žolčne kisline [375]. Na splošno se zdi, da je vpliv črevesne mikrobiote na alergije močno reguliran s presnovki, vendar ima vsak mikrobni izdelek neodvisne učinke, ki lahko spodbujajo ali zmanjšajo preobčutljivost.
7.11. Psihiatrične motnje: črevesno-možganska os
Zgoraj omenjene informacije opisujejo, da črevesna mikrobiota vpliva na intraintestinalne bolezni. Še en organ, na katerega lahko vpliva črevesna mikrobiota, so možgani, kjer postaja "obremenjeno črevesje" bolj prepoznavno kot patološka entiteta pri številnih nevroloških motnjah. Pri nedonošenčkih z nezrelo črevesno mikrobioto je prekomerna rast Klebsiella zelo napovedna za poškodbe možganov in je povezana s provnetnim imunološkim tonom [376]. Parkinsonovo bolezen zaznamuje kopičenje alfa-sinukleina v črevesju in bolniki pogosto trpijo za puščajočim črevesjem zaradi disbioze mikrobiote z večjo populacijo Prevotellaceae [13]. Te simptome je mogoče odpraviti z dajanjem probiotikov [377,378]. V zadnjem času se je začela uveljavljati ideja, da mikrobiota oblikuje duševno zdravje. Taksonomski in presnovni znaki so bili predlagani kot biomarker za stratifikacijo velike depresivne motnje v kategorije blagih, zmernih in hudih simptomov [379]. Več študij, ki preučujejo razlike v mikrobioti med duševno zdravimi in tistimi z motnjami duševnega zdravja, kot sta anksioznost in/ali depresija, je pokazalo, da igra kolonizacija mikrobov pred rojstvom in po njem pomembno vlogo pozneje v življenju. Na primer, materin stres lahko povzroči nenormalen nevrorazvoj pri potomcih, kar je zaznamovalo znatno zmanjšanje Bifidobacterium spp. [380]. Poleg tega imajo novorojenčki, rojeni s carskim rezom, v nasprotju z vaginalnim porodom, večje tveganje za razvoj psihoze pozneje v življenju [377,381]. Presenetljivo je, da lahko zdravljenje z oksitocinom v zgodnjem življenju zmanjša vedenjske pomanjkljivosti, opažene pri mladičih, rojenih s carskim rezom [382]. Koktajl antibiotikov širokega spektra, ki tanjšajo črevesno mikrobioto, zlasti v poporodnem obdobju in fazi odstavitve, lahko povzroči dolgotrajne učinke vedenjskih rezultatov, povezanih z anksioznostjo, v adolescenci in odrasli dobi [383]. Nedavna elegantna študija Li et al. opisali, da je izpostavljenost dojenčka antibiotikom povzročila vedenja, podobna anksioznosti in depresiji, ter motnje spomina, ki so bile sočasne s povečanim vnetnim okoljem; podobne ugotovitve so opazili po dolgotrajnem zdravljenju z antibiotiki v adolescentni in odrasli fazi pri miših [384]. Motnje črevesne mikrobiote v zgodnjem življenju bi lahko povzročile tudi spolno specifično anksiozno vedenje, pri čemer je zdravljenje z LPS pri podganah Wistar povzročilo manjšo socialno interakcijo pri samcih v primerjavi s samicami, ki so imele povečano socialno vedenje [385]. Omeniti velja, da je FMT iz 'starega mikrobioma' v miši brez mikrobov zmanjšal SCFA, kar je bilo povezano s kognitivnim upadom [386]. Os črevesna mikrobiota–imunost–možgani je še vedno v povojih in zahteva raziskavo, da bi ugotovili mehanizme, vključene v imunsko regulacijo, ki je odgovorna za vedenjske nenormalnosti in nevrološke motnje. Vendar je treba poudariti, da je poleg bakterij treba pogledati tudi druge mikroorganizme, ker je bilo ugotovljeno, da mukozne glive spodbujajo socialno vedenje prek komplementarnih imunskih mehanizmov Th17 [387].
