Opredelitev cirkadianih motenj pri nevrodegenerativnih motnjah

Nevrodegenerativne bolezni zajemajo veliko skupino stanj, ki so klinično in patološko raznolika, vendar jih povezuje skupna patologija napačno zvitih beljakovin. Kopičenje netopnih agregatov spremlja progresivna izguba ranljivih nevronov. Pri nekaterih bolnikih so simptomi motorično osredotočeni (ataksije), medtem ko drugi doživljajo kognitivne in psihiatrične simptome (demence).

Nevrodegenerativne bolezni so skupina pogostih bolezni živčnega sistema, kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen, Huntingtonova bolezen itd. Pojav in razvoj teh bolezni sta tesno povezana z imunostjo.

Prvič, imuniteta je pomembno zagotovilo, da telo ostane zdravo. Imunski sistem ščiti telo pred okužbo tako, da prepozna in napade patogene, ki vdrejo v telo. Zdravje imunskega sistema je tesno povezano z normalnim delovanjem različnih sistemov v telesu.

Drugič, pojav in razvoj nevrodegenerativnih bolezni sta tesno povezana z imunostjo. Študije so pokazale, da lahko imunost vpliva na imunski odziv in sposobnost popravljanja nevronov, kar pomembno vpliva na zdravje živčnega sistema. Zmanjšana imunost lahko naredi živčni sistem ranljiv za patogene in avtoimunske napade, kar lahko povzroči nevrodegenerativne bolezni.

Končno obstajajo koraki, ki jih lahko naredimo za krepitev imunosti ter preprečevanje in odložitev pojava in napredovanja nevrodegenerativnih bolezni. Na primer: vzdržujte zdrav način življenja, kot so pravilna vadba, uravnotežena prehrana, brez kajenja in alkohola; aktivno braniti pred povzročitelji bolezni, kot je pravočasno cepljenje, pogosto umivanje rok itd.; okrepiti trening imunosti, kot so razumni vitaminski dodatki, jesti več sadja in zelenjave ter vzdrževati razpoloženje Shu Chang in tako naprej.

Skratka, nevrodegenerativne bolezni so tesno povezane z imunostjo. Aktivno krepitev imunosti lahko učinkovito prepreči in odloži nastanek in razvoj nevrodegenerativnih bolezni. Verjamem, da nam bo s skupnimi močmi uspelo uvesti svetlo prihodnost nevrološkega zdravja. Vidi se, da moramo izboljšati svoj spomin. Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj je mesna pasta tradicionalna kitajska zdravilna snov s številnimi edinstvenimi učinki, med katerimi je tudi izboljšanje spomina. Učinkovitost mletega mesa izhaja iz različnih učinkovin, ki jih vsebuje, vključno s karboksilno kislino, polisaharidi, flavonoidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov prek različnih kanalov.

Kliknite Spoznaj kratkoročni spomin, kako izboljšati

Med skupnimi simptomi nevrodegenerativnih bolezni je motnja cikla spanja/budnosti, ki se pojavi zgodaj v poteku bolezni in je lahko dejavnik tveganja za razvoj bolezni. V mnogih primerih motnje v časovni razporeditvi spanja in drugih ritmičnih fizioloških markerjih takoj povečajo možnost motenj v cirkadianem časovnem sistemu, ki jih povzroči nevrodegeneracija. Namen tega pregleda je povzeti dokaze, ki podpirajo hipotezo, da so cirkadiane motnje glavni simptom nevrodegenerativnih bolezni, vključno z Alzheimerjevo boleznijo, Huntingtonovo boleznijo in Parkinsonovo boleznijo, ter razpravljati o najnovejšem napredku na tem področju.

Pregled obravnava dokaze, da lahko nevrodegenerativni procesi porušijo strukturo in delovanje cirkadianega sistema, in opisuje posege, ki temeljijo na cirkadianih, ter časovno določeno zdravljenje z zdravili, ki lahko izboljšajo širok spekter simptomov, povezanih z nevrodegenerativnimi motnjami. Prav tako ugotavlja ključne vrzeli v našem znanju.

Uvod

Izraz "nevrodegenerativna bolezen" (NDD) zajema veliko skupino stanj, ki so klinično in patološko raznolika. Kljub temu obstaja skupna biologija, saj je za te bolezni značilno kopičenje napačno zvitih beljakovin v netopne agregate, ki jih spremlja progresivna izguba nevronov. Te beljakovinske agregate tvori mutirani huntingtin pri Huntingtonovi bolezni (HD); amiloid- in tau pri Alzheimerjevi bolezni (AD); in napačno zvit -sinuklein pri Parkinsonovi bolezni (PD) in sorodnih motnjah (1). Te bolezni imajo skupne elemente zaradi toksične narave beljakovinskih agregatov. Obstajajo tudi dokazi, da se lahko napačno zvite beljakovine prenašajo iz celice v celico z agregati, ki služijo kot kemična matrica za njihovo tvorbo v prejemnih celicah (2).

Kombinacija selektivne ranljivosti in širjenja lahko pojasni, kako NDD vplivajo na različna omrežja celic.

