Dešifriranje vloge endolizosomskih kanalov Ca2 plus pri imunosti

Vloga endolizosomskega signaliziranja Ca2 plus pri imunosti je v zadnjih letih predmet vse večjega zanimanja. Tukaj razpravljamo o razvijajočem se znanju v zvezi s prispevkom endolizosomskih kanalov Ca2 plus, ki vključujejo TPC, TRPML in P2X4R, v fizioloških procesih, povezanih s prirojeno in adaptivno imunostjo – vključno s fagocitozo, vnetjem, sproščanjem citokinov/kemokinov, dendritikom, naravnimi ubijalci in T celično aktivacijo in migracijo - in poudarjamo pomanjkanje kliničnih študij na tem področju. Nastajajoči biomedicinski in translacijski podatki so pripeljali do pomembnih novih vpogledov v kritične vloge teh kanalov pri delovanju imunskih celic in uravnavanju prirojenih in prilagodljivih imunskih odzivov.

Razvijajoči se imunološki pomen endolizosomskega signaliziranja Ca2 plus zahteva nadaljnje preiskave za boljšo karakterizacijo vlog teh kanalov v imunosti, da razširimo naše znanje o patologiji vnetnih in avtoimunskih bolezni in razvijemo endolizosomske kanale Ca2 plus kot žive biomarkerje ter terapevtske in preventivne tarče za preoblikovanje imunski odziv.

Poleg tega mora imeti človeško telo močan imunski sistem, da se upre invaziji različnih patogenov. Odpornost človeškega telesa je večinoma odvisna od genetike, velik vpliv pa ima tudi okolje, kot so prehrana, spanje, vadba, stres itd. Regulacija od znotraj navzven je najbolj idealen način za izboljšanje človeške imunosti. Poleg obvladovanja vsakodnevnih navad lahko uživate tudi zdravo hrano iz cistanche, ki lahko okrepi vaš imunski sistem.

Sodobne raziskave kažejo, da Cistanche vsebuje več kot 10 vrst vitaminov, 15 vrst aminokislin, več kot 20 vrst elementov v sledovih, več kot 20 vrst alkaloidov, več kot 300 vrst mineralov in veliko vrst kristalnih alkalnih snovi. Polisaharidi v dezertirani cistanči, ehinakozid in verbaskozid so najučinkovitejše sestavine za lajšanje telesne utrujenosti in krepitev imunosti.

Kliknite kje kupiti izdelek cistanche

UVOD

Prirojena in adaptivna imunost sta dve temeljni komponenti imunskega sistema. Preslušavanje med prirojenimi in adaptivnimi odzivi je pomembno pri ohranjanju funkcionalnega imunskega sistema za zaščito posameznika pred tujimi snovmi, kot so alergeni, toksini, tumorske celice, bakterije in virusi. Prirojeni imunski sistem vključuje monocite, makrofage, dendritične celice, mastocite, bazofilce, nevtrofilce, eozinofilce in naravne celice ubijalke; medtem ko je adaptivni imunski sistem sestavljen iz celic B in celic T. Več študij je pokazalo, da je znotrajcelično signaliziranje Ca2 plus ključnega pomena za vzdrževanje različnih funkcij imunskih celic (1–3) in pripisalo razvoj številnih avtoimunskih in vnetnih bolezni disregulaciji Ca2 plus (4, 5).

Signalizacija Ca2 plus, ki jo posredujejo endolizosomski kanali, se pojavlja kot igralec v procesih, povezanih s funkcijami imunskih celic, kot je fagocitoza; sproščanje vnetnih mediatorjev; predstavitev antigena; vnetje; celično trgovanje; in migracija celic T. Endolizosomski Ca2 plus kanali so lokalizirani v zgodnjih, poznih in reciklirajočih se endosomih, lizosomih in avtofagosomih. Sestavljeni so iz kanalov z dvema porama (TPC, znani tudi kot TPCN); prehodni receptorski potencialni kationski kanali; mukolipini (TRPML); in P2X4 ATP-aktiviran kationski kanal. Pomemben prispevek endolizosomskega Ca2 plus signaliziranja je bil dokazan pri fagocitozi, ki je pomemben fiziološki proces v celični imunosti, ki ga posredujejo TPC, TRPML1 in P2X4R (6, 7). TRPML2 je endolizosomski kanal Ca2 plus, za katerega se je izkazalo, da ima neposredno vlogo pri sproščanju kemokina/citokina (8).

Poleg tega je TPC1 endolizosomski kanal Ca2 plus, za katerega so poročali, da sodeluje pri razvoju imunskega odziva in sproščanju vnetnih mediatorjev (9). Čeprav je postalo jasno, da imajo endolizosomski signali Ca2 plus ključno vlogo pri zdravju in bolezni, je zapletena dinamika, na kateri temelji regulacija signalizacije Ca2 plus prek endolizosomskih kanalov in vpletenost le-teh v fiziološke procese, povezane z imunostjo, ostala nedosegljiva. Tukaj izpostavljamo nastajajoče vloge endolizosomskih kanalov Ca2 plus v različnih fizioloških procesih, povezanih z imunostjo (kot je prikazano na sliki 1 in tabeli 1). Njihov potencial nameravamo razkriti kot ključne dele sestavljanke, ki bo pomagala izboljšati razumevanje patofiziologije avtoimunskih in vnetnih motenj ter razviti endolizosomske kanale Ca2 plus kot tarče za prihodnjo imunoterapijo.