8. Razmerje med črevesno mikrobioto in njihovimi presnovki v imunoterapiji
Trenutno zdravljenje z imunoterapijo na prvi liniji vključuje celice T (zaviralci kontrolnih točk, agonisti kostimulatornih receptorjev), modifikacijo celic T, adaptivni prenos celic T, celice ubijalke, ki jih povzročajo avtologni citokini, zdravljenje s himernimi antigenskimi receptorji, citokine, onkolitične viruse in cepiva [388,389]. V zadnjih letih je imunoterapija temeljila na uporabi zaviralcev imunske kontrolne točke (ICI), vključno s protitelesi proti CTLA-4, proteinu programirane celične smrti 1 (PD-1) in ligandu programirane smrti 1 (PD-L1). ), je bilo odobreno kot zdravljenje prve ali druge izbire pri različnih tumorjih [390]. Ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) je zlasti odobrila ICI, ki ciljajo na PD-1 in njegov ligand PD-L1, za zdravljenje 10 različnih vrst raka [391]. Nedavne študije kažejo, da bi lahko bila črevesna mikrobiota pomembna determinanta odziva na imunoterapijo raka v nekaterih predkliničnih in kliničnih študijah [392–394]. Matson et al. je pokazalo, da imajo Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens in Enterococcus faecium večjo številčnost pri bolnikih, ki se odzivajo na zaviralce PD-1 [395]. Več študij je odkrilo znatne razlike v mikrobiomih bolnikov, ki so se odzvali na zaviralce PD-1, in tistih, ki se niso odzvali, vključno s povečanjem Faecalibacterium, Ruminococcus in Akkermansia pri bolnikih, ki so se odzvali, ter povečanjem Bacteroides pri bolnikih, ki se niso odzvali [392,396,397]. Poleg tega je zdravljenje z anti-PD-1 pri bolnikih z rakom jeter povzročilo povečano številčnost Faecalibacterium in boljše preživetje brez napredovanja [398]. Dodatne študije so nadalje pokazale, da lahko sestava črevesnih bakterij vpliva na presnovo nekaterih imunoterapevtskih zdravil. Fekalni prenos iz PD-1-zdravljenih bolnikov, ki so se odzvali na miši brez mikrobov, je okrepil odziv T-celic in izboljšal učinkovitost terapije z zaviralci PD-1 [395]. Inozin, ki ga proizvajata Bifidobacterium pseudolongum in Akkermansia muciniphila, je prav tako spodbujal terapijo proti CTLA-4 in anti-PD-L1 z aktiviranjem celic T [213]. Primerjalno, nedavna študija Coutzac et al. je pokazalo, da butirat in propionat omejujeta učinkovitost zaviralcev CTLA-4, kar je bilo povezano z višjo populacijo Treg in nižjim preživetjem [399]. Omeniti velja, da je na novo izoliran probiotični sev Lactobacillus (L. paracasei sh2020) spodbujal učinke proti PD-1 pri miših, ki so nosile tumor CRC, tako da je povečal izražanje CXCL10 v tumorjih in posledično povečal CD8+ T novačenje celic [400]. Zanimivo je, da so se ti protitumorski učinki pojavili celo v prisotnosti disbioze črevesne mikrobiote. Ti predklinični in klinični dokazi podpirajo nadaljnje preiskave, da bi ugotovili, ali je črevesna mikrobiota potrebna za zagotavljanje največje učinkovitosti imunoterapij (slika 3). To vključuje morebitno uporabo črevesne mikrobiote za omejitev negativnih stranskih učinkov imunoterapije, kot je kardiotoksičnost, povezana z ICI. Chen et al. elegantno opisan zaviralec PD-1/PD-L1 za zmanjšanje populacij mikrobiote Prevotellaceae in Rikenellaceae, znižanje ravni butirata in spodbujanje provnetne polarizacije makrofagov M1 z znižanjem regulacije osi PPAR -CYP4 × 1 [401]. Terapevtsko pomembna sta rekolonizacija Prevotella loescheii in dodajanje butirata ublažila kardiotoksičnost, povezano z zaviralci PD-1/PD-L1 [401]. Ker so imunske kontrolne točke pogosto heterogene in niso obstojne, kar lahko povzroči nižjo stopnjo odziva na zdravljenje, odpornost na zdravila in neželene učinke [402–404], so lahko terapije, usmerjene v črevesno mikrobioto, bistveni adjuvansi (slika 3). Trenutno odobrene in razpoložljive terapije za KVČB so sredstva proti TNF, sredstva proti integrinu, monoklonska protitelesa proti - 7 in zaviralci Janus kinaze (JAK). Zaviralci JAK (npr. baricitinib) so bili uspešni pri obnavljanju inzulinskega signaliziranja in izboljšanju miosteatoze po hranjenju z visoko vsebnostjo maščob in sladkorja, vendar niso obrnili s prehrano povzročenih sprememb v črevesni mikrobioti pri miših [405]. Zaviralci anti-TNF so izboljšali klinične rezultate pri CD in UC, vendar še vedno potrebujejo več randomiziranih kliničnih preskušanj [402]. Vendar pa je opazno, da je bilo pred kratkim ugotovljeno, da je FMT možna alternativna terapija za bolnike s CD, ki so predhodno izgubili odziv ali intoleranco na zdravljenje z anti-TNF (tj. infliksimab) [406]. Presenetljivo je, da je probiotik Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 spodbujal učinkovitost infliksimaba v modelu mišjega kolitisa z zmanjšanjem številčnosti oportunističnih patogenov, tj. Enterococcus in Pseudomonas, in povečanjem sekundarnih žolčnih kislin [407]. Druga nedavna študija je podobno pokazala, da sta tako anti-TNF kot anti-IL-12/23 terapije spremenili črevesno mikrobioto v korist mikrobnih vrst, ki so sposobne sekundarne proizvodnje žolčnih kislin [408]. Povišanje sekundarnih žolčnih kislin je lahko posledica zdravljenja z anti-TNF, ki spodbuja razcvet Clostridia spp. kot del obnove črevesne mikrobiote [409]. Žolčne kisline veljajo za potencialni presnovni biomarker za odziv na terapijo proti TNF [410], vendar je potrebnih več raziskav, da bi ugotovili, ali žolčne kisline izboljšajo učinkovitost imunoterapije (slika 3). Obstaja namig, da bi lahko bile sekundarne žolčne kisline koristne, če upoštevamo dokaze za zdravljenje z UDCA za preprečevanje ponovnega pojava CRC z zaviranjem signalizacije NF-κB [411,412]. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da UDCA deluje v sinergiji z učinki anti-PD1 za zaviranje napredovanja raka pri miših s tumorjem [413]. Na splošno se zdi, da bi črevesno mikrobioto lahko izkoristili kot biomarker in terapevtsko tarčo za izboljšanje odziva imunoterapije.