Med skupnimi simptomi NDD je motnja cikla spanja/budnosti, ki se pojavi zgodaj v napredovanju bolezni. V mnogih primerih je časovna razporeditev spanja in ritmičnih fizioloških markerjev motena, kar poveča možnost motenj cirkadianega časovnega sistema, ki jih povzroči NDD. Cirkadijska ura je časovni program, ki ustvari 24-urno strukturo bioloških procesov od izražanja genov do vedenja. Cirkadijske ure so avtonomne, ustvarjajo ritme tudi v odsotnosti dnevnih okoljskih signalov in so široko porazdeljene po možganih in telesu. Sistem cirkadianega merjenja časa pri sesalcih vključuje osrednjo uro v suprahiazmatičnem jedru (SCN), ki prejema svetlobne informacije po specializirani poti, pa tudi informacije o drugih pomembnih okoljskih znakih, kot je čas hrane. SCN komunicira s preostalimi možgani po več poteh, vključno s centri za vzburjenje, avtonomnim živčnim sistemom in osjo hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA). Glede na to močno mešanico izhodnih poti lahko osrednja ura uravnava ritme po telesu in večina tkiv ima celično avtonomne molekularne ure. Rezultat je široka časovna struktura, ki vpliva na vse biološke sisteme. Eno od osrednjih načel cirkadianega polja je, da je ta časovna struktura bistvenega pomena za naše zdravje (3, 4), njena motnja pa povzroča stroške, ki jih čutimo v vseh naših telesih.

Na celični in molekularni ravni molekularni urni mehanizem poganja ritmično prepisovanje več genov (4). Ta cirkadiani urni mehanizem poganja časovno regulacijo ključnih bioloških procesov, vključenih v predelavo beljakovin, ki lahko vplivajo na tvorbo agregatov (5) kot tudi na prenos napačno zvitih beljakovin (6). Pomembno je, da očistek napačno zvitih proteinov poganja spanec z uravnavanjem glimfnega pretoka (7). Zaradi teh razlogov mnogi raziskovalci (8, 9) dajejo prednost dvosmernemu modelu, v katerem lahko stalna patologija bolezni vpliva na cirkadiane ritme, moteni cirkadiani ritmi pa lahko pospešijo patologijo (slika 1).

Izraz "cirkadiane motnje" se na splošno uporablja v kontekstu NDD, vendar ga raziskovalci ne definirajo dobro (10). Medtem ko obstaja več ključnih ritmičnih parametrov, ki jih poganja cirkadiani sistem (npr. amplituda, faza, obdobje), se genetiki osredotočajo predvsem na dolžino endogenega cikla, mi pa podrobno razumemo osnovne molekularne mehanizme. Izmerjena v stalnih pogojih je dolžina cikla, ki jo ustvari cirkadiani časovni sistem, natančna in merljiva, tj. odličen rezultat za raziskovanje z mutacijskimi in povratnimi genetskimi strategijami (11). Z najožjo definicijo bi lahko omejili našo razpravo o bolnikih s cirkadianimi motnjami in živalskih modelih, vključno z zmanjšano amplitudo, fragmentacijo (izgubo običajno konsolidiranih stanj spanja/budnosti) in povečanjem variabilnosti dnevnih ritmov od cikla do cikla. Na žalost imajo ti simptomi več možnih alternativnih razlag. Na primer, zmanjšanje amplitude ritma lahko povzročijo napake v številnih procesih nižje od cirkadianega časovnega sistema. To je še posebej zaskrbljujoče v primeru HD in PD, pri katerih je ključni simptom motnja motoričnega izhoda skozi vezja bazalnih ganglijev. Medtem ko moramo biti previdni pri naših interpretacijah, motnje v časovnem vzorčenju vedenja ali fizioloških ritmih povečajo vsaj možnost pomanjkljivosti v cirkadianem časovnem sistemu.

Pomanjkljaji v cirkadianem časovnem sistemu, ki jih povzroča NDD

Klasično je cirkadiani časovni sistem sestavljen iz svetlobne vhodne poti; osrednja ura, ki se nahaja v SCN; in več izhodnih poti (slika 2). Molekularne cirkadiane ure so široko razširjene in lokalno nadzorujejo časovni vzorec transkripcije. Morda bi bilo koristno razmisliti o morebitni disfunkciji, ki jo povzroča NDD, v vsaki od teh komponent.

Pomanjkljivosti pri zaznavanju cirkadiane svetlobe, ki jih povzroča NDD

Dnevni cikel svetlo/tema (LD) je močan regulator vedenja z neposrednim učinkom svetlobe in sinhronizacijo endogene cirkadiane ure (21). Svetlobo zaznajo intrinzično fotoreceptivne ganglijske celice mrežnice (ipRGC), ki uporabljajo melanopsin kot fotopigment (22, 23). IPRGC se lahko odzovejo tudi na signale, ki jih poganjajo palice in stožci (24). ipRGC integrirajo te informacije o svetlobi (25) in pošljejo neposredno projekcijo na osrednjo cirkadiano uro, kjer ta signal sinhronizira cirkadiana nihanja. IpRGC so deloma tudi osnova neposrednega vpliva svetlobe na razpoloženje in kognicijo (26, 27).

Obstajajo dokazi, da imajo bolniki s PD in AD manj ipRGC z zmanjšano kompleksnostjo dendritov (28, 29). Prispevek paličic, stožcev in ipRGC k svetlobnemu refleksu zenice je mogoče oceniti s pupilometrijo. Zlasti odziv zenice po osvetlitvi (PIPR) je zanesljiva metrika delovanja ipRGC in je ogrožen pri bolnikih s PD in AD (30–32). Bolniki, pri katerih obstaja tveganje za AD, imajo znatno variabilnost PIPR glede na zdrave kontrolne skupine, kar kaže na to, da bi lahko bil ta svetlobno izzvan refleks napoveden (32, 33). Čeprav je potrebno več dela, lahko ta razmeroma preprost test postane pomemben klinični ukrep za motnje v vhodni poti svetlobe v cirkadiani sistem.

