Dihotomni odzivi na kronično fetalno hipoksijo vodijo do vnaprej določenega fenotipa staranja Ⅲ
Nov 29, 2023
DISKUSIJA
V tej študiji smo označili več molekularnih sprememb, ki tvorijo trdno osnovo za Barkerja's teorijo fetalnega programiranja bolezni odraslih s kombinacijo mišjega modelahipoksični IUGRs proteomsko analizo od spodaj navzgor,z uporabo ledvice kot odčitka. Glavna prednost naše analize v primerjavi z drugimi poročili o mišjih modelih IUGR, ki jih povzroča hipoksija (29–32) je predstavitev celostnega nabora podatkov na ravni beljakovin o tem, kakokronična hipoksija plodavodi do zmanjšane tvorbe nefrona, namesto da bi se osredotočil na določen fenotip.
KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV HERBA CISTANCHE ZA LEVGICE
Metodološka omejitev sedanjega pristopa je uporabaskupni ledvični lizati, kar izključuje dodelitev eksperimentalnih opazovanj specifičnim anatomskim strukturam ali tipom celic razvijajoče se ledvice. Druge omejitve vključujejo splošno variabilnost rezultatov med vsemi objavljenimi mišjimi modeli normobarične hipoksije s poročanimi fenotipi, ki segajo od spremenjenega signaliziranja Wnt ali nenormalnega izražanja receptorjev angiotenzina II do zmanjšanegaGFR ali proteinurija(27). Ta širok spekter fenotipov je najverjetneje posledica razlik v specifičnih uporabljenih protokolih hipoksije: zlasti variance v resnosti hipoksije in času izpostavljenosti, razvojni stopnji na začetku izpostavljenosti ali zahtevi po drugem udarcu za ustvarjanje fenotipa in spol živali. Kljub tem razlikam so vse študije, vključno z našo, ugotovile zmanjšanje števila nefronov. Osrednja tema naših ugotovitev je dihotomni odziv na kronično fetalno hipoksijo, razvrščen v mehanizme in procese pomlajevanja in/ali preživetja, ki spodbujajo prezgodnje staranje (slika 9).
Kronična hipoksijapovzroči ogromen oksidativni stres (44), medtem ko sočasno pomanjkanje mitohondrijske tvorbe ATP poslabša regeneracijo poškodovanih proteinov in organelov. To kopičenje poškodovanih proteinov (DAMP) povzroči aktivacijo vnetja, posledično pa je znano, da invazivni nevtrofilci dodatno poškodujejo funkcionalni epitelij. Dolgoročno se zdi, da prevladuje fenotip, ki spodbuja staranjekronične hipoksije ledvickažejo več znakov, podobnih staranju, kot je presnovno reprogramiranje, kopičenje mitohondrijske in lizosomske mase, izguba proteostaze in obdelave mRNA ali trajna poškodba DNK (45). Povečanje volumske gostote mitohondrijev z zmanjšano dihalno zmogljivostjo, vendar povečano učinkovitostjo transporta elektronov, so odkrili tudi v biopsijah skeletnih mišic odraslih ljudi, odvzetih udeležencemvisokogorski študij (46, 47).
Poleg tega je oksidativni stres tudi glavni sprožilec s stresom povzročenega prezgodnjega staranja (SIPS), ki se pojavi neodvisno od skrajšanja telomer, čeprav si deli veliko spodnjih efektorjev replikativnega staranja (48). Poleg p53-posredovane aktivacije p21 in p16 povečane ravni p27 spodbujajo tudi zaustavitev celičnega cikla na G1/S zaradizaviranje CDK2-Cyclin E. G1-zaprte celice kažejo spremembe heterokromatina, transkripcijske spremembe in sekretorni fenotip, povezan s staranjem (SASP). Izdaja SASP je znanarekrutirati levkocitein spodbujanje vnetnega odziva, pa tudi za zmanjšanje celičnih ravni NAD, ki dodatno omejujejo procese popravljanja DNK in aktivnost sirtuinov v sosednjih,nesenescentne celice(49). Zanimivo je, da se je pokazalo, da je gen za dolgoživost Sirt6, ki je odgovoren za učinkovitejše popravilo dvojne verige DNK pri dolgoživih vrstah (50), zmanjšan v starajočih se celicah, kar preprečuje proteasomsko razgradnjo p27 (51). Poleg tega se je pokazalo, da se najpogostejša oksidativna poškodba DNK (8- OHdG) kopiči s starostjo (52, 53). Tako naši podatki kažejo na vzpostavitev začaranega kroga navzdol od vztrajne poškodbe DNK, ki jo povzroča hipoksija, ki vodi do indukcije SIPS, kar vnaprej določa fenotip staranja v ledvičnem tkivu že med razvojem ploda.