Slika 3. Spreminjanje številčnosti populacije črevesne mikrobiote lahko vpliva na rezultate imunoterapije. Zdrav črevesni mikrobiom lahko poveča biološko uporabnost in učinkovitost zdravil v gostitelju. Disbioza, ki jo povzroča več prikazanih dejavnikov, lahko zmanjša učinkovitost terapevtskih zdravil, kar povzroči slabe terapevtske rezultate. Spreminjanje črevesne mikrobiote bi lahko povečalo učinkovitost nekaterih imunoterapevtskih zdravil, kot so protitelesa proti PD-1, protitelesa proti PD-L1 in zdravljenje s protitelesi proti CTL4. Črevesno mikrobioto je mogoče spremeniti z dodajanjem antibiotikov, probiotikov, prebiotikov, sekundarnih žolčnih kislin, kratkoverižnih maščobnih kislin (npr. butirat), inozina ali s presaditvijo fekalnih snovi.
9. Obljube, izzivi in tveganja pri raziskavah imunskega mikrobioma
Medsebojno delovanje mikrobiote in imunskega sistema ter njihov vpliv na bolezni, vključno s KVČB, avtoimunskim artritisom in rakom, je neverjetno zapleteno. Ena plast zapletenosti vključuje izziv prikazovanja natančnega vpliva posamezne ali skupine bakterij na nastanek bolezni ali splošno fiziologijo gostitelja. Kolonizacija mikrobov v modele brez mikrobov je ustrezna strategija za boljše razumevanje možnih učinkov črevesnih mikroorganizmov na zdravje in bolezen gostitelja [414]. Vendar je črevesna mikrobiota veliko več kot le nekaj izbranih vrst. V mikrobiomskem okolju obstaja močna dinamika, kjer se vrste med seboj izključujejo ali tekmujejo za vire, številni mikrobi pa so pri rasti odvisni drug od drugega [415]. Druga plast kompleksnosti vključuje druge medsebojno povezane genetske in okoljske dejavnike, kot so prehrana, kajenje, droge in zdravila (slika 2). To vključuje razlike v mikrobioti (in potencialnih imunskih odzivih) med urbanimi in podeželskimi območji za posameznike [416]. Ne glede na to opažanja, opažena na modelih glodalcev, niso vedno prevedljiva na ljudi. Na splošno lahko rečemo, da ljudje in drugi sesalci živijo v "bolj umazanem" okolju v primerjavi z raziskovalnimi glodavci, ki živijo v posebnih okoljih brez patogenov. Zato bi lahko čistoča okolja, ki odraža higiensko hipotezo, vplivala na sestavo mikrobiote in dovzetnost za bolezni. Ta ideja je podprta z nedavno ugotovitvijo, da so imele oplojene miši (živali, ki so bile nenehno izpostavljene okolju, podobnemu dvorišču za živinorejo) bolj stabilno črevesno mikrobioto in ostale odporne na neoplazijo, ki jo povzročajo mutageni in kolitis, v primerjavi s higiensko skotenimi mišmi [417].
Več študij, ki se osredotočajo na raziskave mikrobioma in imunosti, je uporabilo sekvenciranje 16S rRNA za karakterizacijo mikrobioma, vendar ima ta metoda omejitve, saj lahko uspešno identificira rodove, ne more pa zagotoviti razlik na ravni vrste [418]. Zato je za bolj vključujočo študijo mikrobiomov priporočljivo, da se metagenomika kombinira z drugimi -omičnimi pristopi [419]. V zadnjem času metatranskriptomika in metabolomika hitro postajata pomembni za študije mikrobioma. Metagenomika ustvari taksonomski profil vzorca, metatranskriptomika pridobi funkcionalni profil, metabolomika pa dokonča upodobitev z določitvijo, katere stranske produkte sprošča mikrobiota v okolje [419]. Čeprav vsak od teh pristopov -omics zagotavlja dragocene informacije sam po sebi, je predlagano, da popolnejšo sliko dobite s kombiniranimi -omics. Ena od pomembnih prednosti teh pristopov -omics je, da je neobdelane datoteke mogoče deponirati v podatkovne baze in jih pozneje izkopati za analizo s strani drugih raziskovalnih skupin. Ena od omejitev, ki se lahko pojavi pri uporabi strojnega učenja za primerjavo več baz podatkov, je neenakost v velikosti vzorca [420]. Poleg tega bi se rezultati -omike lahko šteli za specifične študije, saj je težko najti prekrivajoče se vzorce sprememb črevesne mikrobiote med raziskavami in/ali kliničnimi študijami. To je zato, ker se lahko črevesna mikrobiota (in njihovi metaboliti) in dovzetnost za bolezni pri ljudeh razlikujejo glede na njihov geografski izvor [421] in celo bakterijska sestava pri običajnih laboratorijskih glodavcih se lahko razlikuje med raziskovalnimi ustanovami in prodajalci [422]. Na splošno -omics zagotovo napreduje na biomedicinskem področju za prepoznavanje potencialnih diagnostičnih in terapevtskih ciljev, vendar je še vedno treba premagati nekatere omejitve.