V HD modelih miši pride do degeneracije ipRGC zgodaj v napredovanju bolezni (34, 35). Obstaja več načinov za preverjanje, kako svetloba vpliva na cirkadiani sistem. Morda je najbolj dokončno merilo obseg faznih premikov, ki jih povzroči svetloba, ko so miši v stalni temi. Pomembno je, da HD modeli kažejo znatno zmanjšanje obsega svetlobno induciranih faznih zakasnitev, pa tudi daljše čase za ponovno vključitev v premik v ciklu LD (35–37). Prepričljivi predklinični podatki skupaj kažejo, da je vhod svetlobe v cirkadiani sistem pri HD ogrožen. Manj jasna je situacija v PD in AD. Podatki o vedenju so mešani, pri čemer nekatere skupine niso ugotovile vpliva na pot vnosa svetlobe v dobro uveljavljenih modelih miši za PD (38) ali AD (39). Po drugi strani pa je linija apolipoproteina E4–knockout (APOE4-KO), model AD, pokazala znatno zmanjšanje obsega svetlobno induciranih faznih premikov (40), kot tudi povečano aktivnost med svetlobo fazi cikla LD (39, 41). Medtem ko so možni drugi mehanizmi, bi lahko zmanjšanje zmožnosti svetlobe, da ponastavi cirkadiano uro, pojasnilo zmanjšanje amplitude ritma v pogojih LD, kot tudi povečanje variabilnosti od cikla do cikla.

Primanjkljaji SCN, ki jih povzroča NDD

SCN hipotalamusa vsebuje tako imenovano glavno oscilatorno mrežo, potrebno za usklajevanje cirkadianih ritmov po telesu. Več študij je proučevalo postmortalne strukturne spremembe SCN pri NDD (42–47). Te študije kažejo zmanjšanje števila in velikosti celic ter zmanjšanje v celicah SCN, ki izražajo vazoaktivni intestinalni peptid (VIP) in arginin vazopresin (AVP). Nekaj ​​posebej vplivnih študij je uspelo izmeriti dnevne ritme preiskovancev z AD in nato posmrtno pregledati bolnikove SCN. Prva študija je pokazala, da je specifična izguba nevrotenzinskih nevronov SCN povezana z izgubo aktivnosti in amplitude temperature pri bolnikih z AD (48). Delo iz laboratorija Saper (49) je pokazalo, da je amplituda cirkadianega ritma pri osebah z AD povezana s številom nevronov SCN, ki izražajo VIP. AD je bil dodatno povezan z zapoznelo cirkadiano fazo v primerjavi s kognitivno zdravimi osebami. Skupaj so ti podatki skladni z možnostjo, da je poškodba SCN sama podlaga za cirkadiane motnje pri NDD, vsaj v kasnejših fazah bolezni.
Obstaja nekaj dokazov o anatomskih spremembah SCN v mišjih modelih NDD. Obstajajo na primer poročila o zmanjšanju izražanja VIP v SCN pri modelih HD (50, 51). Poleg tega je v modelu visoke ločljivosti prišlo do zmanjšanja Nisslove velikosti SCN moškega, vendar ne ženskega (51). Morda najbolj jasen primer patologije SCN izhaja iz dela v modelu APOE4-KO (40). Avtorji so našli dokaze za amiloidozo in odlaganje tau, kot tudi mitohondrijsko in sinaptično poslabšanje v mutantnem SCN. Tauopatijo so opazili tudi v SCN starih miši Tg4510 (model za AD) (52), kar je poudarilo pomen starosti kot spremenljivke. Ti primanjkljaji v mišjih modelih so večinoma opaženi pri mladih živalih in živalih srednjih let (12 mesecev ali manj), medtem ko so vsi podatki o ljudeh postmortalni. Prav lahko se zgodi, da so primanjkljaji pri miših bolj izraziti proti koncu njihove življenjske dobe.

Značilna lastnost nevronov SCN je, da ustvarjajo cirkadiani ritem nevronske aktivnosti z večjo spontano aktivnostjo čez dan kot ponoči. Ta ritem nevronske aktivnosti je ključnega pomena za sinhronost celic znotraj vezja SCN, pa tudi za sposobnost tega jedra, da poganja izhode po telesu. Na te ritme v električni aktivnosti SCN vpliva starost in že kažejo zmanjšanje amplitude in povečanje variabilnosti do srednjih let (53). Ritmi živčne aktivnosti SCN so moteni zgodaj v NDD in jih spremlja izguba normalne dnevne variacije potenciala membrane v mirovanju v nevronih SCN (36, 38, 51, 54). Tako obstajajo dokazi za patofiziologijo na ravni SCN v mišjih modelih NDD.

Sprememba rezultatov, ki jih poganja SCN, ki jih poganja NDD

Merjeno z aktigrafijo bo veliko bolnikov z NDD pokazalo povečano fragmentacijo cikla spanja/budnosti, merjeno s povečanim nočnim prebujanjem in povečanim spanjem podnevi (8, 9, 55, 56). Vezje, prek katerega SCN nadzoruje lokomotorno aktivnost, ni dobro razumljeno, vendar zagotovo poteka skozi dopaminergično regulacijo vezja bazalnega ganglija. Celične populacije v tej regiji so ranljive za patologijo, ki jo poganjata PD in HD. Razumevanje, kako NDD vplivajo na cirkadiano regulacijo regij motoričnega nadzora, je pomembno področje za prihodnje raziskave.