TPCS PRI FAGOCITOZI, VNETNEM ODZIVU IN TRGOVINI Z VIRUSI

Kanali z dvema porama (TPC) so pri sesalcih prisotni kot dve izoformi - TPC1 in TPC2. Nadaljuje se razprava o tem, ali so TPC predvsem Ca2 plus ali Na plus kanalčki (16). Podatki iz več študij kažejo, da se TPC obnašajo različno v različnih bioloških kontekstih. Lahko sprožijo sproščanje Ca2 plus ali Na plus po vezavi na sekundarne posrednike: nikotinska kislina adenin dinukleotid fosfat (NAADP), deluje neposredno ali posredno za sproščanje Ca2 plus, in fosfatidilinozitol 3,5-bisfosfat [PI (3,5) P2] za sprostitev Na plus (17–20). Fagocitoza z makrofagi je fiziološki proces, ki ga sproži naš prirojeni imunski sistem kot prva obrambna linija proti patogenom (bakterijam, toksinom, virusom) in tumorskim celicam. Lizosomi so večnamenski organeli in igrajo ključno vlogo pri fagocitozi, zlasti v poznih fazah zorenja fagosomov (21).

Nedavna študija Suresh et al. (22) je odkril vlogo tubularnega stanja lizosomov pri fagocitozi, za katero je znano, da modulira procese, povezane z imunostjo, kot je predstavitev antigena. Študija je pokazala, da tubularna stanja lizosomov posredujejo pri fagocitozi in okrepljeni fuziji fagosomov in lizosomov v celicah RAW 264.7 (in vitro model mišjih makrofagov) (22). Druga nedavna študija Freemana et al. predlagal možnost, da TPC2 deluje kot regulator lizosomskega procesa tubulacije (23). Študija je pokazala, da čezmerna ekspresija TPC2 poganja lizosomsko tubulacijo v mehanizmu, ki vključuje aktivacijo fosfatidilinozitola 3,5-bisfosfata (23). Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je izražanje TPC1 in TPC2 na ravni mRNA znatno povečano v makrofagih, pridobljenih iz kostnega mozga, v primerjavi z mišjimi embrionalnimi fibroblasti (23). Sodelovanje endolizosomske Ca2 plus - posredovane fagosomsko-lizosomske fuzije je bilo vpleteno v zorenje fagosomske faze, kjer se je fagosom zlil z lizosomom in na koncu postal fagolizosom, kar je temeljni korak fagocitoze.

Pred kratkim sta Davis et al. (6) je identificiral vlogo TPC-endolizosomskega Ca2 plus signaliziranja, ki ga povzroči NAADP, iz nanodomen, ki vključujejo aktivnost kalcinevrina in aktivacijo dinamita 2 v makrofagih pri razcepu fagosomov iz faze plazemske membrane fagocitoze za majhne in velike delce (6), ki kaže, da lahko TPC1 ali TPC2 delujeta kot spodnji regulatorji fagocitoze v makrofagih.

Pred tem sta Davis et al. dešifrirali biološki pomen signalizacije NAADP/TPC/Ca2 plus v biologiji T-celic. Ugotovili so, da je sproščanje Ca2 plus, ki ga posreduje NAADP, pomembna pot, ki poganja eksocitozo citolitičnih zrnc T-celic (15). Pred kratkim so Elisabeth et al. (2020) so prvič poročali, da endolizosomski Ca2 plus signali prek TPC1 posredujejo pri razvoju imunskega odziva s sprožitvijo sproščanja vnetnih mediatorjev v mehanizmu, ki vključuje Ca2 plus navzkrižni pogovor med TPC1-posredovanim in endoplazmatskim retikulumom ( ER) Ca2 plus zaloge (9).

V in vivo mišjem modelu TPC1KO je bila sistemska anafilaksija pretirana, kar se je pokazalo z močnim padcem telesne temperature v primerjavi z mišmi WT (9). Študija je tudi ugotovila, da je modulacija TPC1 z genetsko delecijo ali s farmakološko inhibicijo s trans-Ned-19 povečala degranulacijo mastocitov in sprožila sproščanje vnetnih mediatorjev (histamina) iz mastocitov (9), ki so rezidenčni v tkivih. celice imunskega sistema, ki igrajo vlogo pri vnetnih in alergijskih reakcijah. Število in velikost mastocitov sta bila znatno oslabljena v modelu miši s pomanjkanjem TPC1-v primerjavi s kontrolami WT (9). Celični mehanizmi, na katerih temelji regulacija TPC1-posredovanih endolizosomskih Ca2 plus signalov pri razvoju vnetnih in alergijskih reakcij, zahtevajo nadaljnje preiskave za pomoč pri razvoju novih zdravil za zdravljenje anafilaksije in alergijske preobčutljivosti.