10. Sklepi
Če povzamemo, sta gostiteljev imunski sistem in črevesni mikrobiom močno odvisna drug od drugega za normalno delovanje in dobro počutje gostitelja (povzeto v Graphical Abstract). Ta pregled je zajemal nove ugotovitve, vključno s tem, kako je fetalna imunska sposobnost okoljsko odvisna od materine mikrobiote (zdravo v primerjavi z disbiozo ali stresom). Razpravljali so o novih mehaničnih poteh, kot so SCFA in sekundarne žolčne kisline, ki modulirajo črevesno homeostazo z indukcijo celic Treg in izločanja IL-10 (slika 1A, B). V celotnem pregledu so bili butirat in njegove predhodne prehranske vlaknine večkrat omenjeni, da vplivajo na imunske odzive in delujejo kot potencialni terapevtiki za številne bolezni, vendar nekateri dokazi kažejo, da bo njihovo klinično prakso morda treba prilagoditi kontekstu bolezni. Primerjalno se zdi, da so probiotiki in FMT bolj obetavni pri obnavljanju eubiotikov črevesne mikrobiote in blaženju vnetnih bolezni. Poleg tega se zdi, da je črevesna mikrobiota pomembna tarča za izboljšanje trenutnih imunoterapij in zmanjšanje njihovih negativnih stranskih učinkov (slika 3). Razpravljali smo tudi o trenutnih izzivih pri raziskavah mikrobiomov, ki v bistvu temeljijo na genetskih in okoljskih dejavnikih (slika 2), zaradi katerih je vsaka mikrobiota edinstvena med ljudmi in pri primerjavi modelov vrst. Predpostavljamo, da bo nedavni razvoj multiomičnih metod, vključno z epigenomiko, metagenomiko, metaproteomiko, metabolomiko, kulturomiko in enocelično transkriptomiko, razjasnil interakcije med črevesnim mikrobiomom in imunskim sistemom v zdravju in bolezni [423] . Kot tako bo vznemirljivo napovedati 'specifične' imunske odzive gostiteljev na podlagi profilov črevesnih mikrobiomov, ki bodo podpirali razvoj 'personalizirane, na mikrobiome usmerjene' terapije za imunološke bolezni.
Reference
1. Donne, J. Noben človek ni otok; Ilustriral Paul Peter Piech; Taurus Press: Willow Dene, Združeno kraljestvo, 1975.
2. Beam, A.; Clinger, E.; Hao, L. Vpliv prehrane in prehranskih sestavin na sestavo črevesne mikrobiote. Hranila 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]
3. Shanahan, F.; Ghosh, TS; O0 Toole, PW Zdrav mikrobiom – kakšna je definicija zdravega črevesnega mikrobioma? Gastroenterologija 2021, 160, 483–494. [CrossRef] [PubMed]
4. Valdes, AM; Walter, J.; Segal, E.; Spector, TD Vloga črevesne mikrobiote v prehrani in zdravju. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]
5. Bull, MJ; Plummer, NT 1. del: Človeški črevesni mikrobiom v zdravju in bolezni. Integr. med. 2014, 13, 17–22.
6. Sacks, D.; Baxter, B.; Campbell, BC; Carpenter, JS; Cognard, C.; Dippel, D.; Eesa, M.; Fischer, U.; Hausegger, K.; Hirsch, JA Večdružbeno soglasje o izboljšanju kakovosti Revidirana soglasna izjava za endovaskularno terapijo akutne ishemične kapi. Int. J. Stroke 2018, 13, 612–632. [CrossRef]
7. Matijašič, M.; Meštrović, T.; Paljetak, HC; Perič, M.; Barešič, A.; Verbanac, D. Gut Microbiota onkraj bakterij-mikobioma, viroma, arheoma in evkariontskih parazitov pri KVČB. Int J. Mol. Sci. 2020, 21, 2668. [CrossRef]
8. Giuffre, M.; Campigotto, M.; Campisciano, G.; Komar, M.; Croce, LS Zgodba o jetrnih in črevesnih mikrobih: Kako črevesna flora vpliva na bolezen jeter? Pregled literature. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2020, 318, G889–G906. [CrossRef]
9. Gomaa, EZ Človeška črevesna mikrobiota/mikrobiom v zdravju in boleznih: pregled. Antonie Van Leeuwenhoek 2020, 113, 2019–2040. [CrossRef]
10. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smith, GJ; Ross, RP Precizna prehrana in mikrobiom, I. del: Trenutno stanje znanosti. Nutrients 2019, 11, 923. [CrossRef]
11. Adak, A.; Khan, MR Vpogled v črevesno mikrobioto in njene funkcionalnosti. Celica. Mol. Life Sci. 2019, 76, 473–493. [CrossRef]