Melatonin. Eden od najbolje razumljenih cirkadianih krogov je časovni nadzor izločanja melatonina. Kroglji, vključeni v nočno povečanje izločanja melatonina in avtonomne funkcije, so razmeroma dobro definirani (57). Receptorji za melatonin so izraženi po vsem telesu (58) in imajo širok vpliv na biološke sisteme. Sam SCN izraža visoke ravni melatoninskih receptorjev, interakcija med SCN in pinealno žlezo pa tvori nevroendokrino povratno zanko (59). S kliničnega vidika lahko kot laboratorijsko merilo za določitev faze cirkadianega cikla uporabimo začetek melatonina pri dimni svetlobi (DLMO) (60). Ravni melatonina se običajno merijo v plazmi ali slini, saj to omogoča pogosto vzorčenje za natančnejšo določitev faze.

Poročali so, da imajo bolniki s HD zakasnjeno fazo izločanja melatonina, ki postane bolj zakasnjena z napredovanjem bolezni (61). Druga študija je dokumentirala znižane ravni melatonina pri bolnikih s premanifestno HD (62), z nadaljnjim znižanjem ravni melatonina z napredovanjem v manifestno HD. V obeh skupinah je bil interpredmetni DLMO bolj spremenljiv v primerjavi s kontrolnimi. Vendar druga študija nosilcev alelov HD ni odkrila nobene spremembe v DLMO, niti pri posameznikih s pogostejšim nočnim prebujanjem (63). Med bolniki s PD obstajajo dokazi o zmanjšanju amplitude izločanja melatonina, vendar različna podpora za razliko v fazi (64–66). Zapleten dejavnik je, da dopaminergična zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje PB, prav tako vplivajo na izločanje melatonina (67). Zgodnje delo pri bolnikih z AD je našlo dokaze za znižane ravni melatonina (65–70). Novejše delo je pokazalo, da je bil DLMO zakasnjen z zmanjšano amplitudo pri bolnikih z blago kognitivno okvaro (71). Glede na to, da je mogoče meritve opraviti iz vzorcev sline, je relativno pomanjkanje podatkov o času izločanja melatonina pri bolnikih z NDD presenetljivo. Za bolnike z NDD bi bilo zanimivo pogledati variabilnost znotraj subjekta v DLMO, saj podatki iz dejavnosti kažejo, da je vsakodnevna variabilnost verjetno večja kot pri kontrolah. Naše pomanjkanje znanja o vplivu NDD na ritmičnost melatonina se razširi na modele miši, saj je večina na ozadju C57 in zato ne proizvajajo ritmičnega melatonina.

Osnovna telesna temperatura. Jedrna telesna temperatura (CBT) je še en dobro sprejet pokazatelj cirkadiane ritmičnosti, ki je pri ljudeh visoka podnevi in ​​nizka ponoči. Cirkadiani ritmi pri CBT so neodvisni od lokomotorne aktivnosti, vendar odvisni od nedotaknjene SCN (72–74). Projekcije potujejo od SCN do subparaventrikularne cone in ti nevroni so potrebni za poganjanje cirkadianih ritmov CBT (75). Nove tehnologije omogočajo neprekinjeno merjenje CBT prek brezžičnih kapsul in morda celo nosljivih naprav, ki bi morale olajšati meritve v populaciji bolnikov.

Poročali so, da imajo presimptomatski bolniki s HD povišan dnevni CBT (76), vendar ritmi niso bili izmerjeni. Pri PD je bila amplituda CBT ritma zmanjšana pri podskupini bolnikov z motnjo vedenja med spanjem (RBD) in demenco z Lewyjevimi telesci (77). Razmerje med RBD in zmanjšano amplitudo CBT ritmov je bilo ugotovljeno v drugem delu (78, 79). Pri AD zgodnje študije niso odkrile nobene razlike v amplitudi CBT ritma, vendar je bila faza zakasnjena pri osebah z AD (80). Podskupina bolnikov z nočno vznemirjenostjo, znano kot "vedenje ob sončnem zahodu", je dejansko pokazala višjo amplitudo ritma, ki je bil tudi fazno zamaknjen (81). V eni omembe vredni študiji so CBT merili pri starejših posameznikih, razvrščenih v zdravo staranje ali verjetno AD, in mlade osebe (82). Avtorji so ugotovili zmanjšanje amplitude cirkadianih ritmov pri CBT v obeh starostnih skupinah v primerjavi z mladimi. Zakasnitev faze so opazili pri osebah z verjetnim AD, ne pa tudi pri kontrolnih skupinah, ki se ujemajo s starostjo. Na splošno podatki kažejo, da nekateri, vendar ne vsi, bolniki z NDD kažejo zmanjšanje amplitude ali fazno zamudo v teh ritmih.

Hipotezo, da so ritmi CBT v bistvu nedotaknjeni zgodaj v napredovanju bolezni NDD in da ti ritmi v kasnejših fazah postanejo otopeni in fazno zamaknjeni, bi lahko zlahka preizkusili v študijah na živalih. Na primer, skrbne longitudinalne študije modelov miši HD so odkrile nedotaknjene ritme CBT zgodaj v napredovanju bolezni in ti ritmi so pokazali zmanjšano amplitudo in povečano variabilnost od cikla do cikla, ko je bolezen napredovala (83–85). Druga študija je uporabila telemetrijo za merjenje CBT ritmov pri mladih in srednjih letih AD miših (3xTgAD) (86). Ritmi CBT so bili fazno napredovali pri mladih živalih in so v srednjih letih dejansko pokazali povečanje amplitude. CBT kot merilo izhoda, ki ga poganja SCN, je verjetno premalo uporabljeno v mišjih modelih NDD.