Pokazalo se je, da ima signalna pot NAADP/TPC/Ca2 plus pomembno vlogo pri trgovanju z virusi. Gunaratne idr. je pokazalo, da TPC (TPC1 in TPC2) knockdown ovira okužbo s koronavirusom Bližnjevzhodnega respiratornega sindroma (MERS-CoV) v celicah ledvic 293 (HEK293) človeškega zarodka (24). Signalizacija Ca2 plus prek TPC (vključuje TPC1 in TPC2) uravnava vstop virusa ebole in igra pomembno biološko vlogo pri trgovanju z virusi in preprečevanju okužbe (25). Farmakološka inhibicija ali genetski izločitev TPC-jev je zmanjšala sposobnost virusa ebole za okužbo celic v modelih in vitro ali in vivo (25). Kandidaturo teh kanalov kot zdravilnih tarč za prihodnje protivirusno zdravljenje podpira razpoložljivost zdravil, ki jih je odobrila FDA, kot so antagonisti dopamina (npr. flufenazin in pimozid) in selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev (vključno z raloksifenom, klomifenom in tamoksifenom), ki zavirajo TPC deluje in ovira vstop delcev, podobnih virusu ebole, v celice HeLa Kyoto in vitro (26).

Funkcionalna karakterizacija flufenazina in raloksifena je pokazala, da blokirata aktivnost TPC2 tako, da skrajšata čas odpiranja kanala (26). Izbruh SARS-CoV2 je pripeljal do ponovne obravnave vloge endolizosomskega signaliziranja Ca2 plus, zlasti prek TPC, pri trgovanju z virusi in nalezljivosti. Nedavni dokazi so pokazali, da TPC2, fosfatidilinozitol 3-fosfat 5-kinaza (PIKfyve) in katepsin L uravnavajo vstop SARS-CoV-2 v in vitro modelu (celice HEK 293/hACE2) ( 27). Podobno Clementi et al. ugotovili, da zaviranje delovanja TPC2 s farmakološkimi sredstvi z naringeninom ali knockdown s siRNA oslabi okužbo s SARS-CoV2 in vitro (28).

Kljub vedno večjemu številu dokazov, ki povezujejo signalizacijo TPC/Ca2 plus s fiziološkimi procesi, ki se pripisujejo imunosti, so raziskave na tem področju še vedno v povojih. Nadaljnje raziskave z uporabo biomedicinskih (in vitro in in vivo) in kliničnih modelov bodo dekodirale vlogo TPC/Ca2 plus signalizacije pri imunosti in bodo prispevale k izboljšanju našega znanja o vlogah te signalne poti v patogenezi bolezni imunskega sistema in bi lahko vodile k razvoju terapevtskih sredstev za zdravljenje ali preprečevanje bolezni, povezanih z imunskim odzivom.

TRPMLS PRI FAGOCITOZI, PREDSTAVITVI ANTIGENA IN SPROŠČANJU KEMOKINOV/CITOKINOV

Prehodni receptorski potencialni kationski kanali (TRPML; mukolipini) so poddružina družine kanalov TRP in so sestavljeni iz TRPML1, TRPML2 in TRPML3 pri sesalcih; lokalizirani so v endolizosomskih predelih (29). TRPML igrajo pomembno vlogo v endolizosomski biologiji, zlasti pri endolizosomski trgovini, ki vodi v avtofagijo (30). Predvsem se razvijajo vloge TRPML (zlasti TRPML1 in TRPML2) v fizioloških procesih, povezanih s funkcijami imunskih celic (31, 32), kar poudarja pomen popolne opredelitve bioloških in kliničnih funkcij teh kanalov v imunskem sistemu. Song idr. (33) so poročali o prvih dokazih o medsebojni povezavi med TRPML (TRPML1 in TRPML2) in predstavitvijo antigena B-celic pri vretenčarjih (33). TRPML1-posredovana signalna pot Ca2 plus je bila vpletena v fagocitozo (6, 13, 34). TRPML1 deluje kot regulator zorenja fagosomov, FYVE prst vsebujoča fosfoinozitid kinaza (PIKfyve) in (PI(3,5)P2) posredovani Ca2 plus signali prek TRPML1- sprožijo fuzijo fagosoma in lizosoma (13).Prejšnja študija je vključevala signalizacijo (PI(3,5)P2)/TRPML1/Ca2 plus kot modulatorja fagocitoze z uravnavanjem žariščne eksocitoze, ki je pomembna za biogenezo fagosomov (34).