12. Gensollen, T.; Iyer, SS; Kasper, DL; Blumberg, RS Kako kolonizacija mikrobiote v zgodnjem življenju oblikuje imunski sistem. Znanost 2016, 352, 539–544. [CrossRef] [PubMed]
13. Giuffre, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, ABM; Monda, VM; Komar, M.; Di Bella, S.; Antonello, RM; Luzzati, R.; Croce, LS. Govoriš z mano? Reče enterični živčni sistem (ENS) mikrobu. Kako črevesni mikrobi sodelujejo z ENS. J. Clin. med. 2020, 9, 3705. [CrossRef]
14. Cho, Y.; Shore, SA Debelost, astma in mikrobiom. Fiziologija 2016, 31, 108–116. [CrossRef] [PubMed]
15. McComb, S.; Thiriot, A.; Akache, B.; Krishnan, L.; Stark, F. Uvod v imunski sistem. Metode Mol. Biol. 2019, 2024, 1–24. [CrossRef] [PubMed]
16. Chan, L.; Karimi, N.; Morovati, S.; Alizadeh, K.; Kakiš, JE; Vanderkamp, S.; Fazel, F.; Napoleoni, C.; Alizadeh, K.; Mehrani, Y.; et al. Vloge nevtrofilcev pri citokinskih nevihtah. Virusi 2021, 13, 2318. [CrossRef]
17. Dominguez-Bello, MG; Costello, EK; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Način dostave oblikuje pridobitev in strukturo začetne mikrobiote v več telesnih habitatih pri novorojenčkih. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 2010, 107, 11971–11975. [CrossRef]
18. Mitchell, CM; Mazzoni, C.; Hogstrom, L.; Bryant, A.; Bergerat, A.; Cher, A.; Počan, S.; Herman, P.; Carrigan, M.; Sharp, K.; et al. Način poroda vpliva na stabilnost črevesne mikrobiote zgodnjega dojenčka. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100156. [CrossRef]
19. Selma-Royo, M.; Calatayud Arroyo, M.; Garcia-Mantrana, I.; Parra-Llorca, A.; Escuriet, R.; Martinez-Costa, C.; Collado, MC Perinatalno okolje oblikuje kolonizacijo mikrobiote in rast dojenčka: Vpliv na odziv gostitelja in delovanje črevesja. Mikrobiom 2020, 8, 167. [CrossRef]
20. Subramanian, S.; Geng, H.; Du, C.; Chou, PM; Bu, HF; Wang, X.; Swaminathan, S.; Tan, SC; Ridlon, JM; De Plaen, IG; et al. Način hranjenja vpliva na podpise dinamične črevesne mikrobiote in vpliva na dovzetnost za črevesno poškodbo, ki jo povzroči anti-CD3 mAb, pri novorojenčkih miših. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2022, 323, G205–G218. [CrossRef]
21. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Fritz, JV; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Herold, M.; Narayanasamy, S.; Kaysen, A.; Hogan, AH; Bindl, L.; et al. Način rojstva je povezan z najzgodnejšimi funkcijami črevesnega mikrobioma in imunostimulacijskim potencialom, ki jih prenaša sev. Nat. Komun. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; Hashimoto-Hill, S.; Alenghat, T. Neonatalne mikrobiote in epitelne interakcije, ki vplivajo na okužbo. Spredaj. Microbiol. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]
23. Senn, V.; Bassler, D.; Choudhury, R.; Scholkmann, F.; Righini-Grunder, F.; Vuille-Dit-Bile, RN; Restin, T. Mikrobna kolonizacija od ploda do zgodnjega otroštva – Celovit pregled. Spredaj. Celica. Okužiti. Microbiol. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]
24. Rackaityte, E.; Halkias, J.; Fukui, EM; Mendoza, VF; Hayzelden, C.; Crawford, ED; Fujimura, KE; Burt, TD; Lynch, SV Viabilna bakterijska kolonizacija je zelo omejena v človeškem črevesju in utero. Nat. med. 2020, 26, 599–607. [CrossRef]
25. Li, Y.; Toothaker, JM; Ben-Simon, S.; Ozeri, L.; Schweitzer, R.; McCourt, BT; McCourt, CC; Werner, L.; Snapper, SB; Shouval, DS; et al. Človeško črevo v maternici vsebuje edinstven metabolom, vključno z bakterijskimi metaboliti. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]
26. Jain, N. Zgodnje izobraževanje imunskega sistema: mame, mikrobi in (zamujene) priložnosti. Črevesni mikrobi 2020, 12, 1824564. [CrossRef]
28. Gierynska, M.; Szulc-Dabrowska, L.; Struzik, J.; Mielcarska, MB; Gregorczyk-Zboroch, KP Celovitost črevesne pregrade: vpletenost epitelijskih celic in mikrobiote – medsebojni odnos. Živali 2022, 12, 145. [CrossRef]