kortizol. Sproščanje kortizola iz skorje nadledvične žleze je pod regulacijo osi HPA, več ravni te osi pa je pod cirkadianim nadzorom (59, 87). Eden najmočnejših cirkadianih ritmov je kroženje kortizola, ki doseže vrh tik pred prebujanjem. Ta hormon je čim bližje univerzalnemu "bujenju" signalu in lahko pripravi telo na prihodnjo aktivnost. Glukokortikoidni in mineralokortikoidni receptorji so zelo razširjeni. Zanimivo je, da glukokortikoidnih receptorjev ne najdemo znotraj SCN, kar kaže, da bi lahko dnevno povečanje koncentracije kortizola delovalo kot enosmerni izhodni signal iz SCN. Merjenje kortizola je rutinsko, vendar večinoma v serumu, kar otežuje pogosto vzorčenje. Kortizol je mogoče izmeriti tudi v slini, vendar se domneva, da se jutranje vstajanje pojavi pred prebujanjem, zato bo pogosto vzorčenje, potrebno za zajemanje ritma, motilo cikel spanja/budnosti.

Kljub tem izzivom je več študij preučilo vpliv NDD na ritme kortizola. Zgodnja študija je preučevala 24--urno izločanje kortizola pri bolnikih s HD v zgodnjem stadiju brez zdravil in odkrila višje amplitude ritmov pri populaciji HD (61). Druga študija je odkrila blage motnje ali odsotnost motenj v jutranjem izločanju kortizola pri nosilcih HD, ki so nastopili pred pojavom motoričnih simptomov (63, 88, 89). Poročali so, da kasnejša stanja HD kažejo fazno napredovanje, ki je bilo podobno tistemu, ki ga opazimo pri staranju (90), kot tudi povišan kortizol (91). V pomembni študiji so Hartmann in sodelavci (92) neposredno primerjali bolnike s PD in AD v primerjavi s starostno primerljivimi kontrolnimi osebami z 24--urnim vzorčenjem vsakih 15 minut. Bolniki z AD in PD so imeli značilno višje celokupne koncentracije kortizola v plazmi. Bolniki s PD so prav tako pokazali zmanjšano amplitudo ritma izločanja kortizola, medtem ko je bil ritem pri bolnikih z AD videti fazno napredoval. Novejša študija je tudi pokazala, da so imeli bolniki s PD znatno povišane skupne plazemske koncentracije kortizola (93) brez sprememb v času nastopa ali odmika kortizola. Vendar pa je več bolnikov s PD (41 %) pokazalo aritmične profile kortizola. Druge študije so odkrile nedotaknjene ritme izločanja kortizola tudi pri bolnikih, katerih vzorci aktivnosti so moteni (94). Na splošno so številne študije odkrile dokaze za povišan kortizol pri bolnikih z NDD, vendar z ritmičnim izločanjem na splošno nedotaknjenim.

Kljub tem izzivom je več študij preučilo vpliv NDD na ritme kortizola. Zgodnja študija je preučevala 24--urno izločanje kortizola pri bolnikih s HD v zgodnjem stadiju brez zdravil in odkrila višje amplitude ritmov pri populaciji HD (61). Druga študija je odkrila blage motnje ali odsotnost motenj v jutranjem izločanju kortizola pri nosilcih HD, ki so nastopili pred pojavom motoričnih simptomov (63, 88, 89). Poročali so, da kasnejša stanja HD kažejo fazno napredovanje, ki je bilo podobno tistemu, ki ga opazimo pri staranju (90), kot tudi povišan kortizol (91). V pomembni študiji so Hartmann in sodelavci (92) neposredno primerjali bolnike s PD in AD v primerjavi s starostno primerljivimi kontrolnimi osebami z 24--urnim vzorčenjem vsakih 15 minut. Bolniki z AD in PD so imeli značilno višje celokupne koncentracije kortizola v plazmi. Bolniki s PD so prav tako pokazali zmanjšano amplitudo ritma izločanja kortizola, medtem ko je bil ritem pri bolnikih z AD videti fazno napredoval. Novejša študija je tudi pokazala, da so imeli bolniki s PD znatno povišane skupne plazemske koncentracije kortizola (93) brez sprememb v času nastopa ali odmika kortizola. Vendar pa je več bolnikov s PD (41 %) pokazalo aritmične profile kortizola. Druge študije so odkrile nedotaknjene ritme izločanja kortizola tudi pri bolnikih, katerih vzorci aktivnosti so moteni (94). Na splošno so številne študije odkrile dokaze za povišan kortizol pri bolnikih z NDD, vendar z ritmičnim izločanjem na splošno nedotaknjenim.

Primanjkljaji v molekularnem mehanizmu, ki jih povzroča NDD

Ritme nevronske aktivnosti v SCN poganjajo celično avtonomne molekularne povratne zanke (96, 97). Obstajajo dokazi, da lahko staranje vpliva na izražanje genov ure v človeški skorji. Podrobna študija iz McClungovega laboratorija je uporabila podatke o času smrti, da bi preučila časovni vzorec izražanja genov iz človeškega prefrontalnega korteksa (17). Avtorji so ugotovili, da so starejši ljudje motili vzorce izražanja PER1, medtem ko je izražanje PER2 pokazalo fazno napredovanje. Na splošno je transkripcija številnih genov pokazala fazne premike ali izgubo ritmičnosti pri starejši populaciji. Zanimivo je, da je podskupina genov, ki niso bili ritmični v tkivih mlajših odraslih, postala ritmična pri starejši populaciji. To vrsto zapletenosti izražanja genov pričakujemo od bolnikov z NDD. Druga študija je preučevala izražanje gena ure v posmrtnem tkivu (sprednji možgani in epifiza) in našla dokaze za spremembe v fazi ritma gena ure v možganih bolnikov z AD v primerjavi s kontrolnimi skupinami (16). Podobno se je dnevni ritmični vzorec v izražanju več genov ure izgubil v epifizi pri bolnikih z AD (98). Končno je ritmična metilacija BMAL1 motena pri AD, kar je povezano s patologijo tau, kognitivnimi motnjami in nočno budnostjo (99, 100). Ti rezultati podpirajo zamisel, da so ritmi v izražanju genov ure pri bolnikih z AD moteni, vendar je na tem področju potrebno več dela.