Pred kratkim se je izkazalo, da izločitev TRPML1 zmanjša fagocitozo velikih delcev v makrofagih, pridobljenih iz mišjega kostnega mozga (BMDM), kar kaže, da je lizosomsko sproščanje Ca2 plus prek TRPML1 potrebno za veliko ciljno fagocitozo (6). TRPML1/Ca2 plus signalizacija je vključena v lizosomsko tubulacijo (35); ta proces igra vlogo pri fagocitozi in predstavitvi antigena. Pred kratkim sta Goodridge et al. (36) so opredelili ključno vlogo lizosomskega sproščanja Ca2 plus prek TRPML1 kot meditatorja delovanja celic naravnih ubijalk (NK) (36). Prejšnje študije so pokazale, da so signali lizosomskega Ca2 plus TRPML1 vključeni v transport dendritične RNA prek modulacije signalizacije Toll-like receptor 7 (TLR7) (12).

Poleg tega je posredovana signalizacija Ca2 pluss TRPML1 uravnava dve pomembni funkciji dendritičnih celic, ki vključujeta migracijo in kemotakso (37). Te ugotovitve poudarjajo razvoj TRPML1 kot modulatorja prirojenih in prilagodljivih funkcij imunskih celic; zato zahteva nadaljnje preiskave, da bi razkrili molekularne mehanizme TRPML1 v imunosti prek modelov in vitro in vivo. TRPML2/Ca2 plus signalizacija modulira sproščanje kemokinskega (CC motiv) liganda 2 (CCL2; znan tudi kot monocitni kemoatraktantni protein 1 (MCP1)) iz makrofagov (8) in deluje kot ključni regulator monocitnih in makrofagnih infiltracij in migracij (10).

Posledično signaliziranje Ca2 plus prek TRPML2 modulira vnetje z uravnavanjem sproščanja CCL2; to lahko služi kot uspešna terapevtska tarča za bolnike z vnetnimi boleznimi. Poleg vpletenosti TRPML2 v sproščanje kemokinov je bilo dokazano, da TRPML2-izzvano endolizosomsko Ca2 plus signaliziranje igra vlogo pri trgovanju z virusi (38). Kolikor vemo, primanjkuje molekularnih dokazov, ki bi označevali vlogo TRPML3 pri imunosti. Čeprav vse več dokazov poudarja, da imajo endolizosomski signali Ca2 plus, posredovani s TRPML, pomembno vlogo pri prirojeni in adaptivni imunosti, so potrebne nadaljnje študije za dešifriranje natančnih mehanizmov, na katerih temeljijo fiziološki procesi teh kanalov v imunosti, od sproščanja kemokinov/citokinov do antigena predstavitev.

P2X4 R PRI FAGOCITOZI, VNETJU, SPROŠČANJU CITOKINOV IN SODELOVANJU PRI MIGRACIJI CELIC T

Receptor P2X4 spada v družino purinergičnih receptorjev, sodeluje pri sproščanju Ca2 plus, ki ga povzroči ATP, in je lokaliziran v endolizosomskem sistemu (39). Signalizacija Ca2 plus, ki jo posreduje P2X4R, je prepoznana kot ključni posrednik pri vnetju in nevropatski bolečini (40–42). Nedavne študije so še naprej osvetljevale vlogo P2X4R v fizioloških procesih, povezanih z imunostjo. Uravnavanje ekspresije proteina P2X4R je bilo opaženo v zgodnjih fazah fagocitoze (z začetnimi fagocitnimi dražljaji) v alveolarnih makrofagih (7), kar je nakazovalo vpletenost P2X4R v fagocitozo. Kot smo že omenili v zvezi z vlogami TPC in TRPML v fagocitozi, domnevamo, da endolizosomski ionski kanali dinamično komunicirajo na molekularni ravni, da na koncu posredujejo pri fagocitozi; Poleg tega imajo ti kanali različne vloge v različnih fazah tega procesa. P2X4R posreduje z alergenom povzročeno vnetje dihalnih poti z regulacijo pripravljalnih dendritičnih celic za pomočnika T 2 (Th2), inducira izločanje IL-1ß (interlevkin 1 beta) (43).

Podobno je bilo ugotovljeno, da P2X4R modulira z receptorjem P2X7 posredovano sproščanje dveh provnetnih citokinov, IL-1ß in IL18 (interlevkin-18), ki posredujeta vnetje v dendritičnih celicah mišjega kostnega mozga (BMDCs). (11). Miši s pomanjkanjem P2X4R so pokazale zaščitne učinke proti ishemični akutni poškodbi ledvic v primerjavi z mišmi WT; ta učinek so proučevali na molekularni ravni in ga povezali z akutno ishemično ledvično poškodbo P2X4Raugmented prek mehanizma, ki vključuje aktivacijo NLRP3 (pirinska domena družine NLR, ki vsebuje 3) v signalizaciji inflamasoma (44). Inflammasom je multiproteinski kompleks, ki ima temeljno vlogo pri vnetju prirojenih imunskih celic z aktivacijo kaspaze 1, ki je odgovorna za cepitev prekurzorskih oblik dveh pomembnih vnetnih mediatorjev, IL-1ß in IL18, v biološko aktivne citokine (44).