FIG. 8. Učinekkronična hipoksijana serumske ravni klotha in sirtuina 6 je evolucijsko ohranjen. Vzorci človeškega seruma iz nadzorovane študije devetih zdravih prostovoljcev (osem moških, ena ženska) so bili zbrani 2 tedna pred tem (na gladini morja, SL), na treh časovnih točkah, na 3454 m (HA3, HA9, HA28) in 1, 7 in 14 dni po vrnitvi v SL (RSL1, RSL7, RSL14). A so koncentracije človeškega sKL hitro padle pri HA in dosegle statistično značilnost pri HA28 (RM enosmerna ANOVA s popravkom Geisser–Greenhouse, Dunnettov test večkratnih primerjav; vse primerjave v primerjavi s kontrolno skupino SL; p=0.0066). Po spuščanju so se ravni sKL hitro vrnile na ravni SL ali višje z začasnim vrhom okoli RSL7 (p=0.2986). B, po drugi strani pa so bile serumske koncentracije človeškega SIRT6 znatno zmanjšane od H28 do RSL7 (RM enosmerna ANOVA s popravkom Geisser–Greenhouse, Dunnettov test večkratnih primerjav; vse primerjave v primerjavi s kontrolno skupino SL; za HA28: p { {25}}.002, za RSL1: p=0.0001, za RSL7: p=0.0063) in se je spet počasi začel dvigovati šele pri RSL14 (p=0.7107) .
FIG. 9. Predlagani model. Kronična fetalna hipoksija izzove dihotomni, Janusov odziv v razvijajočih se ledvicah, ki vključuje mehanizme, ki spodbujajo preživetje, in druge, ki povzročajo pospešeno staranje.
Pomembno je, da ta vnaprej programiran fenotip staranja ni omejen na ledvice, temveč vpliva na celoten organizem, kar se odraža v zmanjšani serumski ravni kloto in sirtuina 6. Poleg tega so skladni rezultati, ugotovljeni v vzorcih človeškega seruma po dolgotrajni izpostavljenosti zmanjšani ravni kisika močno kažejo, da je uravnavanje teh beljakovin proti staranju vkronična hipoksijaje evolucijsko ohranjen med mišjo in človekom. V zvezi s tem trije nedavni dokumenti poročajo o znižanih ravneh klotho ali SIRT6 pri obstruktivni apneji v spanju (54, 55) ali pri bolnikih z intersticijskimi pljučnimi nepravilnostmi (56). Zato lahko nezadostna oskrba tkiv s kisikom na morski gladini, ki vodi do hipoksičnega mikrookolja, spodbuja tudi proaging fenotip kljub normalni splošni razpoložljivosti kisika. V nedavno objavljeni študiji smo pokazali, da globalna hipometilacija DNA predstavlja ključni regulativni dogodek, ki povezuje prehrano matere med nosečnostjo in omejitvijo rasti v ledvicah (41). Tukaj smo posebej ocenili vzorce metilacije mišjih Mki67, Kl in Sirt6 ter našli diferencialne, gensko specifične profile metilacije kljub manj obilnim nivojem vseh treh metiltransferaz DNA sesalcev (Dnmt1, Dnmt3a in Dnmt3b) v našem hipoksičnem proteomskem naboru podatkov. Hipermetilacija Mki67 ponazarja potencialni represivni mehanizem, ki poudarja ključno povezavo med intrauterino hipoksijo in zmanjšanim številom nefrona ob rojstvu, kar pomeni, da je zmanjšana proliferacija dejansko temeljni steber, na katerem temelji Barkerjeva in Brennerjeva hipoteza. Poleg tega se zdi, da gre za aktivno nadzorovan mehanizem, saj poteka kljub splošnemu zmanjšanju številčnosti beljakovin Dnmt. Med razvojem ploda ta proces predstavlja prednost preživetja, ki daje plodu čas za popravilo poškodbe DNK. Vendar ima to visoke stroške – povečano tveganje zaledvična bolezen pri odraslih.
Na koncu na podlagi edinstvene plošče biomarkerjev opisujemo trdno osnovo za Barkerjevo teorijo, ki opisuje dihotomni odziv z Janusovim obrazom, ki vključuje poti, ki zagotavljajo preživetje, a tudi spodbujajo fenotip, podoben staranju, kot odgovor na kronično fetalno hipoksijo v ledvicah . Ti različni pogoji očitno prispevajo k omejeni tvorbi nefronov ob rojstvu, kar je osnova za pospešeno upadanje ledvične funkcije pri odraslih, kar utemeljuje Brennerjevo hipotezo. Poleg tega smo delno potrdili naše ugotovitve o kronični izpostavljenosti hipoksiji odraslih ljudi, kar dokazuje, da je zatiranje proteinov proti staranju zelo ohranjen mehanizem. S spremljanjem in usmerjanjem procesov, ki vnaprej določajo fenotip staranja v tkivih ali vzorcih krvi, bi lahko uvedli nove posege za preprečevanje pospešenega staranja, povezanega s kronično hipoksijo, pri človeških boleznih.