Ekspresijo gena za uro je mogoče izmeriti iz večine celičnih populacij, tako da je mogoče opazovati spremembe, ki jih povzroča bolezen, v obdobju in fazi v perifernih tkivih. Zdi se, da je to zelo obetavna strategija in ena študija je preučevala ekspresijo gena ure v mononuklearnih celicah periferne krvi, vzetih od bolnikov z zgodnjo PD, in odkrila izgubo ritma v BMAL1 ter spremenjeno ekspresijo PER2 in REV-ERB (93). Da bi zagotovili še en primer, je bila ritmična metilacija BMAL1 spremenjena v fibroblastih bolnikov z AD (99). Merjenje ekspresije genov za ritmično uro iz perifernih tkiv ponuja več prednosti pred postmortalnim tkivom. Morda ima to omejitev, da bo vsaj v nekaterih tkivih na fazo močno vplival cikel hranjenja/hitrega.

Izražanje gena ure v modelih miši HD je bilo podrobno raziskano. V modelu R6/2 z močnejšim vplivom so opazili motnje ritmov PER2 in BMAL1 v SCN in striatumu in vivo (101). Zanimivo je, da so bili glavni učinki pri merjenju izražanja gena ure z bioluminiscenco, ki jo poganja PER2-, na fazi ritmov, medtem ko je bila bioluminiscenca, izmerjena v SCN, videti razmeroma nedotaknjena (102, 103). Ta ugotovitev, da so ritmi izražanja slabši in vivo kot in vitro, povečuje možnost, da je molekularna ura v SCN razmeroma nedotaknjena, vendar signali zunaj SCN motijo ​​ritem in vivo. Bilo je tudi nekaj povezanega dela z modeli AD. Na primer, v APOE4 KO je bil moten cirkadiani vzorec izražanja gena jedrne ure v SCN (40). Obstajajo tudi dokazi za motene ritme v izražanju genov za uro zunaj SCN v modelih AD (52, 104, 105). Na splošno podatki o izražanju genov iz mišjih modelov kažejo, da obstaja notranja desinhronizacija med SCN in perifernimi urami v NDD.

Možni mehanizmi, na katerih temeljijo cirkadiane motnje pri NDD

Molekularni urni mehanizem, ki poganja cirkadiana nihanja, se nahaja po vsem telesu. Nevroni in glialne celice izražajo dnevna nihanja, ki zagotavljajo časovno strukturo transkripciji, celični biologiji in omrežnim lastnostim vseh večjih CNS, na katere vpliva NDD. Analize celotnega genoma razkrivajo globalni cirkadiani nadzor nad procesi, vključenimi v funkcionalno pomembne poti, kot so transkripcija, modifikacija in preoblikovanje kromatina, metabolizem, vnetje in celično signaliziranje (slika 3). Zato pri poskusu razumevanja mehanizmov, s katerimi lahko cirkadiane motnje pospešijo simptome in patologijo NDD, obstaja več možnih mediatornih poti (8, 9, 55, 106, 107) in na kratko bodo predstavljena tri posebej obetavna presečišča med cirkadianimi ritmi in NDD. upoštevano tukaj.

Proteostaza

Proteostazne poti nadzorujejo biogenezo, zvijanje, promet in razgradnjo beljakovin. Te poti so vpletene v NDD, katerih patologijo definira agregacija značilnih beljakovin. Pogosta hipoteza je, da kronično izražanje napačno zvitih beljakovin zgodaj v življenju vodi do kopičenja napačno zvitih vrst in agregatov, ki preplavijo proteostazo (108). Obstaja nekaj dokazov za cirkadiano regulacijo sistemov za nadzor kakovosti beljakovin, vključno z molekularnimi spremljevalci, sistemom ubikvitin-proteasom in potjo avtofagije-lizosomske razgradnje v možganih. Na primer, genska ontološka analiza transkriptov v SCN je odkrila obogatitev za gene, ki sodelujejo pri stabilizaciji in zlaganju beljakovin, ki se ritmično izražajo v vrstah celic (5). Čeprav so sorazmerno neraziskane, bodo mreže proteostaze verjetno pomembne za razumevanje povezav med cirkadiano disfunkcijo in NDD. V jetrih obstajajo dobri dokazi za cirkadiano regulacijo avtofagije (109), v fibroblastih pa so opazili ritme proteasomske aktivnosti (110). Poleg tega je več molekularnih spremljevalcev, vključno z beljakovinami toplotnega šoka (Hsp70, Hsp90), ključnih pri zvijanju in odvijanju beljakovin (111). Vezava DNA faktorja toplotnega šoka 1 (HSF1) je zelo ritmična (112) in poganja izražanje proteinov toplotnega šoka na začetku aktivnosti. Obstajajo dokazi, da je HSF1-odvisna regulacija odziva na toplotni šok in vivo oslabljena pri modelih miši HD (113). Z uporabo modela Drosophila HD obstajajo dokazi o organiziranju beljakovin Hsp70/90 pri uravnavanju agregacije in toksičnosti mutiranega huntingtina (mHtt) (114). Zdi se, da so poskusi za določitev vloge cirkadianega sistema pri uravnavanju mreže proteostaze v osrednjem živčevju še posebej obetavno področje za prihodnje delo.