Potrebne so nadaljnje raziskave, da se ugotovi kompleksno medsebojno delovanje med P2RX4, inflamasomom in sproščanjem IL-1ß in IL18. Farmakološka inhibicija P2RX4 prek 5-BDBD (5-(3- bromofenil)-1,3-dihidro-2H-benzofuro[3,{{ 14}}e]-1,4-diazepin-2-1) je oviral migracijo T-celic (45). Migracija T-celic je kritičen korak v delovanju T-celic. Poleg tega Ledderose et al. (44) so ​​predložili precejšnje nadaljnje dokaze za potrditev te ugotovitve. Z modelom miši in vivo so ugotovili, da je farmakološka modulacija P2X4R s 5-BDBD povzročila zavrnitev pljučnih presadkov z oslabljenim rekrutiranjem T-celic v tkivu alogenskega presadka (45). Prekomerno izražanje P2X4R je bilo odkrito v celicah CD4 plus T iz periferne krvi in ​​maščobnega tkiva pri debelih, zdravih osebah, kar kaže na možno vlogo P2X4R pri kroničnem vnetju, povezanem z debelostjo (46).

Na splošno te ugotovitve poudarjajo imunološki pomen P2X4R pri prirojeni in adaptivni imunosti ter upravičujejo nadaljnje preiskave za biološko in klinično karakterizacijo večnamenske vloge P2X4R pri imunosti. To lahko pospeši razvoj imunomodulatorjev za zdravljenje vnetnih bolezni in prepreči zavrnitev presadka in zaplete pri presaditvi.

KLINIČNE PREISKAVE ENDOLIZOSOMSKIH KANALOV CA2 plus PRI MOTNJAH, POVEZANIH Z IMUNSKIM SISTEMOM

Čeprav narašča znanstveno zanimanje za vlogo endolizosomskih kanalov Ca2 plus pri imunosti, je premalo študij, ki bi te kanale klinično kategorizirale. Nedavno je genomska asociacijska študija kitajske populacije Han identificirala TPCN2 kot enega od štirih genskih podpisov, ki se pripisujejo občutljivosti za sistemski eritematozni lupus (SLE), ki je označen kot kronična avtoimunska bolezen (14).

V tkivih bolnikov s hepatocelularnim karcinomom, povzročenim z virusom hepatitisa C, so odkrili znatno prekomerno izražen P2X4 na ravni beljakovin v primerjavi z hepatocelularnim karcinomom, ki ga povzroča virus hepatitisa C (47). Ta ugotovitev sproža klinično vprašanje glede možnosti usmerjanja P2X4 za modulacijo imunskega odziva, ki prispeva k hepatocelularnemu karcinomu, ki ga povzroča virus hepatitisa C, kar zahteva nadaljnje preiskave za razumevanje vloge P2X4 pri patologiji hepatocelularnega karcinoma, ki ga povzroča virus hepatitisa C.

ZAKLJUČNE OPOMBE IN PRIHODNE PERSPEKTIVE

Razvijajoči se dokazi še naprej odkrivajo funkcijo endolizosomskega signaliziranja Ca2 plus pri prirojenih in prilagodljivih odzivih imunskih celic. Postalo je jasno, da imajo endolizosomski Ca2 plus kanali, predvsem TPC2 in TRPML-1, ključno vlogo pri fagocitozi na globalni ravni, z značilnimi vlogami na različnih stopnjah fagocitnega procesa. Pomembno je, da sta TRPML-2 in P2X4R vpletena v modulacijo sproščanja kemokinov in citokinov ter posledično njun učinek na vnetje; vendar pa natančni mehanizmi, na katerih temelji delovanje teh kanalov, ostajajo nedosegljivi in ​​zahtevajo nadaljnje preiskave, da bi opredelili specifičen zgornji ali spodnji cilj za premagovanje težav, ki jih povzroča vseprisotnost signalov Ca2 plus v naših celicah, in za modulacijo prirojenega imunskega odziva.

Nedavne študije osvetljujejo vloge TRPML-1 in P2X4 v funkciji adaptivnih imunskih celic in postavljajo vprašanja o njuni kandidaturi kot dragoceni tarči za modulacijo adaptivnih imunskih odzivov. Ne glede na pomanjkanje kliničnih dokazov je GWAS razkril potencialno uporabo TPC2 kot biomarkerja pri opredelitvi dovzetnosti za SLE pri kitajskem prebivalstvu in upravičuje validacijo v prospektivnih kohortah raznolike populacije. Kljub raziskovalni naravi dokazov, ki poudarjajo vlogo endolizosomskega signaliziranja Ca2 plus v različnih procesih, povezanih z imunostjo, ta mini pregled ponuja nekaj vpogledov v ključne vloge teh kanalov v specifičnih mehanizmih prirojene in adaptivne imunosti, ki vodijo do vnetja in motnje, povezane z imunskim sistemom. Poleg tega postavlja vprašanja o klinični uporabnosti teh kanalov kot biomarkerjev ali tarč imunoterapije za modulacijo prirojenih in prilagodljivih imunskih odzivov.