28. Westrom, B.; Arevalo Sureda, E.; Pierzynowska, K.; Pierzynowski, SG; Perez-Cano, FJ Nezrela črevesna pregrada in njen pomen pri vzpostavljanju imunosti pri novorojenih sesalcih. Spredaj. Immunol. 2020, 11, 1153. [CrossRef]
29. Rabe, H.; Lundell, AC; Sjoberg, F.; Ljung, A.; Strombeck, A.; Gio-Batta, M.; Maglio, C.; Nordstrom, I.; Andersson, K.; Nookaew, I.; et al. Neonatalna črevesna kolonizacija z Bifidobacterium je povezana z večjimi odzivi citokinov v otroštvu. Črevesni mikrobi 2020, 12, 1847628. [CrossRef]
30. Henrick, BM; Rodriguez, L.; Lakshmikanth, T.; Pou, C.; Henckel, E.; Arzoomand, A.; Olin, A.; Wang, J.; Mikes, J.; Tan, Z.; et al. Imunski sistem, ki ga posredujejo bifidobakterije, vtisne zgodaj v življenju. Celica 2021, 184, 3884–3898. [CrossRef]
31. Chin, N.; Mendez-Lagares, G.; Taft, DH; Laleau, V.; Kieu, H.; Narayan, NR; Roberts, SB; Mills, DA; Hartigan-O0 Connor, DJ; Flaherman, VJ Prehodni učinek dodajanja formule za dojenčke na črevesno mikrobioto. Hranila 2021, 13, 807. [CrossRef]
32. Al Nabhani, Z.; Dulauroy, S.; Marques, R.; Cousu, C.; Al Bounny, S.; Dejardin, F.; Sparwasser, T.; Berard, M.; Cerf-Bensussan, N.; Eberl, G. Reakcija odstavitve na mikrobioto je potrebna za odpornost na imunopatologije pri odraslih. Imuniteta 2019, 50, 1276–1288. [CrossRef] [PubMed]
33. Roubaud-Baudron, C.; Ruiz, VE; Swan, AM, Jr.; Vallance, BA; Ozkul, C.; Pei, Z.; Li, J.; Battaglia, TW; Perez-Perez, GI; Blaser, MJ Dolgoročni učinki izpostavljenosti antibiotikom v zgodnji življenjski dobi na odpornost na kasnejšo bakterijsko okužbo. mBio 2019, 10, e02820-19. [CrossRef] [PubMed]
34. Cahenzli, J.; Koller, Y.; Wyss, M.; Geuking, MB; McCoy, KD. Črevesna mikrobna raznolikost med kolonizacijo v zgodnjem življenju oblikuje dolgoročne ravni IgE. Cell Host Microbe 2013, 14, 559–570. [CrossRef] [PubMed]
35. El Aidy, S.; Hooiveld, G.; Tremaroli, V.; Backhed, F.; Kleerebezem, M. Črevesna mikrobiota in homeostaza sluznice: kolonizirana ob rojstvu ali odrasli dobi, ali je pomembno? Črevesni mikrobi 2013, 4, 118–124. [CrossRef]
36. Wang, C.; Li, Q.; Ren, J. Mikrobiota-imunska interakcija v patogenezi črevesne okužbe. Spredaj. Immunol. 2019, 10, 1873. [CrossRef]
37. McGuckin, MA; Linden, SK; Sutton, P.; Florin, TH Mucin dinamika in enterični patogeni. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9, 265–278. [CrossRef]
38. Mogensen, TH Prepoznavanje patogenov in vnetna signalizacija pri prirojeni imunski obrambi. Clin. Microbiol. Rev. 2009, 22, 240–273. [CrossRef]
9. Minarrieta, L.; Ghorbani, P.; Sparwasser, T.; Berod, L. Metaboliti: Dešifriranje molekularnega jezika med DC in njihovim okoljem. Semin. Immunopathol. 2017, 39, 177–198. [CrossRef]
40. Levy, M.; Kolodziejczyk, AA; Thaiss, CA; Elinav, E. Disbioza in imunski sistem. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 219–232. [CrossRef]
41. Morikawa, M.; Tsujibe, S.; Kiyoshima-Shibata, J.; Watanabe, Y.; Kato-Nagaoka, N.; Šida, K.; Matsumoto, S. Mikrobioto tankega črevesa selektivno zajamejo fagociti Lamine proprie in Peyer0-jevih obližev. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [CrossRef]
42. Kohler, A.; Delbauve, S.; Smout, J.; Torres, D.; Flamand, V. Zelo zgodnja izpostavljenost TNF, ki ga povzroči mikrobiota, poganja zorenje neonatalnega pre-cDC1. Gut 2021, 70, 511–521. [CrossRef] [PubMed]
43. Johansson, ME; Hansson, GC Imunološki vidiki črevesne sluzi in mucinov. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]
44. Humayun, M.; Ayuso, JM; Park, KY; Martorelli Di Genova, B.; Skala, MC; Kerr, SC; Knoll, LJ; Beebe, DJ Odziv prirojene imunske celice na interakcijo gostitelj-parazit v mikrofiziološkem sistemu človeškega črevesnega tkiva. Sci. Adv. 2022, 8, eabm8012. [CrossRef] [PubMed]
45. Artis, D.; Spits, H. Biologija prirojenih limfoidnih celic. Narava 2015, 517, 293–301. [CrossRef] [PubMed]
46. Lankelma, JM; van Vught, LA; Belzer, C.; Schultz, MJ; van der Poll, T.; de Vos, WM; Wiersinga, WJ. Kritično bolni bolniki kažejo velike medosebne razlike v disregulaciji črevesne mikrobiote: pilotna študija. Intenzivna nega Med. 2017, 43, 59–68. [CrossRef]