Vse več je dokazov za uravnavanje spanja/budnosti očistka napačno zvitih proteinov v možganskem glimfatičnem sistemu, tok intersticijske tekočine, posredovan z astroglijo (7). Kot je opisano zgoraj, NDD motijo ​​spanec in logično je domnevati, da zmanjšanje spanja povzroči upad čiščenja možganskih odpadkov. Aktivnost glimfnega sistema je visoka med spanjem in nizka med budnostjo (115). Obstajajo dnevni ritmi tako v ravneh amiloida (A) kot v zunajceličnih ravneh tau (116). Argument, da te ritme poganja spanje, izhaja iz opažanj, da lahko anestezija akutno posnema učinek spanja (117), medtem ko pomanjkanje spanja poveča odlaganje plakov A in tudi patologijo tau (118, 119). Obstajajo tudi dokazi, da moteno spanje poveča proizvodnjo A (120). Trenutni podatki torej kažejo, da lahko spanje uravnava nastajanje in odstranjevanje A.

Čeprav je spanje lahko neposredno gonilo, obstaja tudi dober razlog za sum, da je vpleten tudi cirkadiani sistem. Na primer, delecija Bmal1 povzroči hudo cirkadiano fragmentacijo, znatno ublaži ritem A in poveča odlaganje amiloidnih oblog v transgenskem mišjem modelu AD (121). Podatki tudi kažejo, da glimfatični dotok in očistek kažeta cirkadiane ritme, ki dosežejo vrh med fazo srednjega počitka miši. Pomembno je, da izguba vodnega kanala akvaporin-4 (AQP4), ki je lokaliziran na žilnih koncih astrocitov, odpravi razliko med dnevom in nočjo tako v glimfnem pritoku kot v drenaži v bezgavke (122). Nazadnje, cirkadiani sistem uravnava nevronsko aktivnost v mnogih regijah CŽS in ti ritmi lahko vplivajo na odlaganje plakov.

Prenos napačno zvitih beljakovin

Številni patološki proteini, povezani z NDD, se prenašajo iz celice v celico prek mehanizmov, ki niso jasni. Vbrizgavanje in širjenje sintetičnih fibril A ali -sinukleina prek anatomsko definiranih vezij kaže na to, da pride do sinaptičnega prenosa napačno zvitih proteinov (2). Cirkadiani sistem uravnava nevronsko aktivnost, pa tudi sinaptični prenos, zato bi motnje v cirkadianem sistemu lahko spremenile širjenje napačno zvitih beljakovin prek tega mehanizma. Nedavno delo je poudarilo razmerje med cirkadianimi ritmi, spanjem in sinaptičnim prenosom v prednjih možganih miši (6, 123). V teh študijah so avtorji preučevali transkripcijsko, translacijsko in posttranslacijsko regulacijo molekul, ki sodelujejo pri sinaptičnem prenosu v pripravkih sinaptoneurosomov prednjih možganov v celotnem ciklu LD. Večina genov, vključenih v sinaptično signalizacijo, je pokazala robustne dnevne ritme. Ti prepisi so tvorili dva ostra vala, pri čemer so prepisi pred zoro (val v spanju), povezani s presnovo, in tisti, ki predvidevajo mrak (val v budnosti), povezani s sinaptičnim prenosom. Ko so bile miši prehodno prikrajšane za spanje, je prevajanje proteinov, vključenih v sinaptično signalizacijo, ostalo ritmično, medtem ko so bili geni, povezani s presnovo, potlačeni. Pomanjkanje spanja je odpravilo skoraj vse fosforilacijske cikle v sinaptoneurosomih. Avtorji so ugotovili, da cirkadiana ura neposredno uravnava transkripcijo mreže genov, vključenih v sinaptični prenos, in posredno uravnava prevajanje skozi vedenjsko stanje. Tako bi pričakovali, da bo motnja cikla spanja/budnosti, kot jo opazimo pri NDD, motila časovni vzorec električne aktivnosti in sinaptičnega prenosa, videnega v kortikalnih vezjih, ter spremenila prenos napačno zvitih proteinov.

Vnetje

Imunski sistem je sestavljen iz raznolike mreže celic, tkiv in organov (npr. belih krvnih celic, vranice, timusa in kostnega mozga), ki so med seboj povezani po funkciji in časovno sinhronizirani. Časovno vzorčenje imunske funkcije je splošna značilnost, pri čemer cirkadiani sistem poganja bolj aktiviran imunski sistem, ko je organizem buden, in ga duši med spanjem (124, 125). V perifernih organih je naše razumevanje molekularnih interakcij med cirkadiano uro in imunskim sistemom precej napredovalo. Na primer, pljučni vnetni odzivi, ki so bili deležni toliko pozornosti v času COVID-19, so pod cirkadianim nadzorom. Nedavno delo je pokazalo, da je REV-ERB kritični regulator fibroze v mezenhimskih celicah (126). Druge študije so odkrile jasne dokaze, da molekularna cirkadiana ura poganja izražanje ali zatiranje imunskih genov (127). Poleg tega ritmična acetilacija ali metilacija histonov uravnava transkripcijo vnetnih genov. Obstajajo celo dokazi, da lahko proteini cirkadiane ure sodelujejo v neposrednih fizičnih interakcijah s komponentami ključnih vnetnih poti, kot so člani družine proteinov NF-κB. Ta tesna povezava med cirkadiano ritmičnostjo in imunsko funkcijo verjetno služi za povečanje zaščite v času dneva, ko smo zunaj, hkrati pa omejuje stroške prekomerne stimulacije v času spanja.