RAZPOLOŽLJIVOST PODATKOV
Podatki proteomike masne spektrometrije so bili deponirani pri konzorciju ProteomeXchange (http://proteomecentral.proteomexchange.org) prek partnerskega skladišča PRIDE (15) z identifikatorjem nabora podatkov PXD018999 in 10.6019/PXD018999. Vsi drugi podatki, ki podpirajo ugotovitve te študije, so na zahtevo na voljo pri ustreznem avtorju.
Dodatni podatki – ta članek vsebuje dodatne podatke.
Zahvala—Zahvaljujemo se D. Lambertu za izvajanje meritev GFR.
Okrajšave – uporabljene okrajšave so: CAV1, caveolin-1; CKD, kronična ledvična bolezen; DTT, ditiotreitol; ESRD, končna ledvična bolezen; FA, mravljinčna kislina; FDR, stopnja napačnih odkritij; GFR, hitrost glomerularne filtracije; IUGR, intrauterina zastoj rasti; LFQ, kvantifikacija brez nalepk; MPO, mieloperoksidaza; OXPHOS, oksidativna fosforilacija; pPTC, primarna proksimalna tubularna celica; SASP, sekretorni fenotip, povezan s staranjem; SIPS, prezgodnje staranje zaradi stresa. Prejeto 12. oktobra 2021 in revidirano od 7. decembra 2021. Objavljeno, MCPRO Papers in Press, 24. december 2021, https:// doi.org/10.1016/j.mcpro.2021.100190
REFERENCE
1. Barker, DJ (1990) Izvor bolezni pri odraslih pri plodu in dojenčku. BMJ 301, 1111
2. Barker, DJ (1998) In utero programiranje kronične bolezni. Clin. Sci. (Lond.) 95, 115–128
3. Brenner, BM, Garcia, DL in Anderson, S. (1988) Glomeruli in krvni tlak. Manj enega, več drugega? Am. J. Hipertenzija. 1, 335–347
4. Hughson, M., Farris, AB, Douglas-Denton, R., Hoy, WE, in Bertram, JF (2003) Število in velikost glomerulov pri obdukciji ledvic: Odnos do porodne teže. Kidney Int. 63, 2113–2122
5. Luyckx, VA, in Brenner, BM (2010) Klinični pomen mase nefrona. J. Am. Soc. Nefrol. 21, 898–910
6. Latini, G., De Mitri, B., Del Vecchio, A., Chitano, G., De Felice, C., in Zetterström, R. (2004) Fetalna rast ledvic, jeter in vranice v trauterini rasti omejitev: "programiranje", ki povzroča "metabolični sindrom" v odrasli dobi. Acta Paediatr. 93, 1635–1639
7. Jensen, GM, in Moore, LG (1997) Vpliv velike nadmorske višine in drugih dejavnikov tveganja na porodno težo: neodvisni ali interaktivni učinki? Am. J. Javno zdravje 87, 1003–1007 8. Moore, LG, Charles, SM in Julian, CG (2011) Ljudje na velikih nadmorskih višinah: hipoksija in rast ploda. Respir. Physiol. Neurobiol. 178, 181–190 9. Ducsay, CA, Goyal, R., Pearce, WJ, Wilson, S., Hu, XQ in Zhang, L. (2018) Gestacijska hipoksija in razvojna plastičnost. Physiol. Rev. 98, 1241–1334
10. Siebenmann, C., Cathomen, A., Hug, M., Keiser, S., Lundby, AK, Hilty, MP, Goetze, JP, Rasmussen, P., in Lundby, C. (2015) Masa hemoglobina in kinetika intravaskularnega volumna med in po izpostavljenosti 3, 454- m nadmorske višine. J. Appl. Physiol. (1985) 119, 1194–1201
11. Schreiber, A., Shulhevich, Y., Geraci, S., Hesser, J., Stsepankou, D., Neu decker, S., Koenig, S., Heinrich, R., Hoecklin, F., Pill, J., Friedemann, J., Schweda, F., Gretz, N. in Schock-Kusch, D. (2012) Transkutana meritev ledvične funkcije pri zavestnih miših. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 303, F783–F788
Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