AVTORSKI PRISPEVKI

AA je prispeval k mini pregledno-raziskovalnemu vprašanju, zbiranju podatkov in interpretaciji ter napisal rokopis. JP je revidiral rokopis. Vsi avtorji so prispevali k članku in potrdili predloženo različico.

ZAHVALA

AA je prejemnik štipendije savdskega ministrstva za izobraževanje. Poleg tega je savdsko ministrstvo za izobraževanje podprlo podiplomski študij AA. Slika je bila ustvarjena z BioRender.com.

REFERENCE

1. Rao A, Hogan PG. Signalizacija kalcija v celicah imunskega in hematopoetskega sistema. Immunol Rev (2009) 231(1):5–9. doi: 10.1111/ j.1600-065X.2009.00823.x

2. Trebak M, Kinet JP. Signalizacija kalcija v celicah T. Nat Rev Immunol (2019) 19(3):154–69. doi: 10.1038/s41577-018-0110-7

3. Hann J, Bueb JL, Tolle F, Bréchard S. Signalizacija kalcija in uravnavanje funkcij nevtrofilcev: še dolga pot. J Leukocyte Biol (2020) 107 (2): 285–97. doi: 10.1002/JLB.3RU0719-241R

4. Park YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU. Vloga signalne poti kalcij-kalcinevrin-NFAT pri zdravju in avtoimunskih boleznih. Front Immunol (2020) 11:195. doi: 10.3389/femme.2020.00195

5. Wajdner HE, Farrington J, Barnard C, Peachell PT, Schnackenberg CG, Marino JP Jr, et al. Karakterizacija kanala Orai in TRPC pri Fcϵri posredovanem kalcijevem signaliziranju in izločanju mediatorja v človeških mastocitih. Physiol Rep (2017) 5(5):e13166. doi: 10.14814/phy2.13166

6. Davis LC, Morgan AJ, Galione A. NAADP-regulirani kanali z dvema porama poganjajo fagocitozo skozi endo-lizosomski Ca2 plus nanodomene, kalcinevrin in dinamin. EMBO J (2020) 8:e104058. doi: 10.15252/bj.2019104058

7. Stokes L, Surprenant A. Dinamična regulacija receptorja P2X4 v alveolarnih makrofagih s fagocitozo in klasično aktivacijo. Eur J Immunol (2009) 39(4):986–95. doi: 10.1002/emoji.200838818

8. Plesch E, Chen CC, Butz E, Rosato AS, Krogsaeter EK, Yinan H, et al. Selektivni agonist TRPML2 razkriva neposredno vlogo pri sproščanju kemokinov iz prirojenih imunskih celic. Elife (2018) 7:e39720. doi: 10.7554/eLife.39720

9. Arlt E, Fraticelli M, Tsvilovskyy V, Nadolni W, Breit A, O'Neill TJ, et al. Pomanjkanje ali blokada TPC1 poveča sistemsko anafilaksijo in aktivnost mastocitov. Proc Natl Acad Sci (2020) 117(30):18068–78. doi: 10.1073/pnas.1920122117

10. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocitni kemoatraktivni protein-1 (MCP-1): Pregled. J Interferon Cytokine Res (2009) 29(6):313– 26. doi: 10.1089/jr.2008.0027

11. Sakaki H, Fujiwaki T, Tsukimoto M, Kawano A, Harada H, Kojima S. Receptor P2X4 uravnava od receptorja P2X7 odvisno sproščanje IL-1b in IL-18 v dendritičnih celicah mišjega kostnega mozga. . Biochem Biophys Res Commun (2013) 432(3):406–11. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.135

12. Li X, Saitoh SI, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K. Mucolipin 1 pozitivno uravnava odzive TLR7 v dendritičnih celicah z olajšanjem transporta RNA do lizosomov. Int Immunol (2015) 27(2):83–94. doi: 10.1093/intimm/dxu086

13. Dayam RM, Saric A, Shilliday RE, Botelho RJ. S fosfoinozitidom odvisen lizosomski kanal Ca2 plus, TRPML1, je potreben za zorenje fagosoma. Promet (2015) 16(9):1010–26. doi: 10.1111/tra.12303

14. Wen L, Zhu C, Zhu Z, Yang C, Zheng X, Liu L, et al. Študija združenja Exome-Wide identificira štiri nove lokuse za sistemski eritematozni lupus pri kitajski populaciji Han. Ann Rheum Dis (2018) 77(3):417.