Nevrovnetje, merjeno s kronično aktivacijo astrocitov in mikroglije, naj bi v veliki meri prispevalo k NDD (128–130). Tako kot nevroni imajo tudi astrociti močno funkcijo cirkadiane ure (131). Delecija BMAL1, specifična za možgane, je oslabila krvno-možgansko pregrado, kar je povzročilo izgubo pericitov, astrogliozo, aktivacijo mikroglije in povečanje ekspresije vnetnega gena (132–134). Podobno ima mikroglija funkcionalne cirkadiane ure in vnetni odziv mikroglije kaže cirkadiane variacije (135, 136). Eno od ključnih odkritij na tem področju je bilo, da BMAL1 KO, specifičen za možgane, povzroči dramatično aktivacijo mikroglije in degeneracijo sinapse (137). Nedavno delo implicira komponento cirkadiane ure REV-ERB kot kritičnega mediatorja mikroglialne aktivacije in nevrovnetja. Pri miših je delecija Rev-erb povzročila spontano mikroglialno aktivacijo v hipokampusu in povečano izražanje vnetnih transkriptov ter sekundarno astrogliozo. Primarna mikroglija Rev-erb –/– je pokazala proinflamatorne fenotipe in povečano bazalno aktivacijo NF-κB (138). Zdi se, da dnevne ritme v mikroglialni sinaptični fagocitozi poganja izražanje Rev-erb. Tako motnje astrocitov in mikroglije, ki jih povzroča NDD, zagotavljajo mehanizem, prek katerega cirkadiane motnje povzročajo vnetje v možganih.

Prihodnje delo

Kot je opisano zgoraj, obstajajo jasni dokazi, da bolniki z NDD kažejo motnje v ciklu spanja/budnosti in da izguba delovanja v cirkadianem sistemu verjetno prispeva k tem simptomom. Modeli miši in Drosophile povzemajo cirkadiano disfunkcijo, opaženo pri bolnikih, in ponujajo priložnost za mehanične študije. Intervencije, ki temeljijo na cirkadianih, so kritičen preizkus hipoteze, da so cirkadiane motnje sestavni del bolezni (139–141). Upamo vsaj, da bomo lahko preprečili upad cikla spanja/budnosti. Najbolj optimistično bi lahko celo odložili pojav simptomov z izboljšanjem cirkadiane regulacije proteostaze ali zmanjšanjem vnetja. Seveda je mogoče izboljšati kakovost življenja bolnikov z NDD, ne da bi spremenili osnovno patologijo bolezni. Poseben izziv pri tej populaciji je visoka stopnja variabilnosti v spremembah cirkadianega sistema. To delo je v zgodnjih dneh (142), saj še vedno razvijamo mehanizme interakcije med cirkadianim časom in patologijo NDD. Kljub temu časovno določeno zdravljenje s svetlobo, hranjenjem in vadbo potencialno ponuja poceni načine za obvladovanje NDD. Glede na heterogenost simptomov, ki jih doživljajo bolniki, je ključ do uspeha verjetno v stratifikaciji subjektov v kliničnih preskušanjih, da se osredotočimo na tiste, ki jim bo določeno zdravljenje najverjetneje koristilo.

Na primer, z našim izboljšanim razumevanjem vloge melanopsina v vhodni poti svetlobe so svetlobni posegi, ki povečajo stimulacijo melanopsina podnevi, medtem ko jo zmanjšajo ponoči, zelo obetavni. Ta vrsta dinamične osvetlitve lahko izboljša spanec ponoči in zmanjša depresijo in vznemirjenost pri bolnikih z demenco, ki živijo v nadzorovanih okoljih (143). Ta študija se je osredotočila na podskupino starejših bolnikov, ki so imeli motnje spanja. V prihodnjem delu bi lahko PIPR uporabili kot zaslon za izključitev subjektov z ogroženim zaznavanjem cirkadiane svetlobe. Podobno časovno določena uporaba farmakoloških sredstev, ki manipulirajo z melatoninom, histaminom, oreksinom ali glukokortikoidnim signaliziranjem, ponuja načine za večjo uporabo že uveljavljenih zdravil. Čas odmerjanja je verjetno mogoče optimizirati za čim večji terapevtski indeks (144–146). Na primer, nočno zdravljenje z zdravilom, ki je povečalo raven histamina, je izboljšalo več vedenjskih ukrepov v modelu miši HD (147). Končno obstajajo novi razredi farmakoloških učinkovin, ki neposredno delujejo na cirkadiani časovni sistem. Na primer, čeprav je potrebno veliko več dela, so bile majhne molekule za izboljšanje ure, kot je nobiletin, flavonoid citrusov, predlagane kot zdravljenje NDD (148, 149). Poleg tega so poročali, da agonisti REV-ERB povečujejo budnost in zmanjšujejo spanje ter anksioznosti podobno vedenje pri miših (150, 151). Da bi realistično govorili o cirkadiani medicini (4), moramo imeti nabor delovnih orodij, ki jih lahko uporabimo za zdravljenje fragmentiranih, nepravilnih ritmov z nizko amplitudo, ki jih vidimo pri toliko bolnikih z NDD.

Korespondenco naslovite na: Christopher S. Colwell, Oddelek za psihiatrijo in biovedenjske vede, Raziskovalni center za intelektualne in razvojne motnje, Medicinska fakulteta David Geffen, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, Kalifornija 90095, ZDA. E-pošta: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com