47. Fournier, BM; Parkos, CA Vloga nevtrofilcev med črevesnim vnetjem. Mucosal Immunol. 2012, 5, 354–366. [CrossRef]
48. Loh, JT; Lee, KG; Lee, AP; Teo, JKH; Lim, HL; Kim, SS; Tan, AH; Lam, KP DOK3 vzdržuje črevesno homeostazo z zaviranjem signalizacije JAK2/STAT3 in proizvodnje S100a8/9 v nevtrofilcih. Cell Death Dis. 2021, 12, 1054. [CrossRef]
49. Seo, DH; Che, X.; Kim, S.; Kim, DH; Ma, HW; Kim, JH; Kim, TI; Kim, WH; Kim, JZ; Cheon, JH sprožilni receptor, izražen na mieloidnih celicah-1 agonist uravnava vnetje črevesja prek nevtrofilcev Cd177(+). Spredaj. Immunol. 2021, 12, 650864. [CrossRef]
50. Vong, L.; Yeung, CW; Pinnell, LJ; Sherman, PM Adherentno invazivna Escherichia coli poslabša z antibiotiki povezano črevesno disbiozo in aktivacijo zunajcelične pasti nevtrofilcev. vnetje. Črevesna dis. 2016, 22, 42–54. [CrossRef]
51. Delano, MJ; Ward, PA Vloga imunskega sistema pri napredovanju, reševanju in dolgoročnem izidu sepse. Immunol. Rev. 2016, 274, 330–353. [CrossRef]
53. Apostolov, AK; Hamani, M.; Hernandez-Vargas, H.; Igalouzene, R.; Guyennon, A.; Fesneau, O.; Marie, JC; Soudja, SM Skupne in ekskluzivne značilnosti intestinalnih intraepitelnih celic gamadelta T in drugih podmnožic celic gamadelta T. Imunohorizons 2022, 6, 515–527. [CrossRef] [PubMed]
53. Ismail, AS; Severson, KM; Vaišnava, S.; Behrendt, CL; Ju, X.; Benjamin, JL; Ruhn, KA; Hou, B.; DeFranco, AL; Jarovinski, F.; et al. Intraepitelni limfociti gamadelta so bistveni mediatorji homeostaze gostitelja in mikroba na površini črevesne sluznice. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 2011, 108, 8743–8748. [CrossRef]
54. Holtmeier, W.; Kabelitz, D. Gammadelta T celice povezujejo prirojene in adaptivne imunske odzive. Chem. Immunol. Alergija 2005, 86, 151–183. [CrossRef]
55. Tyler, CJ; McCarthy, NE; Lindsay, JO; Stagg, AJ; Moser, B.; Eberl, M. Človeške celice gamadelta T, ki predstavljajo antigen, spodbujajo izražanje IL-22 v celicah CD4(+) T v črevesju in sproščanje kalprotektina iz sluznice. J. Immunol. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]
56. Li, Y.; Wang, Y.; Ši, F.; Zhang, X.; Zhang, Y.; Bi, K.; Chen, X.; Li, L.; Diao, H. Fosfolipidni metaboliti črevesne mikrobiote spodbujajo črevesno poškodbo, ki jo povzroča hipoksija, preko CD1d-odvisnih gama delta T celic. Črevesni mikrobi 2022, 14, 2096994. [CrossRef] [PubMed]
57. Tomasello, E.; Bedoui, S. Črevesne prirojene imunske celice v črevesni homeostazi in imunskem nadzoru. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]
58. Grimaldi, D.; Le Bourhis, L.; Sauneuf, B.; Dechartres, A.; Rousseau, C.; Ouaaz, F.; Milder, M.; Louis, D.; Chiche, JD; Mira, JP; et al. Specifično vedenje celic MAIT med prirojenimi podobnimi limfociti T pri kritično bolnih bolnikih s hudimi okužbami. Intenzivna nega Med. 2014, 40, 192–201. [CrossRef]
59. Andreu-Ballester, JC; Tormo-Calandin, C.; Garcia-Ballesteros, C.; Perez-Griera, J.; Amigo, V.; Almela-Quilis, A.; Ruiz del Castillo, J.; Penarroja-Otero, C.; Ballester, F. Povezava gama delta T celic z resnostjo bolezni in umrljivostjo pri septičnih bolnikih. Clin. Cepivo Immunol. 2013, 20, 738–746. [CrossRef]
60. Žlahtni, A.; Pring, ET; Durant, L.; Man, R.; Dilke, SM; Hoyles, L.; James, SA; Mikanje, SR; Jenkins, JT; Knight, SC Spremenjena imunost na mikrobioto, aktivacijo celic B in osiromašene celice T gama-delta/rezidenčni spomin pri raku debelega črevesa in danke. Imunol proti raku. Immunother. 2022, 71, 2619–2629. [CrossRef]
61. Suzuki, H.; Jeong, KI; Itoh, K.; Doi, K. Regionalne razlike v porazdelitvah intraepitelnih limfocitov tankega črevesa pri miših brez mikrobov in specifičnih patogenov. Exp. Mol. Pathol. 2002, 72, 230–235. [CrossRef]