15. Davis LC, Morgan AJ, Chen JL, Snead CM, Bloor-Young D, Shenderov E, et al. NAADP aktivira kanale z dvema porama na citolitičnih granulah celic T za spodbujanje eksocitoze in ubijanja. Curr Biol (2012) 22(24):2331–7. doi: 10.1016/j.cub.2012.10.035

16. Morgan AJ, Galione A. Kanali z dvema porama (TPC): Trenutne polemike. Bioeseji (2014) 36(2):173–83. doi: 10.1002/bies.201300118

17. Wang X, Zhang X, Dong XP, Samie M, Li X, Cheng X, et al. Proteini TPC so s fosfoinozitidom aktivirani natrijevi selektivni ionski kanali v endosomih in lizosomih. Celica (2012) 151: 372–83: 2. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.036

18. Brailoiu E, Churamani D, Cai X, Schrlau MG, Brailoiu GC, Gao X, et al. Bistvena zahteva za dvoporni kanal 1 pri kalcijevem signaliziranju, ki ga posreduje NAADP. J Cell Biol (2009) 186: 201–9: 2. doi: 10.1083/jcb.200904073

19. Zong X, Schieder M, Cuny H, Fenske S, Gruner C, Rötzer K, et al. TwoPore Channel TPCN2 posreduje od NAADP odvisno sproščanje Ca 2 plus iz lizosomskih zalog. Pflügers Archiv-Eur J Physiol (2009) 458.5:891–9. doi: 10.1007/s00424-009-0690-y

20. Calcraft PJ, Ruas M, Pan Z, Cheng X, Arredouani A, Hao X, et al. NAADP mobilizira kalcij iz kislih organelov skozi kanale z dvema porama. Narava (2009) 459.7246: 596–600. doi: 10.1038/nature08030

21. Westman J, Freeman SA, Grinstein S. Nekonvencionalna vloga lizosomov pri fagocitozi. Cell Calcium (2020) 91:102269. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102269

22. Suresh B, Swaminathan A, Chakraborty K, Cui C, Becker L, Krishnan Y. Tubular Lysosomes Harbor Active Ion Gradients and Poise Macrophages for Phagocytosis. bioRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.12.05.413229

23. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S, et al. Lipidno odvisni monovalentni ionski tokovi uravnavajo endocitni promet in podpirajo imunski nadzor. Znanost (2020) 367(6475):301–5. doi: 10.1126/ science.aaw9544

24. Gunaratne GS, Yang Y, Li F, Walseth TF, Marchant JS. Od NAADP odvisno Ca2 plus signaliziranje uravnava translokacijo psevdovirusa bližnjevzhodnega respiratornega sindroma-koronavirusa skozi endolizosomski sistem. Cell Calcium (2018) 75: 30–41. doi: 10.1016/j.ceca.2018.08.003

25. Sakurai Y, Kolokoltsov AA, Chen CC, Tidwell MW, Bauta WE, Klugbauer N, et al. Dvoporni kanali nadzirajo vstop v gostiteljsko celico virusa ebole in so tarče zdravil za zdravljenje bolezni. Znanost (2015) 347(6225):995–8. doi: 10.1126/ znanost.1258758

26. Penny CJ, Vassileva K, Jha A, Yuan Y, Chee X, Yates E, et al. Rudarjenje zaviralcev vstopa virusa ebole identificira odobrena zdravila kot zaviralce por z dvema porama. Biochim Et Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Res (2019) 1866(7):1151– 61. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.022

27. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L, et al. Karakterizacija spike glikoproteina SARS-CoV-2 pri vnosu virusa in njegove imunske navzkrižne reaktivnosti s SARSCov. Nat Commun (2020) 11(1):1–2. doi: 10.1038/s41467-020-15562-9'

28. Clementi N, Scagnolari C, D'Amore A, Palombi F, Criscuolo E, Frasca F, et al. Naringenin je močan zaviralec okužbe s SARS-CoV-2 in vitro. Pharmacol Res (2020). doi: 10.1016/j.phrs.2020.105255

29. Rosato AS, Tang R, Grimm C. Kationski kanali z dvema porama in TRPML: Regulatorji fagocitoze, avtofagije in lizosomske eksocitoze. Pharmacol Ther (2020) 220:107713. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107713

30. Venkatachalam K, Wong CO, Zhu MX. Vloga TRPML v endolizosomskem prometu in delovanju. Cell Calcium (2015) 58 (1): 48–56. doi: 10.1016/j.ceca.2014.10.008

31. Spix B, Chao YK, Abrahamian C, Chen CC, Grimm C. Kationski kanali TRPML pri vnetju in imunosti. Front Immunol (2020) 11:225. doi: 10.3389/femme.2020.00225

32. Santoni G, Morelli MB, Amantini C, Santoni M, Nabissi M, Marinelli O, et al. "Imuno-prehodni receptorski potencialni ionski kanali": vloga pri vnetnih odzivih, posredovanih z monociti in makrofagi. Front Immunol (2018) 9: 1273. doi: 10.3389/fimmu.2018.01273

33. Song Y, Dayalu R, Matthews SA, Scharenberg AM. Kationski kanali TRPML uravnavajo specializirani lizosomski predel B-limfocitov vretenčarjev. Eur J Cell Biol (2006) 85(12):1253–64. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.08.004