62. Bedoui, S.; Heath, WR; Mueller, SN Pomoč CD4(+) T-celicam ojača prirojene signale za primarno CD8(+) T-celično imunost. Immunol. Rev. 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]
63. Belz, GT; Shortman, K.; Bevan, MJ; Heath, WR CD8alpha+ dendritične celice in vivo selektivno predstavljajo necitolitične virusne in znotrajcelične bakterijske antigene MHC razreda I. J. Immunol. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]
64. Sztein, MB; Bafford, AC; Salerno-Goncalves, R. Izpostavljenost Salmonella enterica serovar Typhi izzove ex vivo epigenetske spremembe, specifične za vrsto celic, v človeških črevesnih celicah. Sci. Rep. 2020, 10, 13581. [CrossRef]
65. Becattini, S.; Littmann, ER; Seok, R.; Amoretti, L.; Fontana, E.; Wright, R.; Gjonbalaj, M.; Leiner, IM; Plitas, G.; Hohl, TM; et al. Krepitev imunosti sluznice s prehodnim izčrpavanjem mikrobiote. Nat. Komun. 2020, 11, 4475. [CrossRef]
66. De Wit, J.; Souwer, Y.; Jorritsma, T.; Klaasse Bos, H.; ten Brinke, A.; Neefjes, J.; van Ham, SM Za antigen specifične celice B reaktivirajo učinkovit citotoksični T-celični odziv proti fagocitirani salmoneli z navzkrižno predstavitvijo. PLoS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]
67. Schnell, A.; Huang, L.; Pevec, M.; Singaraju, A.; Barilla, RM; Regan, BML; Bollhagen, A.; Thakore, PI; Dionne, D.; Delorey, TM; et al. Steblom podobne intestinalne Th17 celice povzročijo nastanek patogenih efektorskih T celic med avtoimunostjo. Cell 2021, 184, 6281–6298.e23. [CrossRef]
68. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Lee, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kelly, G.; Chakravarty, P.; Shoaie, S.; et al. Črevesje vsebuje funkcionalno ločene homeostatske celice Th17, rezidentne in vnetne celice Th17. Imuniteta 2019, 51, 77–89. [CrossRef] 69. Ivanov, II; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, EL; Šima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, KC; Santee, CA; Lynch, SV; et al. Indukcija črevesnih Th17 celic s segmentiranimi nitastimi bakterijami. Celica 2009, 139, 485–498. [CrossRef]
70. Tan, TG; Šefik, E.; Geva-Zatorsky, N.; Kua, L.; Naskar, D.; Teng, F.; Pašman, L.; Ortiz-Lopez, A.; Jupp, R.; Wu, HJ; et al. Identifikacija vrst simbionskih bakterij iz človeškega črevesja, ki same lahko inducirajo črevesne celice Th17 pri miših. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 2016, 113, E8141–E8150. [CrossRef]
72. Sano, T.; Kageyama, T.; Fang, V.; Kedmi, R.; Martinez, CS; Talbot, J.; Chen, A.; Cabrera, I.; Gorško, O.; Kurakake, R.; et al. Redundantna potreba po citokinih za diferenciacijo celic Th17, ki jo povzroča črevesna mikrobiota, v drenažnih bezgavkah. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]
72. Irons, EE; Cortes Gomez, E.; Andersen, VL; Lau, JTY Bakterijska kolonizacija in imunost TH17 sta oblikovani s črevesno sialilacijo pri neonatalnih miših. Glikobiologija 2022, 32, 414–428. [CrossRef] [PubMed]
73. Aleksander, M.; Ang, QY; Nayak, RR; Bustion, AE; Sandy, M.; Zhang, B.; Upadhyay, V.; Pollard, KS; Lynch, SV; Turnbaugh, PJ Bakterijski metabolizem človeškega črevesja poganja aktivacijo Th17 in kolitis. Cell Host Microbe 2022, 30, 17–30. [CrossRef] [PubMed]
74. Brennan, CA; Clay, SL; Lavoie, SL; Bae, S.; Lang, JK; Fonseca-Pereira, D.; Rosinski, KG; Ou, N.; Glickman, JN; Garrett, WS Fusobacterium nucleatum poganja pro-vnetno črevesno mikrookolje z modulacijo ekspresije IL-17, ki je odvisna od presnovnega receptorja. Črevesni mikrobi 2021, 13, 1987780. [CrossRef] [PubMed]
75. Malchow, S.; Leventhal, DS; Lee, V.; Nishi, S.; Socci, ND; Savage, PA Aire krepi imunsko toleranco z usmerjanjem avtoreaktivnih T-celic v regulativno linijo T-celic. Imuniteta 2016, 44, 1102–1113. [CrossRef]
76. Yang, S.; Fujikado, N.; Kolodin, D.; Benoist, C.; Mathis, D. Imunska toleranca. Regulativne celice T, ustvarjene zgodaj v življenju, igrajo posebno vlogo pri ohranjanju samotolerance. Znanost 2015, 348, 589–594. [CrossRef]