34. Samie M, Wang X, Zhang X, Goschka A, Li X, Cheng X, et al. Kanal TRP v lizosomu uravnava fagocitozo velikih delcev preko žariščne eksocitoze. Dev Cell (2013) 26(5):511–24. doi: 10.1016/j.devcel.2013.08.003

35. Li X, Rydzewski N, Hider A, Zhang X, Yang J, Wang W, et al. Molekularni mehanizem za uravnavanje gibljivosti lizosomov za pozicioniranje in tubulacijo lizosomov. Nat Cell Biol (2016) 18(4):404–17. doi: 10.1038/ncb3324

36. Goodridge JP, Jacobs B, Saetersmoen ML, Clement D, Hammer Q, Clancy T, et al. Preoblikovanje sekretornih lizosomov med izobraževanjem uravnava funkcionalni potencial v NK celicah. Nat Commun (2019) 10(1):1–5. doi: 10.1038/s41467- 019-08384-x

37. Bretou M, Sáez PJ, Sanséau D, Maurin M, Lankar D, Chabaud M, et al. Lizosomsko signaliziranje nadzoruje migracijo dendritičnih celic. Sci Immunol (2017) 2(16). doi: 10.1126/sciimmunol.aak9573

38. Rinkenberger N, Schoggins JW. Mukolipin-2 kationski kanal poveča učinkovitost trgovanja z endocitoziranimi virusi. MBio (2018) 9 (1). doi: 10.1128/mBio.02314-17

39. Murrell-Lagnado RD, Frick M. P2X4 in lizosomska fuzija. Curr Opin Pharmacol (2019) 47: 126–32. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.002

40. Suurväli J, Boudinot P, Kanellopoulos J, Boudinot SR. P2x4: hiter in občutljiv purinergični receptor. Biomed J (2017) 40(5):245–56. doi: 10.1016/j.bj.2017.06.010

41. Trang T, Salter MW. Signalizacija purinoceptorja P2X4 pri kronični bolečini. Purinergično signaliziranje (2012) 8(3):621–8. doi: 10.1007/s11302-012-9306-7

42. Kang L, Yayi H, Fang Z, Bo Z, Zhongyuan X. Deksmedetomidin oslabi izražanje P2X4 in NLRP3 v hrbtenici podgan z bolečino diabetične nevropatije. Acta Cirurg Bras (2019) 34(11). doi: 10.1590/s0102-865020190110000005

43. Zech A, Wiesler B, Ayata CK, Schlaich T, Dürk T, Hoßfeld M, et al. Pomanjkanje P2rx4 pri miših ublaži z alergenom povzročeno vnetje dihalnih poti. Oncotarget (2016) 7(49):80288. doi: 10.18632/oncotarget.13375

44. Han SJ, Lovaszi M, Kim M, D'Agati V, Haskó G, Lee HT. Receptor P2X4 poslabša ishemično AKI in inducira ledvično proksimalno tubulno vnetno signalizacijo NLRP3. FASEB J (2020) 34(4):5465–82. doi: 10.1096/ fj.201903287R

45. Ledderose C, Liu K, Kondo Y, Slubowski CJ, Dertnig T, Denicoló S, et al. Purinergični receptorji P2X4 in mitohondrijska proizvodnja ATP uravnavajo migracijo celic T. J Clin Invest (2018) 128(8):3583–94. doi: 10.1172/JCI120972

46. ​​Ruiz-Rodrıguez VM, Cortes-Garc ́ ıa JD, de Jesu ́ ́s Briones-Espinoza M, Rodrıguez-Varela E, Vega-Ca ́ ́rdenas M, Gómez-Otero A, et al. Receptor P2X4 kot modulator v funkciji receptorja P2X v celicah CD4 plus T iz periferne krvi in ​​maščobnega tkiva. Mol Immunol (2019) 112: 369–77. doi: 10.1016/j.molimm.2019.06.009

47. Khalid M, Manzoor S, Ahmad H, Asif A, Bangash TA, Latif A, et al. Izražanje purinoceptorjev v hepatocelularnem karcinomu, ki ga povzroča hepatocelularni virus (HCV) in ne-HCV: vpogled v provirusno vlogo receptorja P2X4. Mol Biol Rep (2018) 45(6):2625–30. doi: 10.1007/s11033-018-4432-0

Nasprotje interesov:

Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti kakršnih koli komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi se lahko razlagali kot potencialno navzkrižje interesov.

Avtorske pravice © 2021 Alharbi in Parrington. To je članek z odprtim dostopom, ki se distribuira pod pogoji licence Creative Commons Attribution License (CC BY). Uporaba, distribucija ali reprodukcija na drugih forumih je dovoljena pod pogojem, da so navedeni izvirni avtor(ji) in lastnik(i) avtorskih pravic ter da je izvirna objava v tej reviji citirana v skladu s sprejeto akademsko prakso. Nobena uporaba, distribucija ali reprodukcija ni dovoljena, če ni v skladu s temi pogoji.

For more information:1950477648nn@gmail.com